口服药物吸收中的生物药剂学性质

收稿日期 :2006205211 基金项目 :国家 863 课 (No. 2004AA2Z3100) ;辽宁省教育厅资助项目 (No. 2004F118) 作者简介 :高坤 (19802) ,女 (汉族) ,辽宁丹东人 ,博士研究生 ;何仲贵 (19652) ,男 (汉族) ,宁夏盐池人 ,教授 ,博士 ,主 要从事生物药剂学与新剂型研究 ,Tel . 024223986321 ,E2mail hezhgui- student @yahoo. com. cn。 文章编号 : 100622858 (2007) 0320186207 口服药物吸收中的生物药剂学性质 高 　坤 , 孙 　进 ,何仲贵 (沈阳药科大学 药学系 ,辽宁 沈阳 100016) 摘要 : 目的 综述药物的生物药剂学性质对药物口服吸收的影响。方法 依据本课题组在该领域的 工作 ,查阅国内外 30 篇相关文献 ,并结合最新进展进行归纳。结果 药物的溶解性、稳定性、膜 通透性和首过作用等生物药剂学性质是影响药物口服后经胃肠道吸收的主要因素。结论 药物的 生物药剂学性质显著影响口服药物的吸收 ,在药物结构、制剂处方设计、临床合理用药及口服 给药系统开发中应重视评价药物的生物药剂学性质。 关键词 : 生物药剂学性质 ;口服药物 ;溶解性 ;稳定性 ;膜通透性 ;首过作用 中图分类号 : R945. 1 　　　文献标志码 :A 　　口服给药方便、快捷、患者的适应性强 ,但药 物口服后经胃肠道吸收的过程非常复杂。在药物 吸收过程中 ,除药物的溶解性和稳定性外 ,胃肠道 及肝脏内各种转运蛋白的达在很大程度上影响 了药物的膜通透性和首过作用等生物药剂学性 质 ,从而影响药物体内动态过程 ,因此制剂在进入 临床研究时往往出现吸收差、生物利用度低、起效 慢和药效持续时间短等现象。 如何在制剂处方前研究准确获得预测药物体 内动态的生物药剂学基础性质 ,成为摆在药学工 作者面前的一项重要课题[1 ] 。分子生物学和遗 传基因学的发展使对转运蛋白介导膜转运的认识 提高到了分子基因水平 ,转运蛋白的相关信息对 于了解并掌握药物的生物药剂学性质具有重要意 义。本文作者阐述了口服药物经胃肠道吸收的 3 个连续过程及相应的影响因素 ,对药物的膜通透 性及首过作用等生物药剂学性质进行重点论述 , 为指导药物结构设计、临床合理用药和开发合理 的口服给药系统提供相关信息 ,如通过药物的肽 化修饰提高寡肽转运蛋白介导的药物吸收、利用 有机阴离子转运多肽提高普伐他汀的肝分布及由 载体或代谢酶系介导的药物相互作用等。 1 　影响药物吸收的生物药剂学性质 概述 　　药物的溶解性、稳定性、膜通透性和首过作用 等生物药剂学性质是影响药物口服后经胃肠道吸 收的主要因素 (图 1) ,其中溶解性主要影响药物 从制剂中的释放速度 ,药物胃肠道稳定性则决定 药物在胃肠道吸收过程中的降解程度 ,它们对药 物吸收的影响可以通过合理制剂技术进行改善 ; 膜通透性决定药物透消化道上皮细胞的转运速 度、药物在消化道的吸收特异部位 (吸收窗) 以及 药物吸收的浓度依赖性 ;首过作用包括消化道和 肝的系统前代谢 ,对吸收程度影响很大。这后两 者药物生物药剂学性质很难使用制剂手段进行改 善和调整 ,但正是这后面两点对口服制剂的吸收 及生物利用度有显著影响。胃肠道及肝脏中存在 的丰富的转运蛋白及药物代谢酶系对药物的膜通 透性及首过效应的影响非常显著 ,因此在临床用 药、前体药物设计及口服制剂开发中应重点考虑 这些因素对药物吸收的影响 ,重视评价药物的生 物药剂学性质。 口服制剂中药物经胃肠道的吸收由 3 个连续 过程组成 ,首先药物从释药系统中释放进入消化 液 ,其次溶解在消化液中的药物跨过胃肠道黏膜 上皮细胞进入门静脉 ,最后药物由门静脉进入肝 脏 ,只有未被肝提取的药物才能进入体循环发挥 疗效 (图 2) 。 