氟西汀盐酸盐合成路线图解

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005，36(4) 药物合成路线图解 ‘ ‘ ‘‘ ‘ ‘ ‘‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘‘ ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ 氟西汀盐酸盐合成路线图解 Graphical Synthetic Routes Of Fluoxetine Hydrochloride 张 俊1，武 岳1，杨雪艳1，吴范宏1 ，张可可2 (1．华东理工大学化学与制药学院，上海 200237；2．山东省I临沂市药品检验所，山东I临沂 276000) ZHANG Junl， WU Yuel， YANG Xue—Yan 0， WU Fan—HongI$，ZHANG Ke—Ke2 ． Collegeof ChemistryandPharmaceutical EastChina Universityof ScienceandTechnology,Shanghai200237： 2．LinyiInstituteforDrug Control Shandong Province,Linyi276000,) 中图分类号：R97l ．6 文献标识码：A 文章编号：1001．8255(2005)03．0189．04．0253．03 氟西汀(fluoxetine，1)，是由美国Lilly公司开 发，1988年在美国上市的新型抗抑郁药。本品为选 择性5一羟色胺再摄取抑制剂(SS )，可选择性作用 于神经递质受体，可用于治疗各类抑郁症，也可用于 焦虑症，情绪低落型和非典型抑郁症。与传统三环 类、杂环类和单胺氧化酶抑制剂抗抑郁药相比，具有 疗效好、不良反应轻而少、安全性高、耐受性好等特 点[ 。1酸化即可得到药用盐酸盐[z，引。下面按不同 起始原料对其合成路线进行归纳。 I．苯甲酰乙腈(3)经乙硼烷还原，二碳酸二叔丁 酯保护得 4，再与对三氟甲基苯酚缩合得 5，经 LiAlH4还原除去保护基团得 1[43。 II．以苯乙酮(6)为原料可经3条路线制得1。 A．6与多聚甲醛及二甲胺盐酸盐经Mannich反 应得7[s-，以硼氢化钠还原得8[5训，8又可分为两 条路线制得 1。 a．8以氯化亚砜氯代得9，再与对三氟甲基苯酚 缩合得10[5 8也可以直接与对三氟甲基氯苯缩合 得10[ l8]。10与氯甲酸乙酯缩合后在氢氧化钠作用 下水解后脱羧得到 1[5I6]。 b．8与氯甲酸乙酯缩和得12，以氢氧化钠水解 得19[7 3，再与对三氟甲基氯苯缩合得1[2， 。 B．6在催化高压下羧基化，并与乙醇成酯得1319]， 经硼氢化钠还原得14，以甲胺胺解得 1511o～13]，经 收稿日期：2004．03．28 作者简介：张 俊(1979)，男，硕士，从事药物化学的研究。 TeI：021．64252973 E—mail：ablejun@sina．~om ·253· LiAlH4还原得19[ 4l15]，再与对三氟甲基氯苯缩合得 1[2， 。 C．6与多聚甲醛及甲胺盐酸盐经Mannich反应 得单甲基化的16[ ，J，以硼氢化钾还原得 19[ ， s-， 再同II—B法得到 1。 ⅡI．以3一氯一1一苯基一1一丙酮(17)为原料可有两条 路线 ： A．17与甲胺盐酸盐缩和得16115]，再同C法得 到 1。 B．17以硼氢化钠还原得 18，在碘化钠催化下 和甲胺缩和得19 -18]，再同II—B法得到1。 IV．用苯乙烯(20)与甲醛及CH NO环合得21， 在Zn／乙酸中开环得 19[ ， 0l，再同II—B法得到1。 V．用苯甲醛(22)经乙腈加成，乙硼烷还原得 23，依次经与氯甲酸甲酯缩合、LiA1H4还原得1917]， 再同II—B法得到 1。 VI．用苯丙烯醇(24)经环氧化得25121]，Red—A1 还原得26，以甲磺酰氯保护得到的27经甲胺胺解 得19[ ，再同II B法得到1。 VII．用1L氧代苯丁酸(28)和叔丁醇或甲醇酯化得 29，在DIP—C1作用下环合成内酯30，氨解后环合 得32，经乙硼烷还原得19123]，再同II—B法得到1。 VIII．用苯丙烯酮(33)与甲基苄胺加成得到34[ ， 又可分下列两条路线得1。 A．34经Pd／C氢化脱苄基还原得19124 3，再同II— B法得到 1。 B．34经硼氢化钠还原得35，与对三氟甲基氯 维普资讯 http://www.cqvip.com U 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005，36(4) 重 b 一 b 毒 J 誊 U f 委 暑 乙__rJ U -_ __／ j ! 乙 L＼ ～ 一 l 富一~ ．， 舌l 舌．_／ Z 基c 、 U ；b l 簧 墨 8 I 善I孝 耋 至 l 《 J ( } + U 舌 6． 仁舌斋 毫 U U N _ 8 Z U U 6． 。 U u、 () I一 、 f l 喜fE ∽l j 石l 1 U N z ( < 高 舌 < 莒 置 舌_< 舌．>! 主 ， 舌 U 舌 ) ’ ：王 。 