罗氏特罗凯肺癌学社-非小细胞肺癌治疗模式的变革

20 PAGE 20 JULY 10 2011 No.6 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 （N S C L C）的传统治 疗模式是化疗过程中肿 瘤反应评估提示疾病缓解或稳定 （SD）的患者接受4~6周期的一线 化疗，然后停止化疗，进入观察等 待期，待复发后再接受二线治疗。 但文献报道，近50%的患者无法进 入二线治疗，这其中也包括一线治 疗获SD以上的患者，原因包括一 线治疗疗效差、疾病进展时患者体 力状态（PS）差及早期死亡等。 对于在完成4~6周期一线化疗 后无疾病进展且可耐受进一步治疗 的患者来说，继续治疗有可能推迟 疾病进展、延长患者生存期、改善 生活质量（QOL）。但既往研究显 示，4~6周期化疗后继续原化 疗并未见有生存改善的确切证据， 反而因毒性累积而使患者的QOL 恶化。那么如果在延长治疗的同时 尽可能不增加毒性，是否能使患者 获益？这就是近年来提出的维持治 疗，它包括继续维持治疗和换药维 持治疗，前者是指4~6周期化疗后 未进展的患者使用至少一种在一线 治疗中使用过的药物，后者是指换 用另一种不包含在一线方案中的药 物进行治疗。学者们因此探究了多 种药物用于维持治疗的可能性，并 取得了丰硕的成果。 化疗维持治疗，犹显不足 F i d i a s等 [ 1 ]比较了一线化疗 （卡铂 -吉西他滨×4周期）后立 即使用多西他赛和待疾病进展 （PD）后使用多西他赛的疗效， 结果显示立即治疗组较延迟治疗 组的中位无进展生存期（P F S） 明显延长（5.7个月 vs 2.7个月； P=0.0001），立即治疗组的中位 总生存期（O S）也有延长的趋 势，但未达到统计学显著性（12.3 个月 vs 9.7个月；P=0.0853）。两 组的QOL无显著差别。 Ciuleanu等 [2]则研究了使用培 美曲塞作为维持治疗的疗效，4周 期铂类双药一线化疗后无进展 的患者随机接受培美曲塞或安慰剂 治疗。与安慰剂组相比，培美曲塞 组的PFS[4.0个月 vs 2.0个月；风险 比（HR），0.60；P<0.00001]和 OS（13.4个月 vs 10.6个月；HR， 0.79；P=0.012）均有显著延长。 但培美曲塞带来的临床获益只见于 非鳞癌患者。 综观以上两项研究可以看出， 多西他赛和培美曲塞作为维持治疗 能够改善PFS，甚或OS。但由于化 疗药物本身的毒性累积作用，其在 预防症状恶化改善QOL方面不尽如 人意，从而不能维持PS以使患者接 受更多的治疗。那么表皮生长因子 受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）如吉非替尼和厄洛替尼， 能否因其高效低毒的特点而使治疗 时间持续更长、患者获益最大化成 为可能呢？ T K I维持治疗，推陈出 新，百家争鸣 SATURN研究 Cappuzzo等已发表的SATURN 研究 [3]中，接受至少4周期标准一 线含铂化疗后未进展的889例IIIB/ IV期患者随机给予厄洛替尼或安 慰剂作为维持治疗。结果，厄洛替 尼组与安慰剂组相比PFS明显延长 （12.3周 vs 11.1周；HR，0.71； P<0 .001），更重要的是，厄洛 替尼组的OS也有明显延长（12.0 个月 vs 11 .0个月；HR，0.81； P=0.0088）。亚组显示，无论 患者性别、种族、组织类型以及吸 烟状况如何，均可从厄洛替尼维持 治疗中获益。而且两组患者的后续 治疗相似，从而排除了后续治疗不 均衡对患者OS造成的偏倚。 安全性方面，厄洛替尼组的皮 疹和腹泻发生率高于安慰剂组，但 多为1~2级，毒性反应可耐受。尽 管通过癌症治疗功能评估-肺量表 计算得出的两组至QOL恶化时间没 有差别（HR，0.96），但是至出现 疼痛的时间和至需要应用止痛药的 时间都以厄洛替尼组更有优势。 IFCT-GFPC 0502研究 2010年的ASCO会议上的 IFCT-GFPC 0502研究[4]比较了4周 期顺铂联合吉西他滨化疗后厄洛替 尼和安慰剂维持治疗的疗效，并事 先设定在维持治疗进展后必须以培 美曲塞作为二线治疗。与SATURN 相似，厄洛替尼组PFS（2.9个月 vs 1.9个月；HR，0.83；P=0.002）和 OS（14.7个月 vs 11.8个月；HR， 0.71；P=0.0217）更长。该研究再 次验证了厄洛替尼作为维持治疗的 全面优势：延缓疾病进展，预防症 状恶化，维持PS以保证患者接受更 多的治疗，更重要的是延长OS， 这是衡量药物疗效的最适终点，也 是金标准。 INFORM研究（C-TONG 0804 研究） 在刚刚结束的2011年 ASCO 年会上，以我国张力教授 [ 5 ]为代 表报道的 INFORM研究比较了常 规一线化疗吉非替尼和安慰剂维 持治疗的疗效，共纳入296例常规 一线化疗后获完全缓解（CR）、 部分缓解（PR）或SD的IIIB期或 IV期NSCLC患者，按1:1随机分 为吉非替尼维持治疗或安慰剂观 察对照组。