2 　生物药剂学性质对口服药物吸收 的影响 第 24 卷 第 3 期 2 0 0 7 年 3 月 沈 　阳 　药 　科 　大 　学 　学 　报 Journal of Shenyang Pharmaceutical University Vol124 　No13 Mar. 2007 p1186 Fig. 1 　Impact of key biopharmaceutic properties on oral drug absorption Fig. 2 　The processes of oral drug absorption 2 . 1 　药物的溶解性和稳定性 药物溶解性和稳定性是药物吸收第一个过程 的主要影响因素 ,即药物从制剂释放至消化液到 药物跨胃肠道黏膜转运前的这一阶段。 药物的溶解性直接影响药物从制剂中的溶出 速率 ,对于难溶性或溶出速度很慢的药物来说 ,其 从制剂中的溶解释放就成为药物吸收的限速过 程 ,即药物的溶解性成为影响药物吸收的主要因 素 ,从而直接影响药物的起效时间、药效强度及持 续时间 ;而对于溶解性较好释放较快的药物则有 可能造成血药浓度过高或持续时间较短等现象。 但是口服释药系统通过制剂技术能够很准确地控 制药物溶解性所造成的影响 ,并获得理想的药物 释放行为。作者开发的盐酸青藤碱 24 h 控释微 丸 ,通过混合快速和慢速释药微丸的策略来达到 24 h 内药物平稳释放。与市售 12 h 缓释片比较 , 控释微丸明显延长了药物达峰时间 ,降低了峰浓 度 ,从而增加患者顺应性并减少了药物峰谷浓度 波动和不良反应。由于 12 h 缓释片的主要吸收 部位为空肠和回肠 ,而青藤碱在结肠部位的通透 性更好 ,因此在体外释放量相同时 ,24 h 控释微 丸的体内吸收比 12 h 缓释片高 13 %[2 ] 。此外作 者开发的苦参素渗透泵控释片、盐酸青藤碱渗透 泵控释片[3 ] 、沙丁胺醇包合物缓释片[4 - 5 ] 、盐酸 地尔硫卓缓释片[6 ]和褪黑素缓释片[7 ]等缓控释 制剂 ,都成功地运用制剂技术合理控制药物从制 剂中的释放 ,延长药物作用时间并提高了药物的 口服生物利用度。家兔药动学实验证明作者开发 的葛根黄酮自微乳化软胶囊较市售片具有更高的 生物利用度 ,其相对生物利用度为 (227 ±34) % , 这主要是由于自微乳化给药系统可改善药物的溶 出度 ,形成的微乳具有较大的界面积 ,表面张力 低 ,增加了药物的膜通透性 ,促进了药物的吸 收[8 ] 。 药物在胃肠道中的稳定性直接影响消化道内 的母体药物量。消化液中的药物有可能因其在胃 肠道的不稳定性而发生化学降解或者酶降解以及 在肠道下段被细菌菌丛代谢 ,从而使得母体药量 781第 3 期 高坤等 :口服药物吸收中的生物药剂学性质 减少 ,降低生物利用度。对于这类药物 ,在设计制 剂时 ,应选择适宜处方和制剂工艺例如采用抗酸 辅料 (大环内酯类、质子泵抑制剂类) 、加入酶抑制 剂 (多肽、蛋白质类)或微囊化技术等 ,或者制成前 体药物以增强药物的稳定性。例如罗红霉素在酸 性条件下不稳定易转化为无抗菌活性的物质 ,作 者对罗红霉素在人工胃液 (simulated gastric fluid , SGF) 和肠液 ( simulated intestinal fluid , SIF) 中的 降解和降解产物进行了研究 ,发现在 1 h 内 96 % 的罗红霉素在 SGF 中降解生成无活性的产物而 在 SIF 中无降解 ,因此罗红霉素在胃中的快速释 放将导致活性药量的减少 ,降低药物的抗菌活性 ; 针对这一现象开发的罗红霉素肠衣微丸 ,避免了 药物在胃中的释放 ,使其在肠道中合理释放 ,从而 获得了较高的峰浓度和较大的 AUC ,提高了药物 的生物利用度 ,其与罗红霉素分散片相比药物峰 浓度提高至 1. 3 倍 ,相对生物利用度为 143 %[9 ] 。 2 . 2 　药物的膜通透性———胃肠道黏膜转运 药物吸收的第二个过程为跨胃肠道黏膜的转 运。消化道上皮细胞是药物吸收的屏障 ,药物的 跨膜转运能力即药物的膜通透性是这一过程的主 要影响因素。药物跨胃肠道黏膜上皮细胞转运中 存在几种机制 :被动扩散 (细胞旁路通道和经细胞 转运通道) 、主动转运、易化扩散、外排分泌以及细 胞内代谢 (图 3) [10 ] 。 