临床药理学第10章遗传药理学与临床用药

null第10章 遗传药理学与临床用药 第10章 遗传药理学与临床用药 主要主要内容遗传药理学的基本概念 遗传因素对药动学的影响 药物氧化代谢酶的基因多态性 药物代谢转移酶基因多态性 药物转运体基因多态性 遗传因素对药效学的影响 药物效应酶的基因多态性 药物受体基因多态性 null遗传药理学（Pharmacogenetics） 定义 研究内容 ① 探讨药物反应个体差异与遗传的关系； ② 阐明遗传变异的分子基础和临床意义； ③ 建立药物引起异常反应的预测方法； ④ 分析药物对遗传基因的影响； ⑤ 研究遗传病的药物治疗和基因治疗。null 第一节 遗传药理学的基本概念null遗传多态性（genetic polymorphism） 单核苷酸多态性 （single nucleotide polymorphisms, SNPs） 单倍体（haplotype） 连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD） 限制性片段长度多态性 （restriction fragment length polymorphism, RFLP） null单基因遗传 ① 常染色体显性遗传； ② 常染色体隐性遗传； ③ X连锁显性遗传 ； ④ X连锁隐性遗传。 多基因遗传 null第二节 遗传因素对药动学的影响 null吸收：内因子缺乏与幼年型恶性贫血； 分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢； 代谢：CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗； 排泄：有机阴离子转运肽基因突变与新生儿 高胆红素血症。概 述null常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白 药物氧化代谢酶的基因多态性 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5 药物代谢转移酶的基因多态性 UGT、 GST、NAT 药物转运体的基因多态性 OATP、P-gpnull一、药物氧化代谢酶的基因多态性nullCYP2C9 基因定位：10q24.2 。 基因结构：9个外显子、8个内含子，全长55kb， 编码490个氨基酸的蛋白 。 功能：催化约12%临床常用药物，包括药物（华法林、甲苯磺丁脲）、前药（如环磷酰胺）和前致癌物 、激素和内源性物质（如孕酮、睾酮。） 等位基因多态性：CYP2C9*2~*12 。 对药物作用的影响： CYP2C9*3、CYP2C9*2 — 华法林； CYP2C9*3 —甲苯磺丁脲、格列吡嗪。 null2. CYP2C19 基因定位：10q24.1~24.3。 基因结构：9个外显子和5个内含子，全长约55kb。 代谢底物：药物（S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、氯胍、丙米嗪、黄体酮等）。 等位基因 ：18种 人群分型为强代谢型（EMs）、弱代谢型（PMs）。 对药物作用的影响： PM与抗溃疡病药物疗效； CYP2C19*2可导致特罗地林 。null3. CYP2D6 基因定位：22q13.1。 基因结构：全长9432 bp，编码497个氨基酸的蛋白。 代谢底物：多达80余种。 突变基因 ：70 多种。 人群分型为超强代谢者(UM) 、强代谢者(EM) 、中强代谢者(IM) 、弱代谢者(PM)。 对药物作用的影响： PM — 氟西汀、抗精神病类药物 。null 经CYP2D6代谢的药物null4. CYP3A 基因定位：q21.3~22.1 。 代谢底物：介导50％经CYP450代谢的药物作用，如咪达唑仑、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。 等位基因： CYP3A4：30余种，CYP3A4*1B ~ CYP3A4*19。 CYP3A5：CYP3A5*1A ~ CYP3A5*7。 对药物作用的影响 CYP3A5*3 ： 咪达唑仑 。null二、药物代谢转移酶基因多态性 null尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶 （UDP-glucuronosyltransgerase, UGT） 家族成员：19种，UGT1和UGT2最重要。 UGT1 基因定位：2q37 。 基因结构：13种不同外显子和4个共同外显子。 亚家族成员：UGT1A1、1A3~10。 对药物作用的影响： UGT1A1*28 —— 伊立替康； UGT1A9*3 ——霉酚酸酯。nullUGT2 基因定位：4q13 。 亚家族成员：UGT2A、UGT2B 。null2. 谷胱甘肽S-转移酶 （glutathione S-transferase, GST） 基因多态性：GSTM1、GSTT1、GSTP1 。 对药物作用的影响： GSTP1 ：氟尿嘧啶-奥沙利铂治疗。人类GST分型及染色体定位null3. N-乙酰基转移酶（N-acetyltransferase, NAT） 亚型：NAT1、NAT2。 基因定位：8p21.1~23.1，87%同源性。 等位基因多态性： NAT1：野生型：NAT1*4； 突变型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11 NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17 。 NAT2：野生型：NAT2*4； 突变型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5C NAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7B NAT2*13、NAT2*14A。null乙酰化代谢多态性与药物效应 null三、药物转运体基因多态性null有机阴离子转运肽 （organic anion-transporting polypeptide, OATP） 家族成员：11个。 功能：转运多种内源物（如甲状腺激素 、类前列腺素）和外源物（如心血管系统药、非甾体类肌松药）。 基因多态性对药物作用的影响： OATP1B1：OATP1B1*5—普伐他汀、伊立替康； OATP2B1：G1564T突变—磺溴酞钠。 null2. P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp） 基因定位：7q21.1，由MDR1基因编码。 相对分子质量：170 000。 作用底物：较为广泛，包括多种抗肿瘤药、抗生素、心血管系统药、强心苷类、β-受体阻滞药等 。 基因多态性：48个SNPs，有种族差异。 对药物作用的影响： MDR13435 TT基因型 — 地高辛 ； MDR1*2 — 伊立替康。 第三节 遗传因素对药效学的影响 第三节 遗传因素对药效学的影响一、药物效应酶的基因多态性一、药物效应酶的基因多态性null 1. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 （glucose-6-phosphate dehydrogenase, G-6-PD）磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用 null等位基因：在X染色体长臂，长20 kb，含一个长1548 bp的编码序列，表现多态性，有种族差异； 对药物的影响：服用某些药物（如抗疟药、解热镇痛药、抗菌药）和食物后，可出现急性溶血（X连锁不完全显性遗传）。null2. 维生素K环氧化物还原酶 ( vitamin K epoxide reductase, VKOR) 香豆素类药物的抗凝作用nullVKORC1基因（主要亚单位） 基因定位：16q11.2，全长约4 kb 。 基因多态性： 常见：C1173T 、G3730A 、G-1639A G1639A与C1173T存在连锁不平衡效应 有种族和个体差异 。 对药物作用的影响： 影响华法林的用药剂量； 可出现香豆素类耐受（属常染色体显性遗传）。二、药物受体基因多态性 二、药物受体基因多态性 null1. 1肾上腺素受体（1 adrenergic receptor） 基因定位：10q24~26，全长2.4 kb 。 SNPs 位点：＞18个，11个置换，7个颠换 。 基因多态性：A145G、G1165C 。 对药物作用的影响： 1受体阻滞剂抗高血压病的治疗效果； 与Ser49Gly及Gly389Arg多态性的单倍体有关； 1肾上腺素受体单倍体可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标 。null2. 血管紧张素Ⅱ1型受体 （angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor, AT1） 基因定位：3q21~25，有5个外显子，编码含359个氨基酸残基的受体蛋白 。 SNPs位点：5个 T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。 与高血压发病和药物作用的关系 A1166C突变—血管紧张素Ⅱ反应性； A1166C多态性 — 洛沙坦抑制高血压性心脏病胶原蛋白形成 。