。 ： J I l 趸l 暑．1 重!．主 重f [ ) I L ) 雾 喜 U 互I臣 薹。 蔓 Z U 喜 。苦 。昔 噜 0 Z U Z h U U 。 7 < 王 王 王 U 莹 Z 0 矬匝誉暑暮餐姐窖 匝 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005，36(4) 苯缩合得 36，经氯甲酸乙酯酰化得 37，最后经碱 性水解、脱羧得1[25]。(文献查至CA 136卷) 参考文献： [1] 胡 琛．5．羟色胺再吸收抑制剂氟西汀[J]．国外医药—— 合成药、生化药、制剂分册，1996，17(1)：32．34． [2J Kumar N，Vijayaraghavan B，Ramana KV,et a1．Process for the preparation offluoxetine hydroc hloride v／a the etherifica— tion of N—methyl·3一hydroxy一3一phenylpropylamine with l— chloro-4一(trifluoromethy1)benzene in sulfolane in the presence ofalkaliLP]．W0：2o0lO44l66，200l一06-21．(CA2ool，135： 45983) [3J Agal Csongor E，Drexler F'Aracs Trischler Z，et a1．Prepara- tion of N—methyl一3一phenyl一3一[4一(trifluoromethy1)phenoxy] propylamine and acid addition salts[P]．WO：9400416，1994． 01．06．(CA 1994，120：1913 14) [4J Hilborn JW,Jurgens AR．Fluoxetine process from benzoyl— acetonitrile[P]．US：6025517，2000．02．15．(CA 2000，132： l5l559) [13] [14] [15] [16] [17] [5] Molloy BB，Schmiegel KK．Aroxylphenylpropylamines[P]． [1 8] US：43 1 3896，1982—02—02．(CA 1982，96：142447) [6] Robertson DW Krushinski JH，Wong DT,et a1．Synthesis of carbon一14 an d tritium—labeled fluoxetine，a selective serotonin uptake inhibitor[J]．JLabelled CompdRadiopharm，1987，24 (11)：1397．1404．(CA 1987．1O9：6157) [7] Wirth DD，Miller MS，Boini SK， a1．Identification and comparison of impurities in fluoxetine hydrochloride synthesized by seven different routes[J]．Org Process Res Dev，2000，4(6)：5l3—5l9．(CA 20ol，l34：21369) [8] Reiter J，Simig G，Mezei et a1．Preparation ofN,N-dimethyl [3-phenyl一3．[4一(trifluoromethy1)phenoxy]propy1]amine P—toluenesulfonate as a pharmaceutical intermediate for the synthesis of fluoxetine，and a process for the preparation thereof[P]．W0：20D002l9l7，20o0．O4．20．(CA 20o0，132： 278978) [9] Sanyo Chemical Industries，Ltd．13-Keto acids[P]．JP： 55151532。1980．11．26．(CA 1980．94：174894) L10] Kumar A，Ner DH，Dike SY．A new chemoenzymic enantioselective synthesis ofR．(一)．tomoxetine， )．and( ． fluxoetine[J]．TetrahedronLett，1991，32(16)：1901．1904． (CA 1991．115：28786) [11] MagnoneG．Preparationoffluoxetinehydrochloride[P]．EP： 380924，l990．08．08．(CA 1990，114：81224) [12J Kumar A，Ner DH，Dike S．