A —Transcellular route by simple diffusion ; B —Paracellular route ; C —Carrier2mediated transcellular route ; D —Efflux trans2 porters2mediated compounds secretion ; E —Efflux transporters facilitate the intestinal clearance of compounds presented in blood ; F —Intracellular metabolism of compounds ; G—Conspiracy of efflux transporters and intracellular metabolizing enzymes Fig. 3 　The intestinal epithelium forms a selective barrier against the entry of compounds into blood 　　被动扩散是很多药物的转运方式 ,其转运速 度取决于药物本身的理化性质 ,如分子体积、氢键 势能和亲脂性及解离度等。只有分子体积适当、 氢键势能小和亲脂性好的分子型药物 ,才具有较 好的透过生物膜能力 ,从而有较好的吸收[11 ] 。药 物经细胞跨膜被动扩散的通透性可以通过测定药 物的亲脂性来进行预测 , 例如磷脂膜色谱、 正辛醇/水以及脂质体/ 水系统等[12 ] 。但值得注 意的是药物的被动扩散吸收程度与药物的亲脂性 不成简单的线性关系 ,即在脂溶性太强的药物进 入生物膜后难以转移至水性体液中而造成吸收下 降的可能。对于被动扩散的药物可以通过人工调 节消化道中的 p H 值增加分子型药物的比例、通 过改变药物结构增大药物亲脂性或引进亲水性基 团提高药物水溶性来促进药物在消化道中的吸 收。如将难溶于水的羟基保泰松制成水溶性大的 羟基保泰松磷酸酯盐可以大大提高口服吸收。 主动转运、易化扩散和外排分泌等跨膜转运 过程均是在胃肠道黏膜中转运蛋白参与下进行 的 ,在胃肠道黏膜中存在多种影响药物吸收的转 运蛋白[13 ] ,利用这些转运蛋白的相关信息 ,可以 有效指导前体药物的合成及临床用药。利用寡肽 转运蛋白的多专属性特征[14 ] ,可以通过肽化修饰 增加吸收差的药物在消化道内的吸收。例如 ,使 抗高血压药α2甲基多巴和抗帕金森药 L2多巴与 L2苯丙氨酸结合成二肽可以明显增加吸收度 ;抗 病毒核苷酸阿昔洛韦、更昔洛韦和叠氮胸苷等药 物经 L2缬氨酸修饰得到的前药可以大大提高这 类药物的口服生物利用度 ,阿昔洛韦的 L2缬氨酰 酯 ———伐昔洛韦 ,它的口服利用度比阿昔洛韦要 高 3～5 倍。将母体药物修饰成葡萄糖类似物 (如 对硝基苯基2β2D2吡喃葡萄糖苷或β2D2吡喃半乳 881 　　　沈 　阳 　药 　科 　大 　学 　学 　报 第 24 卷 糖苷)是利用葡萄糖转运蛋白提高药物吸收的一 种策略[15 ] 。 小肠不仅是药物的主要吸收部位 ,也是机体 排泄药物的一个重要器官 ,在肠道黏膜的顶端丰 富表达着药物外排分泌蛋白 ,如 P2糖蛋白 ( P2 glycoprotein , P2gp ) 和多药耐药相关蛋白 ( mul2 tidrug resistance associated protein , MRP) ,可以将 已经吸收入胃肠道黏膜细胞内的药物再分泌到肠 腔 ,从而抑制吸收 ,降低药物的生物利用度[16 ] 。 外排分泌蛋白 P2gp 底物范围很广 ,主要是 脂溶性较高的阳离子型药物。临床上使用的许多 不同结构和功能的药物都是 P 2gp 的底物、抑制 剂或诱导剂[17 ] 。作者在葛根素的肠吸收研究中 发现地高辛及维拉帕米可以增加葛根素的肠黏膜 透过性 ,且当两者药物浓度增大到一定程度时葛 根素的肠黏膜透药量不再增加 ,因此推测葛根素 的肠吸收过程中存在主动转运机制 ,且受到地高 辛及维拉帕米的抑制 ,而后两者是 P2gp 抑制剂 , 推测吸收过程中葛根素受到 P2gp 的外排作用。 