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坎地沙坦酯合成路线图解

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坎地沙坦酯合成路线图解 · 222 · 。.,, , , , , , , , ,, , , ,, , , , 套 药物合成路线图解 ’t‘ ‘‘‘ ‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘一 中国医药工业杂志 Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2008,39(3) 坎地沙坦酯合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Candesartan Celexicitil 杨 池 ,李剑峰 ,李海泓 ,韦亚兵件 (1.南京工业大学,江苏南京 210009:2.中国科学院上海药...
坎地沙坦酯合成路线图解
· 222 · 。.,, , , , , , , , ,, , , ,, , , , 套 药物合成路线图解 ’t‘ ‘‘‘ ‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘一 中国医药工业杂志 Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2008,39(3) 坎地沙坦酯合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Candesartan Celexicitil 杨 池 ,李剑峰 ,李海泓 ,韦亚兵件 (1.南京工业大学,江苏南京 210009:2.中国科学院上海药物研究所,上海 201203:3.上海特化医药科技有限公司,上海 201209) YANG Chi ,LI Jian.feng。 , LI Hai.hong ,WEI Ya.bing (,.NanjingUniversityofTechnology,Nanjing210009,"2.ShanghaiInstitute of MateriaMedia,ChineseAcademy ofSciences,Shanghai 201203;3.TopharmanShanghaiCo.,Ltd.,Shanghai201209) 中图分类号:R972 .4 文献标识码:A 文章编号:1001.8255(2008)03.0222.03 坎地沙坦荽(candesartan cilexitil,1),化学 名为(4-).2 乙氧基.1-[[2’ (1H.四唑.5.基)[1,1’.联 苯基].4.基]甲基].1 苯并咪唑.7 甲酸 1-[[(环己 氧基)羰基]氧基]乙酯,由日本Takeda公司研究开 发,是坎地沙坦(26)的前药,可在胃肠道吸收过程 中完全水解转化为具活性的26,后者是一种新型血 管紧张素II受体亚型AT1拮抗剂,能特异性作用于 AT1受体。1于1997年首次在瑞典上市⋯,临床用 于治疗循环系统疾病,如高血压、心脏病(心肌梗 死、心力衰竭)、脑卒中、肾炎等 。J。按照合成路 线中的不同关键中间体,本文对1的合成路线进行 了综述(图1)。 1 以1-[(2'-氰基联苯.4.基)甲基].2.乙氧基.1H-苯 并咪唑-7-羧酸酯(24)为中间体 1.1 以3.硝基.1,2.苯二甲酸(2)为原料,经酯化、 氯化、Curtis重排制得3,3与2’.氰基.4.溴甲基联 苯(20)经Ⅳ.烷基化得21。21(R =Boc)在酸性条件 下脱叔丁氧羰基保护基得22,22m氯化亚锡或钯 收稿日期:2007.10.18 作者简介:杨 池(1982),男,硕士研究生,专业方向:药物化学。 1 l: l3020747925 E-mail:toyangchi@163.tom 通讯联系人:韦亚兵(1957),女,教授,从事药物化学研究。 1 l: 025— 83587274 E-maih ybwei@njut.edu.cn 炭催化氢化还原得邻氨基化合物23,23与原碳酸 四乙酯闭环得关键中间体24。24经氰基四唑化得 25(R =H),25在碱性条件下水解得26,用三苯甲 基保护26的四唑的活泼氢得27,27和13反应得28, 最后在酸性条件下脱去三苯甲基保护基得到1 L4I5J。 此法在形成四唑时需用三烷基叠氮化锡与叠氮钠, l 00℃以上与氰基反应,毒性较大。另外,路线中 四唑基上氮氢的保护与脱保护反应,增加了反应步 骤(相对于1.2法),且脱除三苯甲基时需用酸性条 件,会影响含有环 己基碳酸酯侧链化合物的稳定 性,易产生杂质。 21(R,=CO Et)也可经还原后直接在乙酸中加热得 24 ,24再按上法制得1。此法中的苯并咪唑环是通过 分子内氨基甲酸酯的羰基与邻位氨基脱水缩合制得 的,充分利用了_上步Curtis重排生成的3,也避免了过量 原碳酸四乙酯缩合产生副产物的问题 。 1.2 24经碱性水解得到氰基化合物29,29和13进行 缩合反应得30,最后四唑化得1 E8]。由于最后进行 四唑化,免除了三苯甲基保护与脱保护反应,副反 应减少,产物易于纯化,收率提高,但仍需用到三 烷基叠氮化锡与叠氮钠。 2 以2.乙氧基一1.(对取代苄基).1H-苯并咪唑.7.羧 酸 1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙酯(14)为中间体 2.1 3与对卤苄卤(8,X =Br、C1)缩合得3.硝基.2. 