固有免疫的组成细胞（南开大学）

nullnull南开大学医学院 Medicial College Nankai University 免疫应答的类型 Type of immune response免疫应答的类型 Type of immune response固有免疫应答 innate (non-specific) immune response 适应性免疫应答 adaptive (specific) immune response null(固有)nullnull执行固有免疫作用的细胞:null 吞噬细胞 phagocytes--单核-巨噬细胞3%--8%血液 mononuclear phagocytes--中性粒细胞 neutrophilsnull单核细胞体积较大，蹄状核或肾形（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃面（右）。Macrophage and E. coliMacrophage and E. coliMacrophage ingesting yeastnull 1 分布在全身组织细胞 2 单核巨噬细胞表面分子 表面抗原 HLA抗原：MHC I类和MHCⅡ类抗原 表面受体 （1）IgG Fc受体：参与ADCC和及调理吞噬， 有三种类型 FcRI FcRⅡ FcRⅢ （2) CR1: C3b受体，与吞噬及免疫粘附作用有关。 （3）细胞因子受体 nullCD16 (FcgR III)CD11a/CD18 (LFA) CD11c/CD18(CR4)CD32 (FcgR II)CD64 (FcgR I)CD80/86CD11b/CD18 (CR3)CD14TLR单核-巨噬细胞膜表面分子Fc受体识别受体黏附分子共刺激分子MHC-II补体受体null一、 识别和清除抗原性异物 (一) 巨噬细胞对病原体等抗原性异物的识别 Recognition of Antigen 巨噬细胞表面的模式识别受体 巨噬细胞表面的调理性受体巨噬细胞的生物学功能null 1 巨噬细胞表面的模式识别受体及其作用 识别结合某些病原体及其产物所共有的高度保守的特定分子结构--病原相关分子模式PAMP(pathogen associated molecular pattern)主要包括:脂多糖,磷壁酸,肽聚糖,甘露糖等 null（1) 甘露糖受体(mannose receptor,MR) 病原体细胞壁糖蛋白 和甘露糖和岩藻糖 （2) 清道夫受体(scavenger receptor,SR) 乙酰化低密度脂蛋白 G-菌脂多糖 G+菌磷壁酸 磷脂酰丝氨酸 （3）Toll 样受体(Toll like receptor,TLR) 10个成员, 分布于不同的免疫细胞表面,TLR2和TLR4 分布在 单核-巨噬细胞表面（TLR1~10） TLR2—— G+菌肽聚糖和磷壁酸 脂蛋白 脂肽 酵母多糖 TLR4—— G+菌磷壁酸 HSP60 null 2 巨噬细胞表面的调理性受体及其作用 （1）IgG Fc受体： IgG为中间桥梁,促进吞噬和激活效应， 有三种类型 FcRI, 高亲和力； FcRⅡ，中亲和力； FcRⅢ，低亲和力 （2) CR1(C3b/C4b)受体: 补体激活后，其裂解产物C3b/C4b 为中间桥梁,促进吞噬作用nullnull (二) 巨噬细胞对病原体等抗原性异物的 杀伤、消化和清除 1. 氧依赖性杀菌系统及其应用 反应性氧中间产物(reactive oxygen intermediates, ROI) 反应性氮中间产物(reactive nitrogen intermediates, RNI) null 吞噬细胞的氧依赖性杀菌系统 ①ROIs系统: 吞噬作用激发下，通过呼吸爆发，激活细胞膜上的NADH氧化酶及NADPH氧化酶，使分子氧活化，生成超氧阴离子O2-、单态氧1O2、H2O2等，产生杀菌系统。 ②RNIs系统：在巨噬细胞活化后，生成的诱导型一氧化氮合成酶催化产生胍氨酸和NO，产生杀菌系统。 呼吸爆发 Respiratory Burst 呼吸爆发 Respiratory Burst 吞噬作用（水解激发）---呼吸爆发—激活细胞膜上的还原型辅酶Ⅱ—分子活化2O2- + H2O2.OH + OH- + 1O2Glucose +NADP+ G-6-P-dehydrogenasePentose-P + NADPHNADP+ + O2-2O2- + 2H+ Superoxide dismutaseH2O2 + 1O2超氧阴离子单态氧游离羟基 呼吸爆发Respiratory Burst 呼吸爆发Respiratory Burst H2O2 + 1O2OCl- + H2O H2O + O2OCL- + H2O1O2 + Cl- + H2O活性氯化物—氨基酸脱氨基,羟基—毒性醛类物质—强大杀菌Nitric Oxide Dependent KillingNitric Oxide Dependent KillingNADPH,etciNOSNitric OxideNO --细菌,肿瘤细胞杀伤和细胞毒作用(Inducible nitric oxide synthase)iNOS催化L-精氨酸和氧分子反应NO和胍氨酸Pathways of Intracellular KillingPathways of Intracellular KillingNO dependent killingMediators of Oxygen Independent Killing in the Phago-lysosomesMediators of Oxygen Independent Killing in the Phago-lysosomes 2. 