结果显示：相比对照 组，治疗组PFS明显延长（4.8个 月 vs 2.6个月；P<0.0001），疾 病进展风险下降了58%；治疗组 的客观有效率、疾病控制率、生 活质量改善均显著优于安慰剂组 非小细胞肺癌治疗模式的变革——维持治疗演绎 中山大学附属肿瘤医院 张力 多西他赛和培美曲 塞作为维持治疗能够改 善PFS，甚或OS。但由 于化疗药物本身的毒性 累积作用，其在预防症 状恶化改善QOL方面不 尽如人意，从而不能维 持PS以使患者接受更多 的治疗。 张力，中山大学附属肿瘤 医院内科副主任，教授， 肿瘤内科博士生导师。 国家食品药品监督管理 局（SFDA）药物审评咨 询专家，中华医学会、 中国抗癌协会、美国临 床肿瘤学会（ASCO）、 国 际 肺 癌 研 究 组 织 （ IASLC）、欧洲肿瘤 内科学会（ESMO）会 员；中国抗癌协会肿瘤 化疗专业委员会、肺癌 专业委员会、临床协作 专业委员会（CSCO）委 员；广东省抗癌协会肿 瘤康复与姑息治疗专业 委员会主任委员。 21 PAGE 21 JULY 10 2011 No.6 （P=0.0001）。针对EGFR突变 的亚组分析显示，治疗组E G F R 基因突变患者的中位PFS为16.6个 月，而安慰剂组患者的中位P F S 为 2 . 7个月，两者有非常显著的 差异，疾病进展风险下降了84% （P<0.0001）。 上述结果证明了EGFR基因突 变的重要性。这一结果为在亚 洲人群中广泛推广维持治疗提供 了重要的循证医学证据。对于那些 EGFR突变者，在已经开始一线化 疗并取得疾病控制后，TKI维持治 疗是一种非常有效的治疗选择。 2011版的NCCN指南已推荐厄洛替 尼或者吉非替尼作为TKI维持治疗 方案。 维持治疗，谁更需要？ 维持治疗已经成为晚期NSCLC 患者一种新的治疗选择，下一步的 研究方向应该特别关注如何确定哪 些患者能从维持治疗中获益，而哪 些患者不能获益。 Coudert 等 [6]对SATURN研究 中一线化疗后获不同疗效的患者 的P F S进行比较，发现疾病缓解 （CR/PR）的患者和SD患者的PFS HR分别为0.74和0.68，提示一线化 疗后达到SD的患者获益最大，厄 洛替尼维持治疗给SD患者提供了 应有的生存时间。进一步的亚组分 析（包括性别、年龄、种族、疾病 分期、PS、吸烟状况、组织学类 型和EGFR突变状态）显示SD患者 各亚组均有生存获益，其中鳞癌和 非鳞癌患者的OS HR分别为0.67和 0.76，EGFR突变和野生型患者的 OS HR分别为0.48和0.65。吴一龙 等[7]针对SATURN研究中的亚裔亚 组进一步分析了厄洛替尼的疗效和 安全性，发现亚裔亚组厄洛替尼相 比于安慰剂的PFS HR为0.57，OS HR为0.67，与SATURN研究全组 患者的OS HR 0.81相比，疗效更突 出。亚裔组的安全性数据良好，常 见的皮疹和腹泻均为轻中度。由此 可见，一线化疗达SD的患者和亚 裔患者应该是更有可能获益于厄洛 替尼维持治疗的患者。 INFORM研究全组有79例患 者（占全组27%）有肿瘤组织可 以进行E G F R基因突变的检测， EGFR基因突变的比例为38%。对 EGFR突变者的分析显示，突变阳 性患者采用吉非替尼维持治疗中 位PFS为16.6个月，而安慰剂组患 者的中位PFS为2.7个月，两者有 非常显著的差异，风险指数为0.16 （P<0.0001），也就是说采用吉非 替尼维持治疗可以让EGFR基因突 变患者的疾病进展风险下降84%， 野生型无进展生存风险下降相对较 弱（约14%）。因此，EGFR突变 人群获益更大，野生型患者也可获 益，但因样本量太少，仍须进一步 的研究验证。 F i d i a s等 [ 1 ]的多西他赛研究 中，虽然意向治疗人群中立即治 疗组的OS有优于延迟治疗组的趋 势，但延迟治疗组因进展时PS明 显恶化有相当比例的患者未接受 多西他赛治疗，如果对实际使用 了多西他赛的患者进行分析，则 OS相同。提示如果二线能用上维 持治疗的药物，效果可能是一样 的，问题就是部分患者等到二线 时将失去用药的机会。如何找出 难以进入二线治疗的人群遂成为 解决问题的关键。 Sun等[8]纳入765例晚期NSCLC 患者，对其中271例4周期标准化疗 后未进展但未接受二线治疗的39 例患者进行分析，发现未接受二 线治疗的主要原因包括：一线治 疗以后PS差，肿瘤负荷大，以及 一线治疗后肿瘤缩小<20%。除了 一线治疗获得SD的患者可能更能 从维持治疗中获益外，临床医生 还应该找出PS相对较差但能耐受 药物治疗的患者，以及肿瘤负荷 大、转移部位多容易快速进展的 患者，施予维持治疗，以免进展 后丧失用药机会。 总之，晚期NSCLC的最佳治 疗策略就是要考虑选用最有效的方 案、掌握最恰当的用药时机，同时 尽可能减少治疗毒性和对QOL的不 利影响。伴随着大量高质量临床试 验结果的问世，NSCLC的治疗模 式正在经历着历史性的变革。维持 治疗为晚期患者的优化治疗带来了 新的希望。 