除地高辛、他利洛尔、利福平、维拉帕米等典型 P2 gp 底物药物间的相互作用外 ,动物实验证明环孢 菌素 A 可以显著提高紫杉醇自微乳化给药系统 的口服生物利用度[18 ] 。脱氧胆酸钠及葵酸钠都 能够通过抑制 P2gp 而提高抗癌药表柔比星的吸 收[19 ] 。表面活性剂 TPGS ( tocopheryl polyethy2 lene glycol 1000 succinate)可以提高非索非那定的 家犬体内生物利用度 ,同时还能够增加抗癌药阿 霉素、紫杉醇、长春碱的吸收 ,这都是通过抑制 P2 gp 的外排分泌实现的[20 ] 。这些都为临床用药和 药物制剂的设计提供了有价值的信息 ,如在临床 用药中不能忽视 P2gp 底物药物间或药物与抑制 剂诱导剂间的相互作用 ,以防止多药合用的副作 用或提高治疗药物的浓度 ;在制剂设计中可以使 用 TPGS 等抑制剂型药物辅料以提高 P2gp 底物 药物的吸收。在前体药物设计中 ,为了提高亲水 性药物的吸收 ,通常将其合成为亲脂性强的前体 药物。由于亲脂性是 P2gp 底物的分子结构特征 之一 ,因此设计成亲脂性强的前体药物有可能是 P2gp 底物 ,这样反而不能达到设计目的。这一点 必须要在药物前期合理设计中考虑到 ,例如强效 纤维蛋白原受体拮抗剂 L2767679 ,其经胃肠道吸 收差 ,将其修饰成相对亲脂性更强的前体药物 L2 775318 后仍表现出较差的小肠吸收 ,因为 L2 775318 被证明是 P2gp 的底物[21 ] 。 多药耐药相关蛋白 MRP 可以介导许多有机 阴离子的吸收[10 ] ,也是癌细胞多药耐药性的一个 因素。其中 MRP2 与药物转运的关系最为密切 , 能转运谷胱甘肽结合物、硫酸结合物、葡萄糖醛酸 结合物和许多非共轭结合的有机阴离子。目前黄 酮类化合物由于其显著的抗癌及治疗心血管疾病 的作用而备受关注 ,但 MRP2 的表达却是很多黄 酮类药物口服生物利用度低的主要原因 ,如槲皮 素24′2β2葡萄糖苷是槲皮素在饮食中存在的主要形 式 ,但由于其受到 MRP2 的外排作用而难以跨肠 上皮细胞转运。 此外在小肠细胞内表达的药物代谢酶可以与 这些外排分泌蛋白产生协同作用 ,进而降低药物 的吸收。如药物主要代谢酶 CYP3A4 在小肠细 胞的微粒体中也有丰富表达 ,可以在肠道上皮细 胞内对药物进行代谢 ,从而降低药物生物利用度。 CYP3A4 与 P 2gp 底物的重迭性及相近的空间位 置决定了两者能够以协同方式有效降低其共同底 物经口服吸收的生物利用度[22 ] 。药物吸收进入 肠细胞后 ,一些药物被 CYP3A4 代谢 ,未被代谢 的药物可能在 P2gp 作用下外排到肠道 ,肠道的 药物分子又可能被吸收入肠细胞 ,然后重复这个 循环 , 最终使得药物分子接触药物代谢酶 CYP3A4 的机会大大增加 ,促进了药物的肠道代 谢 ,明显降低双底物的吸收。例如环孢菌素 A、沙 喹那韦、茚地那韦和酮康唑等就是典型的双底物。 由于协同作用能够更大幅度的降低药物的吸收程 度 ,因此在临床用药和药物制剂设计时应给予充 分的考虑 ,尤其是临床用药过程中 CYP3A4 和 P2 gp 的共同抑制剂可以大幅度提高底物药物的生 物利用度 ,如酮康唑可以将免疫抑制剂他克莫司 的生物利用度从 0. 14 提高至 0. 30。另外在小肠 上皮细胞内表达的 Ⅱ相代谢酶 (如谷胱甘肽2S2转 移酶、UDP2葡萄糖醛酸转移酶及硫酸转移酶等) 可以与肠细胞丰富表达的 MRP2 发生协同作用 , 以降低药物的吸收 ,并构成外源性物质进入机体 的屏障。如在体小肠灌流模型对槲皮素吸收的研 究表明 ,在灌流过程中槲皮素有 2/ 3 消失 ,其中又 有 52 %以结合物形式分泌到肠腔中 ,其中葡萄糖 醛酸结合物及其甲基化形式占 64 % ,硫酸结合物 占 36 % ,槲皮素在小肠部位能广泛吸收、代 谢 ,然后再分泌到肠腔中。 2 . 3 　首过作用———药物的肝提取 药物吸收第三个过程 ———肝提取 ,是影响首 981第 3 期 高坤等 :口服药物吸收中的生物药剂学性质 过效应和药物排泄的重要过程 ,多种药物转运蛋 白及代谢酶系在这一过程中起到了非常重要的作 用[23 ] ,这一过程可以具体分为以下 3 个步骤。 