氧非依赖性杀菌系统及其应用lysozymedefensinlow PH吞噬溶酶体形成--糖酵解 --乳酸溶菌酶破坏G+菌壁肽聚糖蛋白，多肽在菌细胞脂质双层—离子通道null二、 参与和促进炎症反应分泌多种（上百种）生物活性介质 1）分泌趋化性细胞因子 巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1α/β)、 单核-巨噬细胞趋化性蛋白-1(MCP-1)、IL-8等 2）分泌促炎性活化因子 IL-1, IL-6, IL-12,TNFa,IFNa/b、白三烯B4(LTB4)、PAF 3）补体分子： C3,B,D,P,H 4）凝血因子，血管生成因子，成纤维细胞刺激因子 5）分泌多种胞外酶类 溶菌酶、胶原酶等 null巨 噬 细 胞 分 泌 产 物null三、对肿瘤和病毒感染等靶细胞杀伤作用 活化后的巨噬cell 1）对无法吞噬的肿瘤和病毒感染等靶细胞，胞内的活性氧， 活性氮，酶类物质释放至胞外，发挥杀伤作用 2）活化后的巨噬cell，可分泌大量的TNF-a，发挥杀伤作用 3）在抗肿瘤和病毒特异性抗体存在下，也可通过ADCC效应 发挥杀伤作用 null 四、 加工处理提呈抗原， 启动特异性免疫应答 巨噬细胞表面 T细胞识别 摄入外(内)源性抗原 抗原肽－MHC －－ TCR-CD3--活化第一信号 启动特异性 B7 －－－－－ CD28 活化第二信号 ICAM-1 －－－ LFA1 免疫应答 Mφ- 抗原降解产物 胞吐 → B细胞识别null五、免疫调节作用 通过分泌细胞因子调节免疫应答 IL-1β：促T、B等增殖分化 TNFα：促CTL活化、增殖分化 IL-6：促B、T等 IL-12、18：促T、NK等 IL-10：抑制NK、 Mφ等null一、 识别和清除抗原性异物四、 加工处理提呈抗原， 启动特异性免疫应答三、 对肿瘤和病毒感染等靶细胞杀伤作用二、 参与和促进炎症反应五、免疫调节作用null１、细胞毒性作用３、占位性作用⌒活化巨噬细胞在 免疫病理中作用2、关节慢性炎症4、过量细胞因子释放null 树突状细胞 (dendritic cells，DC)nullnullDendritic cells are myeloid-stem cell derived and lymphoid-stem cell derived, DC specialized to present antigen to B or T cells in order to initiate a adaptive immune response. 主要分布在外周免疫器官的淋巴滤泡。 最有效的抗原呈递细胞. 诱导初始细胞活化-特异性免疫应答的始动者 nullImportant surface molecules of DC树突细胞膜表面分子MHC-II黏附分子CD1a 抗原呈递null成熟DC表面特征性标志为: CD1a CD11c CD83 高表达MHCⅠ/Ⅱ类分子 共刺激因子(B7和ICAM)null上皮组织中的LC（1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（2，扫描电镜照片）。1 郎格汉斯细胞 (Langerhan’s cells) 存在表皮和胃肠上皮组织中的DC,细胞表面表达 MHCⅡ类抗原、FcR、C3bR。nullIDC表达高水平的MHC－II类分子和共刺激分子B7， 具有激活T细胞的能力。2 并指状树突细胞（interdigitating DC） 存在于淋巴组织的胸腺依赖区nullB cellsFDC3 滤泡树突细胞（folicular DC, FDC） 存在于淋巴滤泡淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞自然杀伤细胞 Natural killer cell 自然杀伤细胞 Natural killer cell nullNK cells are large granular non-T non-B lymphocytes. NK cells are important in innate immunity to viruses and other intracellular pathogens, as well as in antibody-dependent cell mediated cytotoxicity. They also kill certain tumor cells. nullNK细胞主要分布在外周血和脾，不需抗原的预先刺激，即能杀伤靶细胞。在早期抗感染中有重要作用。NK细胞浆丰富，含有较大的嗜天青颗粒，也称大颗粒淋巴细胞（ LGL) 。