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008,39(3) (对卤代苄基)氨基]苯甲酸酯(9),9经还原得10,10 与原碳酸四乙酯环合得1l,1l在碱性条件下水解得12, 12与13反应得关键中间体14。14和有机锌试剂5.(2一氯 化锌苯基).1.(三苯甲基).1 四唑(15)在过渡金属催 化剂cl:Ni(PPh),催化下偶联得28,28在酸性条件下脱 去三苯甲基得1 。此法的过渡金属偶联需无水无氧操 作,条件苛刻。 2.2 3依次经脱氨基保护基得17,硝基还原得18, 与原碳酸四乙酯环合得19,19与对卤苄卤(8)缩合 得ll后经水解得12,12与13反应得14。14可按 “2.1 法”操作得1 L9_;或与2一(1.三苯甲基一1H-四唑一5一基)一 苯硼酸(16)偶联后脱三苯甲基得1_1。。。 3 以2一乙氧基一1-[[2’一(1一取代四唑.5一基)联苯.4.基]. 甲基]苯并咪唑.7.羧酸酯(25)为中间体 3.1 3(R -Boc)在碱性条件下与1一三苯甲基一5一(4’一 溴甲基联苯一2一基)四唑(4)经Ⅳ.烷基化直接引入四唑 得5,5同时脱叔丁氧羰基和三苯甲基保护基得6, 6~Pd/C催化氢化还原得7,7与原碳酸四乙酯反应 成苯并咪唑环得25(R =H)n 。25按 “I.1法”制得 IH 。 此法的特点是保护基2一叔丁氧羰基和三苯甲 基在低级脂肪醇中加热即可同时脱除n,11_,解决了 在酸性条件下脱除叔丁氧羰基时存在三苯甲基移位 的问题 ;Pd/C还原较温和,可避免采用毒害性较 大的二氯化锡。 3.2 3和2一[4一(溴甲基)苯基]一5,5一二甲基.1,3,2一二氧 硼烷(8,X =C H oBO2)依次经Ⅳ.烷基取代得9、还 原得10,10与原碳酸四乙酯闭环形成1l,1l在有机 催化剂二氯[1,1’一二 (二苯基羟亚膦基)二茂铁]钯存 在下,与5一(2一溴苯基).1一三苯甲基一1 四唑(15)偶 联得25(R3=CPh )[12]。25再按 “1.1法”制得1 ,引。 (资料检索至CA 2007年第146卷) · 223 · 参考文献: [1] 夏希虹.抗高血压药—— 坎地沙坦 [J].国外医药一合成 药 、生化药、制剂分册,1999,20(6):344—345. [2] Schmidt B,Schieffer B.Angiotensin II.ATl receptor antagonists.Clinical implications of active metabolites[J].t, Med Chem,2003,46(12):2261.2270. [3] 杨 钢.坎地沙坦 的临床研究[J].国外医药一合成药、生 化药、制剂分册,2000,21(1):39 41. [4] Naka Nishikawa K,Kato T.Benzimidazole derivatives, their production and use:EP,459136[P].1991—04—19.(CA 1992,116:1 28924) [5] Kobe TN,Kyoto KN,Higashiosaka TK.1一(Cyclohexyloxycar bonyloxy)ethyl 2-ethoxy一1一((2’一(1H-tetrazol一5一y1)biplaenyl一 4-y1)methy1)benzimidazole一7一carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof:US,5 1 96444[P]. 1 993—05—23.(CA 1 993,116:1 28924). [6] 苏国强,郭涤亮,朱 兰,等.坎地沙坦的合成方法研究[J]. 中国药科大学学报,2005,36(2):190.192. [7] 屠勇军,张 毅,程荣德.一种制备坎地沙坦 的方法:CN, 1800179[P].2006.07—12.(CA2006,145:249209) [8] 沈敬 山,李剑峰,严铁马,等.坎地沙坦酯的合成新路线:CN, 1361101[P].2002—07—31.(CA2003,140:27829) [9] 贾春荣,姜维平,王宗玉.苯并咪唑的酯类化合物及其制 备方法和在制备药用化合物坎地沙坦酯中的应用:CN, 1510031[P].2004.07—07.(CA2005,143:59976) [10] Wang YP,Li YG,Li YL,et a1.Method for production of candesartan:DE,102004060699[P].2006—06—22.(CA 2006, 145:83401) [1 1] Etinger MY.Fedotev B.Preparation of candesartan cilexetil: WO,200503782 1[P].2005—04—28.(CA 2005.142:430273) [1 2]Diaz Martinez A,Rofecas Jane L,Riera Escale A,et a1. Interm ediate compound for the preparation of angiotensin II receptor antagonists:WO,2006067215[P].2006—06—29.(CA 2006,145:103834) 维普资讯 http://www.cqvip.com · 224· 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008,39(3) 匝餐留餐姐害 匝 维普资讯 http://www.cqvip.com
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