第一步肝细胞对药物的摄取 ,即药物通过肝 细胞的底膜从血液中进入到肝细胞内。某些药物 的理化性质决定了其可以通过被动扩散进入肝细 胞 ,但大多数药物是通过肝细胞底膜上的载体介 导转运至细胞内的。在肝细胞窦状隙膜上表达有 多种药物转运蛋白可以介导药物的肝摄取 ,有机 阴离 子 转 运 多 肽 ( organic anion transporting polypeptides ,OA TPs)具有广泛的底物选择性[24 ] , 可有效利用其作为靶点来提高药物肝分布 ,减少 药物其他组织分布 ,从而显著降低毒副作用。例 如高血脂症治疗药普伐他汀 ,其作用器官为肝 ,在 肝内抑制 HM G2CoA 及胆固醇合成 ;但普伐他汀 水溶性极好 ,很难透过生物膜 ,通过 OA TP 介导 可以靶向分布到肝 ,而向其他组织分布很少 ,从而 显著降低毒副作用。Na +2牛磺胆酸共转运多肽 ( Na + 2 taurocholate cotransporting polypeptide , N TCP)能实现胆酸盐的肝细胞选择性摄取 ,所以 N TCP 可以作为药物向肝脏传递的靶点。例如 32羟基2甲基戊二酰2辅酶 A 还原酶抑制剂和细胞 生长繁殖抑制剂都可以与胆酸盐形成共轭结合物 以提高其向肝中的传递率[25 ] 。此外 ,MRPs 蛋白 族在该处的表达形成肝的保护机制 ,可以将某些 未经胆汁排泄的外源性物质或结合型代谢产物分 泌回血液 ,从而经肾排泄。 第二步即药物在细胞内通过被动扩散或由细 胞内载体介导转运至代谢部位或毛细胆管膜。在 细胞内很多药物被肝的主要代谢酶 CYP3A4 及 谷胱甘肽2S2转移酶等代谢 ,代谢程度取决于药物 的理化性质和结构2代谢关系。 第三步即药物经胆汁排泄 ,这一过程中大多 数药物是通过载体介导以原型或代谢产物的形式 经毛细胆管膜转运至胆汁中排泄。在肝细胞毛细 胆管膜上表达的多种转运蛋白 ,如胆酸盐外排转 运蛋白 ( bile salt export pump ,BSEP) 、MRP2、多 药耐药转运蛋白 ( multidrug resistance protein , MDR) 、乳腺癌耐药蛋白 ( breast cancer2resistant protein ,BCRP) 都与某些药物的胆汁排泄有关 (图 4) [10 ] 。BSEP 可以介导未共轭结合胆酸盐经 胆汁排泄 ,因此它主导着胆酸依赖性的胆汁形成。 MRP2 对许多阴离子化合物和共轭代谢产物经胆 汁排泄起重要作用 ,例如其与 OA TP 的的协同作 用使得药物普伐他汀具有较高的胆汁排泄能力 , 并进一步形成肝肠循环 ,显著延长肝中作用时 间[26 ] 。MDR 家族中 MDR1 主要介导典型的 Ⅰ型阳离子药物 (如三丁基甲基铵和叠氮普鲁卡 因胺)和 Ⅱ型阳离子药物 (如维库溴胺) 的胆汁分 泌[27 ] ,而 MDR2 负责向胆汁分泌磷酯[28 ] 。BCRP 能识别多种抗癌药物 (如甲氨喋呤) ,其底物专属 性与 P2gp 和 MRP2 有重叠 ,实验证明 BCRP 对 拓扑替康经胆汁排泄起作用[29 ] 。 Fig. 4 　Principal uptake and efflux mechanisms and intracellular metabolizing enzymes in hepatocytes 　　可见药物的生物药剂学性质 (如对特定转运 蛋白的亲和性及代谢活性等) 能够显著影响药物 的肝摄取及胆汁分泌 ,对于提取率高的药物 ,即首 过效应明显的药物 ,如维拉帕米、普萘洛尔、阿替 洛尔、硝酸甘油等 ,由于代谢具有饱和性 ,故代谢 的损失与剂量有关 ,若将这类药物制成缓控释制 剂将会明显降低这类药物的生物利用度。尽管如 此 ,如果药物的首过效应不是特别的大 ,或者是可 091 　　　沈 　阳 　药 　科 　大 　学 　学 　报 第 24 卷 以预测的[30 ] ,那么在设计口服药物制剂时仍可考 虑制成缓控释制剂的可能性。因此了解药物的生 物药剂学性质对于口服给药系统的开发和设计具 有重要的指导意义。 