罗氏特罗凯肺癌学社之厄洛替尼治疗EGFR突变型肺癌的疗效优势

20 CSCO-罗氏特罗凯学社 专栏 PAGE 20 JANUARY 25 2011 厄洛替尼治疗EGFR突变型肺癌的疗效优势 广东省人民医院 吴一龙 肺 癌是目前世界范围内恶性 肿瘤死亡的首要原因，只 有15%的患者在确诊肺癌 后能生存5年或5年以上。肺癌疗效 得不到提高的主要原因是诊断时病 期已晚，对这类患者，传统的细胞 毒化疗疗效不理想，预后差，而且 由于缺乏特异性，化疗在取得疗效 的同时也往往给患者带来较大的伤 害。因此，选择特异的分子靶点， 应用针对该靶点的药物进行治疗， 在取得疗效的同时避免对正常细胞 过度伤害的治疗模式越来越被肿瘤 界医生和患者推崇。 目前，肺癌分子靶向治疗最 主要的靶点为表皮生长因子受体 （EGFR）。作为一种EGFR受体抑 制剂，厄洛替尼已经证实对非小细 胞肺癌（NSCLC）有明确的抑制作 用。早在2004年，美国食品药物管 理局（FDA）就批准厄洛替尼用于 至少一次化疗失败后的局部晚期或 转移性NSCLC的治疗。近几年的研 究发现，对于有EGFR活化突变的晚 期肺癌患者，厄洛替尼也可考虑作 为一线治疗的药物。 厄洛替尼对不同患者群的 疗效差异 厄洛替尼的药物特点是口服、 高特异性，患者耐受性好，无骨髓 抑制和神经毒性，能显著延长敏感 患者的生存期，改善患者生活质 量。但是，研究亦发现，在不同的 患者中厄洛替尼的疗效差异很大。 对未经选择的患者，使用厄洛替尼 的总有效率仅8%~12%，而在非吸 烟、女性和亚洲人中总有效率超过 20%。经研究证实，厄洛替尼对不 同NSCLC患者治疗效果的不同与 EGFR外显子突变状态紧密相关，因 此，在厄洛替尼的应用中，对EGFR 突变状态进行前瞻性检测就显得特 别重要。 西方数据——西班牙研究验证 前瞻性检测EGFR突变状态 的可行性 西班牙肺癌研究组在本土 NSCLC患者中进行了大规模、前 瞻性的EGFR突变筛查，并分析了 E G F R突变与厄洛替尼临床疗效 的关系。共有来自129个医疗中心 的2,105例NSCLC患者入组，其中 350例患者检测到EGFR基因突变 （1 6 . 6 %），突变最常见于女性 （30%）、非吸烟者（37.7%）和腺 癌（17.3%）。217例患者接受厄洛 替尼治疗，其中135例患者为19外显 子缺失，82例为21外显子突变。厄 洛替尼治疗的总有效率达70.6%， 其中的12.2%取得了完全缓解，患 者的中位无进展生存期（PFS）达到 14个月，中位总生存期（OS）更长达 27个月，这表明厄洛替尼对有EGFR 活化突变的NSCLC患者有非常好的 疗效。多变量分析发现，存在19外 显子缺失的患者，疗效较21外显子 突变患者更好；女性患者的中位PFS 及中位OS较男性患者好（表1）。 对于存在EGFR突变的所有患者，无 论其体力状态（PS）评分、年龄如 何，也无论吸烟或不吸烟、一线或 二线治疗，均能从厄洛替尼治疗中 获益。 西班牙肺癌研究的数据证实 了对NSCLC患者进行EGFR突变状 态检测的可行性和必要性。研究表 明，有EGFR活化突变尤其是19外显 子缺失的NSCLC患者对厄洛替尼反 应更佳，女性患者更能从厄洛替尼 治疗中获益。那么，对于EGFR突变 率远高于西方白种人患者的东亚患 者来说，厄洛替尼的治疗情况又如 何呢？ 中国数据——OPTIMAL研究 凸显厄洛替尼一线治疗突变 患者的疗效优势 OPTIMAL研究是我国学者发起 的一项随机、开放III期临床试验， 旨在评价厄洛替尼单药对比传统化 疗一线治疗有EGFR突变的中国晚期 NSCLC患者的临床疗效以及相关生 物标记物研究。 该研究检测了549例初治的IIIB 或IV期NSCLC患者的肿瘤标本，发 现165例存在EGFR突变（34%）。