坎地沙坦酯合成路线图解
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套 药物合成路线图解
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中国医药工业杂志 Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2008,39(3)
坎地沙坦酯合成路线图解
Graphical Synthetic Routes of Candesartan Celexicitil
杨 池 ,李剑峰 ,李海泓 ,韦亚兵件
(1.南京工业大学,江苏南京 210009:2.中国科学院上海药...
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套 药物合成路线图解
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中国医药工业杂志 Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2008,39(3)
坎地沙坦酯合成路线图解
Graphical Synthetic Routes of Candesartan Celexicitil
杨 池 ,李剑峰 ,李海泓 ,韦亚兵件
(1.南京工业大学,江苏南京 210009:2.中国科学院上海药物研究所,上海 201203:3.上海特化医药科技有限公司,上海 201209)
YANG Chi ,LI Jian.feng。
, LI Hai.hong ,WEI Ya.bing
(,.NanjingUniversityofTechnology,Nanjing210009,"2.ShanghaiInstitute of
MateriaMedia,ChineseAcademy ofSciences,Shanghai 201203;3.TopharmanShanghaiCo.,Ltd.,Shanghai201209)
中图分类号:R972 .4 文献标识码:A 文章编号:1001.8255(2008)03.0222.03
坎地沙坦荽(candesartan cilexitil,1),化学
名为(4-).2 乙氧基.1-[[2’ (1H.四唑.5.基)[1,1’.联
苯基].4.基]甲基].1 苯并咪唑.7 甲酸 1-[[(环己
氧基)羰基]氧基]乙酯,由日本Takeda公司研究开
发,是坎地沙坦(26)的前药,可在胃肠道吸收过程
中完全水解转化为具活性的26,后者是一种新型血
管紧张素II受体亚型AT1拮抗剂,能特异性作用于
AT1受体。1于1997年首次在瑞典上市⋯,临床用
于治疗循环系统疾病,如高血压、心脏病(心肌梗
死、心力衰竭)、脑卒中、肾炎等 。J。按照合成路
线中的不同关键中间体,本文对1的合成路线进行
了综述(图1)。
1 以1-[(2'-氰基联苯.4.基)甲基].2.乙氧基.1H-苯
并咪唑-7-羧酸酯(24)为中间体
1.1 以3.硝基.1,2.苯二甲酸(2)为原料,经酯化、
氯化、Curtis重排制得3,3与2’.氰基.4.溴甲基联
苯(20)经Ⅳ.烷基化得21。21(R =Boc)在酸性条件
下脱叔丁氧羰基保护基得22,22m氯化亚锡或钯
收稿日期:2007.10.18
作者简介:杨 池(1982),男,硕士研究生,专业方向:药物化学。
1 l: l3020747925
E-mail:toyangchi@163.tom
通讯联系人:韦亚兵(1957),女,教授,从事药物化学研究。
1 l: 025— 83587274
E-maih ybwei@njut.edu.cn
炭催化氢化还原得邻氨基化合物23,23与原碳酸
四乙酯闭环得关键中间体24。24经氰基四唑化得
25(R =H),25在碱性条件下水解得26,用三苯甲
基保护26的四唑的活泼氢得27,27和13反应得28,
最后在酸性条件下脱去三苯甲基保护基得到1 L4I5J。
此法在形成四唑时需用三烷基叠氮化锡与叠氮钠,
l 00℃以上与氰基反应,毒性较大。另外,路线中
四唑基上氮氢的保护与脱保护反应,增加了反应步
骤(相对于1.2法),且脱除三苯甲基时需用酸性条
件,会影响含有环 己基碳酸酯侧链化合物的稳定
性,易产生杂质。
21(R,=CO Et)也可经还原后直接在乙酸中加热得
24 ,24再按上法制得1。此法中的苯并咪唑环是通过
分子内氨基甲酸酯的羰基与邻位氨基脱水缩合制得
的,充分利用了_上步Curtis重排生成的3,也避免了过量
原碳酸四乙酯缩合产生副产物的问题 。
1.2 24经碱性水解得到氰基化合物29,29和13进行
缩合反应得30,最后四唑化得1 E8]。由于最后进行
四唑化,免除了三苯甲基保护与脱保护反应,副反
应减少,产物易于纯化,收率提高,但仍需用到三
烷基叠氮化锡与叠氮钠。
2 以2.乙氧基一1.(对取代苄基).1H-苯并咪唑.7.羧
酸 1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙酯(14)为中间体
2.1 3与对卤苄卤(8,X =Br、C1)缩合得3.硝基.2.
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(对卤代苄基)氨基]苯甲酸酯(9),9经还原得10,10
与原碳酸四乙酯环合得1l,1l在碱性条件下水解得12,
12与13反应得关键中间体14。14和有机锌试剂5.(2一氯
化锌苯基).1.(三苯甲基).1 四唑(15)在过渡金属催
化剂cl:Ni(PPh),催化下偶联得28,28在酸性条件下脱
去三苯甲基得1 。此法的过渡金属偶联需无水无氧操
作,条件苛刻。
2.2 3依次经脱氨基保护基得17,硝基还原得18,
与原碳酸四乙酯环合得19,19与对卤苄卤(8)缩合
得ll后经水解得12,12与13反应得14。14可按 “2.1
法”操作得1 L9_;或与2一(1.三苯甲基一1H-四唑一5一基)一
苯硼酸(16)偶联后脱三苯甲基得1_1。。。
3 以2一乙氧基一1-[[2’一(1一取代四唑.5一基)联苯.4.基].
甲基]苯并咪唑.7.羧酸酯(25)为中间体
3.1 3(R -Boc)在碱性条件下与1一三苯甲基一5一(4’一
溴甲基联苯一2一基)四唑(4)经Ⅳ.烷基化直接引入四唑
得5,5同时脱叔丁氧羰基和三苯甲基保护基得6,
6~Pd/C催化氢化还原得7,7与原碳酸四乙酯反应
成苯并咪唑环得25(R =H)n 。25按 “I.1法”制得
IH
。 此法的特点是保护基2一叔丁氧羰基和三苯甲
基在低级脂肪醇中加热即可同时脱除n,11_,解决了
在酸性条件下脱除叔丁氧羰基时存在三苯甲基移位
的问题 ;Pd/C还原较温和,可避免采用毒害性较
大的二氯化锡。
3.2 3和2一[4一(溴甲基)苯基]一5,5一二甲基.1,3,2一二氧
硼烷(8,X =C H oBO2)依次经Ⅳ.烷基取代得9、还
原得10,10与原碳酸四乙酯闭环形成1l,1l在有机
催化剂二氯[1,1’一二 (二苯基羟亚膦基)二茂铁]钯存
在下,与5一(2一溴苯基).1一三苯甲基一1 四唑(15)偶
联得25(R3=CPh )[12]。25再按 “1.1法”制得1 ,引。
(资料检索至CA 2007年第146卷)
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