实验室系统管理

null实验室系统管理实验室系统管理 null 实验室系统是FDA检查的六大系统之一，为欧美cGMP现场检查主要内容之一，据FDA统计，从2004年1月至2005年3月，在总数为1974项的由FDA发出的现场检查缺陷报告（即483表）中有371项是针对实验室控制管理的，占缺陷报告总数的19%，FDA现场检查组中有一个化学家专门检查实验室系统。目 录目 录一、仪器管理 二、方法验证 三、人员培训 四、对照品管理 五、电子记录和电子签名 六、如何避免OOS 七、483案例分析 八、检验记录 九、美国药典（USP）简介 一、仪器管理一、仪器管理仪器采购： URS(User Requirement Specification）   也就是说由使用者按实际应用对要采购的仪器提出具体的要求， 与制造商共同确定机型。 仪器采购所需注意的问： 1. HPLC，GC等关键仪器的控制软件（电子记录和电子签名） 2. GC：顶空 3. 稳定性实验箱是否符合ICH Q1的要求，及相应控制软件（监控系统）。UPS （不间断电源）配备。 4. 关键的新进仪器（HPLC，GC，UV，IR等），厂家提供3Q确认。 一、仪器管理一、仪器管理仪器确认 DQ (Design Qualification): 在购买任何仪器之前，企业可通过设计合格测试来制定其仪器的功能和运行指标和，从而作出确切的最佳选择。 IQ OQ/PV 仪器的再确认：范围，周期一、仪器管理一、仪器管理仪器校正 有些仪器使用前需进行校正：比如：红外，天平，卡氏水分测定仪，PH计，熔点仪等。并且要有记录。 仪器预防性维护：需有SOP，并切实执行并有记录。定期或在某种情况下进行预防性维护。 二、方法验证二、方法验证新方法的验证：参照ICH Q2 或USP<1225>进行验证。 药典方法或经法定部门批准的方法确认 Users of compendial analytical procedures are not required to validate these procedures when first used in their laboratories, but documented evidence of suitability should be established under actual conditions of use. (USP32<1226>VERIFICATION OF COMPENDIAL PROCEDURES ) 二、方法验证二、方法验证 If the verification of the compendial procedure is not successful, and assistance from USP staff has not resolved the problem, it may be concluded that the procedure may not be suitable for use with the article being tested in that laboratory. It may then be necessary to develop and validate an alternate procedure as allowed in the General Notices. (USP32<1226>) 三、人员培训三、人员培训岗位培训 SOP培训 实验室基本知识，药典等。 专门的技术技能 HPLC, GC, IR, UV等 四、对照品管理四、对照品管理 按ICH Q7 分类： Primary reference standards： 来自法定机构，不需确认，可直接使用，需按要求储存和使用。（储存条件，使用前是否需要干燥等） In-house primary standard ： 需要合适的鉴别和纯度 四、对照品管理四、对照品管理 Secondary reference standards： 需要书面的，与法定对照品进行比较（标定），并进行定期确认。四、对照品管理四、对照品管理USP 对照品 及时查阅USP品目录（Reference Standard Catalog) , USP标准品当前批号是不标明有效期的，如果是前一批的批号，标准品目录上会标明使用期限。四、对照品管理四、对照品管理Unless a Reference Standard label states a specific potency or content, the Reference Standard is taken as being 100.0% pure for compendial purposes. 除非标准品标签标明效价或含量，否则该标准品纯度按100％来使用。 四、对照品管理四、对照品管理EP标准品 The “information” column of the catalogue indicates an official date on which the batch is no longer valid as a CRS/BRP for all batches that have just been replaced.Hence “batch 1 valid until 30 June 2002” means that batch 1 is no longer offi cial as of 1 July 2002. EP标准品目录上，新的批号的标准品出现时，会注明前一个批号继续使用的有效日期， 例如，“batch 1 valid until 30 June 2002” means that batch 1 is no longer offi cial as of 1 July 2002. Where no drying conditions are stated, the substance is to be used as received. 