将 EGFR突变患者随机分为接受厄洛替尼 （150 mg/d）或双药 联合化疗（吉西他滨 1,000 mg/m2 d1、8+卡 铂AUC5 d1，每21 天为1个周期，共 4个周期）两组， 主要研究终点为 PFS。研究的结果 令人振奋，EGFR 突变患者经厄洛 替尼治疗，中位 PFS超过了1年，比 化疗组延长近3倍 （13.1个月 vs 4.6 个月；HR=0.16； P < 0 . 0 0 0 1）。而 且，与GC相比，厄洛替尼的安 全性好，不良事件发生率低，且绝 大多数较轻微。 研究中对生物标志物的分 析发现，E G F R突变的两种主要 类型 1 9 外显子缺失和 2 1 外显子 突变，从厄洛替尼治疗中的获益 均明显优于化疗（ 1 9 外显子缺 失，HR=0.13；21外显子突变， HR=0.26；图1）。其中， 19外显 子缺失的患者经厄洛替尼治疗后 中位PFS较21外显子突变患者略长 （15.3个月 vs 12.5个月），但此 差异没有统计学意义。研究中对其 他基因（KRAS、PTEN 、HER2 、 BRAF、PIK3CA）的检测表明，在 有EGFR突变的NSCLC患者中，罕 见有其他基因突变。因此，对于存 在EGFR突变的晚期NSCLC患者， 选择厄洛替尼一线治疗不受其他生 物标志物的影响。 O P T I M A L研究进一步确立 了厄洛替尼作为EGFR突变型晚期 NSCLC一线治疗的地位。这一 中国的数据无疑对亚洲患者具有切 实的指导意义，对其他地区的患者 也具有一定的借鉴意义。EGFR突 变率东亚患者远高于西方白种人患 者，分别为30%~40%和10%~15%， 厄洛替尼无疑是送给亚洲肺癌患者 的一份特殊礼物。 总之，厄洛替尼在晚期NSCLC 的治疗中扮演着非常重要的作用， 目前其不但用于二、三线治疗以及 一线维持治疗（不论是否存在EGFR 突变），而且已成为有EGFR活化突 变患者一线治疗的首选。对于中国 的肺癌患者而言，由于突变率高， 不管哪一种类型的非小细胞肺癌， 均应行EGFR突变检测，如果在一线 治疗前发现EGFR突变，则首选厄洛 替尼一线治疗。 表1 厄洛替尼治疗的单变量分析 变量 性别 女性 男性 EGFR突变 19外显子 21外显子 厄洛替尼治疗 一线 二线 三线 PFS OS HR（95% CI） 1.00 2.94（1.72~5.03） 1.00 1.92（1.19~3.10） 1.00 0.80（0.50~1.28） 1.22（0.51~2.87） P <0.001 0.02 0.36 0.66 HR（95% CI） 1.00 3.48（1.76~6.91） 1.00 2.98（1.48~6.04） 1.00 0.92（0.48~1.73） 0.44（0.14~1.44） P <0.001 0.002 0.79 0.18 图1 不同EGFR突变状态患者接受厄洛替尼或化疗的PFS。 21外显子突变19外显子缺失 PF S 概 率 时间（月） 0 5 10 15 20 25 4.6 15.3 PF S 概 率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 时间（月） 0 5 10 15 20 25 12.54.6 厄洛替尼（n=43） 吉西他滨/卡铂（n=39） HR=0.13（0.07~0.25） Log-rank P<0.0001 厄洛替尼（n=39） 吉西他滨/卡铂（n=33） HR=0.26（0.14~0.49） Log-rank P<0.0001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0