参考文献 1. Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, et al: Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after front-line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non- small-cell lung cancer. J Clin Oncol 27:591-598, 2009 2. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al: Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non- small-cell lung cancer: A randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 374:1432-1440, 2009 3. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al: Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small- cell lung cancer: A multicentre, randomised, placebo-control led phase 3 study. Lancet Oncol 11:521- 529, 2010 4. Perol M, Chouaid C, Milleron BJ, et al: Maintenance with either gemcitabine or erlot inib versus observation with predefined second- l i ne t r ea tmen t a f t e r c i sp l a t i n - gemcitabine induction chemotherapy in advanced NSCLC: IFCT-GFPC 0502 phase III study. J Clin Oncol 28:540s, 2010 (suppl; abstr 7507) 5. L. Zhang, M. Shenglin, X. Song, et al: Efficacy, tolerability, and biomarker analyses from a phase III, randomized, placebo-controlled, parallel group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) (INFORM; C-TONG 0804). J Clin Oncol 29, 2011 (suppl; abstr LBA7511) 6. Coudert B, Ciuleanu T, Park K, et al: Survival benefit with erlotinib maintenance therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) according to response to first-line Chemotherapy. Ann Oncol [epub ahead of print on May 24, 2011] 7. Wu YL, Kim JH, Park K, et al: Efficacy and safety of erlotinib in Asian patients with advanced NSCLC: analysis of a SATURN subpopulation. RAOF 2009 8. Sun JM, Park JO, Won YW, et al: Who Are Less Likely to Receive Subsequent Chemotherapy Beyond First-Line Therapy for Advanced Non-smal l Cel l Lung Cancer? : Implications for Selection of Patients for Maintenance Therapy. J Thorac Oncol 5(4): 540-545, 2010 上 述 结 果 证 明 了 EGFR基因突变检测的 重要性。这一结果为在 亚洲人群中广泛推广维 持治疗提供了重要的循 证医学证据。对于那些 EGFR突变者，在已经 开始一线化疗并取得疾 病控制后，TKI维持治 疗是一种非常有效的治 疗选择。 伴随着大量高质量临床 试验结果的问世，NSCLC 的治疗模式正在经历着历 史性的变革。维持治疗为晚 期患者的优化治疗带来了 新的希望。