如果标签上没有说需要干燥使用，就不要干燥。五、电子签名和电子记录五、电子签名和电子记录 计算机软件系统验证 比如控制HPLC, GC的软件 实验室信息管理系统（LIMS） 五、电子签名和电子记录五、电子签名和电子记录审计跟踪（Audit Trail) 仪器控制软件必须配备审计跟踪，保证电子记录的真实性和可靠性。 五、电子签名和电子记录五、电子签名和电子记录电子签名（Electronic Signature) 五、电子签名和电子记录五、电子签名和电子记录Excel 表格的验证和管理 Excel 表格创建 修改权限 验证 五、电子签名和电子记录五、电子签名和电子记录电子记录的备份 六、如何避免OOS六、如何避免OOS要点： 所有调查应在20个工作日内完成。 FDA更看重企业如何处理OOS，是否按cGMP要求进行调查，是否采取有效的改正和预防措施。 六、如何避免OOS六、如何避免OOS避免OOS前提： 经过充分验证的方法 经过确认的仪器 培训合格的人员 标准品和试剂 仪器预防性维护 六、如何避免OOS六、如何避免OOS发生OOS的常见原因： 样品处理 仪器故障 试剂配错 试剂被污染（HPLC流动相，GC试剂） GC载气不纯 六、如何避免OOS六、如何避免OOS 仪器性能随着时间的推移而衰减。 操作者培训 操作错误 色谱柱柱效改变，或色谱柱被污染。 对照品 计算错误 七、 FDA检查案例分析七、 FDA检查案例分析•2000年6月， FDA对江苏某药业有限公司发出的警告信中指出：“实验室记录不完整，实验室原始数据记录不正确”。 •在该警告信的最后，FDA检查官要求该企业在30日内就相关问题（不仅仅就此问题）向FDA做出解释。 七、 FDA检查案例分析七、 FDA检查案例分析在2003年10月27日到31日，调查员Robert C. Horan, Ph.D. 和化学家 Susan W. Ting对上海某药厂完成检查后发出的警告信中指出： 规定的标准品和第二标准品没有正确贮存。 检查组发现标准品贮存在室温的房间。我们不能确定用于检验成品的标准品在该室温和湿度下没有降解。 标准品没有贮存在合适的条件下可能导致产生不真实的检验结果，不合格产品的检测结果有可能落在标准范围之内。这将导致你们运往美国的产品的检验结果受到置疑。在该警告信的最后，FDA检查官要求该企业在30日内就相关问题（不仅仅就此问题）向FDA做出解释。 七、 FDA检查案例分析七、 FDA检查案例分析12/20/2000 FDA对天津某制药公司发出的警告信中指出： “Laboratory standards used for analysis were not identified in the analyst notebooks. 在分析员的记录中没有标明分析所采用的实验标准品。 During our inspection of the laboratory operations, our investigators noted that analyst notebooks did not document the lot number of the secondary (working) reference standard nor the analytical balance used for the analysis.” 在我们对实验室操作进行的检查中，我们的检查员注意到分析员记录中没有记录该实验所使用的工作标准品的批号，也没有记录所使用的分析天平。 七、 FDA检查案例分析七、 FDA检查案例分析2000.6.29 FDA对某药厂发出的警告信中指出：“ Laboratory equipment, methods, and procedures were deficient and equipment were not calibrated, there was no SOP for calibrating the apparatus, analytical methods were different than what is described in the subject DMFs, system suitability tests were not performed, degradation studies were not performed, the analytical method for residual solvents was not validated.” 实验室仪器、方法和规程不完善。仪器没有经过校正，且没有校正仪器的SOP。分析方法与DMF描述的方法不一致。没有进行系统适用性测试，降解研究没执行，检测残留溶剂的分析方法没有经过验证” 七、 FDA检查案例分析七、 FDA检查案例分析Laboratory tests for assay, impurities, heavy metals, and residual solvents were not performed according to the established procedures described in the individual Drug Master Files (DMF) which specify USP methods. 实验室没有按照既定的检测规程来进行含量、杂质、重金属和残留溶剂的检测，该方法收在药品主文件（DMF）中注明为美国药典的方法。 