颗粒的含量与NK细胞的杀伤活性呈正相关。.null 标志 其他表达细胞人NK细胞表面标志nullCD3-、CD56+、CD16+ 淋巴样细胞鉴定为NK 细胞一、 NK细胞的主要生物学功能一、 NK细胞的主要生物学功能1 抗感染和抗肿瘤 NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞（包括部分细胞系）、病毒感染细胞、某些自身组织细胞（如血细胞）、寄生虫等，因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素，LAK cell etc. 2 免疫调节： 释放细胞因子IFN-、IL-2、TNF-null二 、NK细胞表面与其杀伤活化和杀伤抑制 有关的受体 （一） NK细胞表面识别HLA Ⅰ类的活化或抑制性受体（KIR,KLR) （二） NK细胞表面识别非HLA Ⅰ类的活化或抑制性受体 （NKG2D,NCR) null（一） NK细胞表面识别HLA Ⅰ类的 活化或抑制性受体 （KI(Ig)R, KL(lectin)R)nullnull阻止激活受体 激活受体与人NK细胞上HLAⅠ类对应的受体 有3个Ig样结构域的KIR3DL2 和KIR3DL1对应HLA-A和HLA-B，有2个Ig样结构域的KIR2D对应HLA-C，有凝聚素的CD94与NKG2的二聚体和HLA-E反应，细胞内部的ITIM（immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif)介导抑制细胞杀伤。 细胞内结构域短的缺乏ITIM的KIR与有ITAM （immunoreceptor tyrosine based activation motif)的DAP12分子非共价结合，再与HLAⅠ类分子反应，活化NK细胞。null（二） NK细胞表面识别非HLA Ⅰ类 分子配体的杀伤活化受体 1、NKG2D(CD94): 结合DAP10（含ITAM） 识别MIC A-B（肿瘤细胞表面） 2、自然细胞毒性受体（NCR) NK特有标志 (1)NKp46，NKp30(CD3): 结合CD3（含ITAM） (2)NKp44(DAP-12) （活化标志）: 结合DAP12 （含ITAM） nullnullnull 1) 穿孔素(perforin)/颗粒酶的作用途径 2) FasL / Fas(CD95) （靶细胞表面）的作用途径 3) TNF-alpha/ TNFR- Ⅰ、Ⅱ （靶细胞表面）作用途径 三、 NK细胞杀伤靶细胞的作用机制DD+FADD--caspase8--apoptosis半胱天冬蛋白酶nullnullNK Cells--ADCCNK Cells--ADCC have IgG Fc receptor recognize antibody coated targets could be NK cells (IgG), macrophages (IgG), eosinophils (IgE) or other cells (IgG)NK-cellnullNKT细胞 主要分布：骨髓、肝、胸腺 膜分子 NK1.1 、TCR-CD3复合体 NKT特点 TCR缺乏多样性 识别CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原 不受MHC限制nullNKT的功能 参与固有免疫的细胞 细胞毒作用：组成性表达IL-12、IL-2等 分泌穿孔素、表达FasL 免疫调节作用： NKT分泌IL-4：促TH2、体液免疫 NKT分泌IFNγ：促TH1、细胞免疫 NKT分泌趋化因子：参与炎症LAK细胞LAK细胞LAK细胞, (lymphokine activated killer cells) 淋巴因子激活的杀伤细胞。 人血液淋巴细胞(NK 、Tc、γδT细胞) +高浓度IL-2经体外培养扩增产生的杀伤性细胞。 其他固有免疫细胞其他固有免疫细胞null一、中性粒细胞 (Neutrophil) 机体抗感染免疫的主要细胞之一。 表面具有IgG Fc受体和C3b受体，具有ADCC效应。 在普通光学显微镜下观察Giemsa染色血涂片，中性粒细胞呈 淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。透射电镜 下其胞浆颗粒清晰可辨。 null二、嗜酸性粒细胞 (Eosinophil)二、嗜酸性粒细胞 (Eosinophil)1、表面IgE Fc受体，具有ADCC效应，抗寄生虫感染 的主要效应细胞。 2、负反馈调节Ⅰ型超敏反应。在普通光学显微镜下观察Giemsa 染色的血涂片，嗜酸性粒细 胞胞核为双叶状，胞浆中含有大量深红色细胞颗粒。透射电镜 下其胞浆颗粒呈结晶状。三、嗜碱性粒细胞 (Basophil) 三、嗜碱性粒细胞 (Basophil) 1、具有IgE的Fc受体，参与Ⅰ型超敏反应。 2、抗寄生虫感染的效应细胞。 3、具有过敏毒素（C3a、C5a）受体。在普通光学显微镜下观察Giemsa染色的血涂片，嗜碱性粒细胞胞浆中布满深蓝色细胞颗粒。透射电镜下胞浆颗粒中充满致密物质四、肥大细胞(mast cell) 四、肥大细胞(mast cell) 1、具有IgE的Fc受体，参与Ⅰ型超敏反应。 2、具有过敏毒素（C3a、C5a）受体。 3、主要分布在皮肤、粘膜下的组织和血管壁周围等微生物进机体所必经的“咽喉要道”。null五、 γδT细胞 以γ链和δ链组成TCR，并与CD3组成复合物表达于细胞表面的T细胞，在外周血中占1~5%，主要分布于粘膜和皮肤组织中，发挥早期非特异性免疫。 六、B-1细胞 是一种发育较早，表面标志为CD5+，有mIgM，无mIgD，具有自我更新能力的B细胞亚群，缺乏抗原特异性，主要分布于胸腔、腹腔和肠壁的固有层，起抗早期感染和维持自稳的作用。null