A novel chemoenzymic enantioselective synthesis of some clinically effective CNS [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] · 255· drugsand related compounds[J]．IndianJChemSectB，1992， 31B(12)：803．809．(CA 1992．118：101919) Huang HL，Liu LT,Chen SE eta1．The synthesis ofa chiral fluoxetine intermediate by catalytic enan tioselective hydroge— nation of benzoylacetamide[J]．Tetrahedron：Asymmetry． 1998，9(10)：1637．1640．(CA 1998，129：l35958) 黄彦合，王礼琛，黄家梓．抗抑郁药氟西汀的合成[J]．中国 药物化学杂志，1996，6(1)：56．58．(CA 1996，125：158449) 李于善．B．甲胺基苯丙醇的合成研究[J]．湖北化工，2000， 17(6)：14．15． Corey EJ，Reichard GA．Enan tioselective and practical syn— theses ofR．and S—fluoxetines[J]．Tetrahedroll Len,1989．30 (39)：5207．5210．(CA 1989，112：216328) Srebnik M，Ramachandran PV，Brown HC．Chiral synthesis via organoboranes．18．Selective reductions．43．Diiso— pinocampheylchloroborane as an excellent chiral reducing reagent for the synthesis ofhalo alcohols ofhigh enantiomeric purity．A highly enantioselective synthesis of both optical isomers of tomoxetine，fluoxetine，and nisoxetine[J]．J 0rg Chem，1988，53(13)：2916．2920．(CA 1988，109：22588) WeberB．MartiH．Aminationan d etherificationmetIlodfor producing fluoxetine[P]．WO：0037425．2000—01—29．(CA 20o0。133：58607) Theriot KJ．Preparation and use of 2-methyl一5·phenyl· isoxazohdine[P]．US：5760243，1998．06-02．(CA 1998，129： 54356) Theriot KJ．Preparation and uses ofNomethylnitrone[P]．WO： 9856753，l998一l2．17．(CA 1998．13t1：66194) Gao Klunder JM ，Hanson RM，et a1．Catalytic asymmetric epoxidation and kinetic resolution：modified procedures includ· ingin situderivatizafion[J]．JAmChemSoc，1987，109(19)： 5765-80．(CA 1987 lO7：133592) Gao Y Sharpless KB．Asymmetric synthesis of both enan ti· omers of tomoxetine and fluoxetine．Selective reduction of 2， 3·epoxycinnamyl alcohol with Red·AI[J]．J Org Chem，1988， 53(17)：408l—4084．(CA 1988．1O9：92377) Hilborn JW,Jurgens AR，Senanayake CH．Fluoxetine chiral process from benzoylpropionic acid[P]．US：5936124．1999． 08．10．(CA 1999，131：170168) Kairisalo PJ，Jarvinen AH，Hukka PJ．New method for prepa- mtion offluoxetine hydrochloride[P]．FI：81083，1990-05．31． (CA 1990 114：42266) Crnic Z，Kirin S．N·substituted derivatives of N-methy1．3． ． trifluoromethylphenoxy)·3-phenylpropylamine and the proce· durefortheirpreparation[P]．EP：617006，1994．09．28．(CA 1994 121：30o582) 维普资讯 http://www.cqvip.com