七、 FDA检查案例分析七、 FDA检查案例分析12/6/2000 FDA对江苏某药业有限公司进行了现场检查,在警告信中提出:“ Analytical methods validation was inadequate in that they did not always include ……” 分析方法验证不充足在于它们没有包括……“ 七、 FDA检查案例分析七、 FDA检查案例分析12/20/2000 FDA对天津某制药公司发出的警告信中指出：Therefore, we conclude that the revalidation study fails to show that the [confidential, deleted by FDA] analytical method can accurately quantify residual solvents in [confidential, deleted by FDA] at the limit of the test. 因此，我们的结论是再验证报告没能证明（机密，此处被FDA删除）的分析方法能在检验限度内准确地定量检测出（机密，此处被FDA删除）中残留溶媒。 Validation of the [confidential, deleted by FDA] analytical method for detecting residual solvents in [confidential, deleted by FDA] is also inadequate in that an unknown [confidential, deleted by FDA] was determined above the limit of the test. 对用于检测（机密，此处被FDA删除）中残留溶媒（机密，此处被FDA删除）的分析方法验证的不足之处在于检测出了一个高于检验范围的上限未知物（机密，此处被FDA删除）。 validation of the residual solvent tests, the range for the accuracy and linearity tests were outside the limits for these solvents.” 且在溶剂残留量验证方面测试，准确度与线性测试落在了这些溶剂限度以外。 七、 FDA检查案例分析七、 FDA检查案例分析1/19/2001 FDA对新疆某制药厂发出的警告信中指出： The analytical method used for stability testing is not stability indicating. In addition, an impurity profile has not been established for [confidential, deleted by FDA]. 用于稳定性试验的检验方法不能显示稳定性指示性。另外（机密，此处被FDA删除）的杂质档案没有建立。 Our inspection revealed that your firm is using the U.S.P. titration method for testing of [confidential, deleted by FDA] which is not a stability indicating method.  In addition, your firm has not established an impurity profile for this API. In your response, you commit to developing and validation a stability indicating [confidential, deleted by FDA] analytical methods, which will include forced degradation studies.  Please submit a copy of the analytical methods validation and results of your forced degradation study in your response to this Warning Letter. 我们的检查发现贵单位使用美国药典（U.S.P）滴定法测试（机密，此处被FDA删除），而该检测方法不是稳定性指示的方法。 七、 FDA检查案例分析七、 FDA检查案例分析2/29/2000FDA对上海某制药厂发出的警告信中指出：“ The stability testing program is deficient in that stability samples are not stored under controlled temperatures and the analytical method has not been demonstrated to be stability indicating by forced degradation studies.” “稳定性试验不充分：做稳定性试验的样品没有储存在受控的温度下，而且强力降解研究表明分析方法没有稳定性指示性 七、 FDA检查案例分析七、 FDA检查案例分析实验结果直接记录在散装的纸上，试验记录不完整。 试验结果直接从色谱上积分得到，而原始数据遗失不见。 实验记录有不少涂改，却没有说明原因，无签名和日期。 OOS调查不及时，没有相应的预防和纠正措施。 七、 FDA检查案例分析七、 FDA检查案例分析仪器没有定期或根据实际使用情况进行校准。 测量值超出校准范围。比如天平，PH计。 没有进行仪器预防性维护，比如HPLC的氘灯的能量测定和更换。 色谱控制处理软件没有审计跟踪记载。 对电子记录缺乏适当的安全管理措施。 控制软件没有进行验证。 八、检验记录八、检验记录见附件九、美国药典（USP）简介九、美国药典（USP）简介见附件null 问 答？null 谢 谢！