3 　结语 对于口服药物制剂吸收的第一个过程 ,释药 系统的控制药物释放技术已经相当成熟。但是后 两个过程 ———药物跨胃肠道黏膜的转运和系统前 代谢 ———却不能被释药系统有效控制 ,而这两者 对释药系统中药物吸收和发挥疗效起着相当重要 的作用。在设计口服给药系统之前 ,应充分掌握 药物的的生物药剂学性质 ,尤其应该重视药物的 膜通透性和首过作用等性质对药物跨膜转运和系 统前代谢的影响 ,并以此为基础合理设计口服给 药系统以及预测制剂的生物利用度。研究掌握与 药物吸收代谢相关的转运蛋白及酶系统 (如与肠 道吸收分泌相关的肠道转运蛋白及与肝提取相关 的摄取及外排蛋白) 的相关信息对于指导临床用 药、前药设计及制剂开发都具有重要意义。但是 , 目前对于研究药物的生物药剂学性质的方法并不 完善 ,仍缺乏对复杂药物的肠道及肝内转运过程 的完整理解 ,未来研究中进一步掌握膜转运蛋白 的分子结构特征 ,解析其底物专属性及结合部位 , 确定转运蛋白活性调控因素以及引起个体间药物 体内动态差异的基因多态性等等 ,将会为人们在 药物设计、药物临床应用和口服给药系统的设计 和开发等方面提供新的策略和知识点。 参考文献 : [ 1 ] CALDWELL GW. 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Impacts of biopharmaceutical characteristics on oral drug absorption GAO Kun ,SUN Jin ,HE Zhong2gui ( School of Pharm acy , S henyang Pharm aceutical U niversity , S henyang 110016 , Chi na) Abstract : Objective To review the impacts of biopharmaceutical characteristics on oral drug absorption. Methods Based on our previous work and related published papers ,the effects of biopharmaceutical charac2 teristics of drugs on their absorption were discussed. Results The solubility , stability in gastrointestinal t ract ,membrane permeability and presystemic metabolism of drugs were the major factors on oral drug ab2 sorption. Conclusions Biopharmaceutical characteristics of drugs have vital influences on oral drug absorp2 tion. In view of drug molecular st ructure and formulation designs ,rational use of clinical drugs and oral drug2 delivery systems designs ,the biopharmaceutical properties of the drug should be regarded as an indispensable component . Key words : biopharmaceutical characteristics ; oral drug ; solubility ; stability ; membrane permeability ; first2pass effect (presystemic metabolism) 291 　　　沈 　阳 　药 　科 　大 　学 　学 　报 第 24 卷