拉米夫定合成路线图解

· 60 · - ，， ， ，， ， ，， ， ， ， ，， ， ， ， ， ，J ． i药物合成路线图解 f‘ ‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘r 中国医药工业杂志 Chinese Journal ofPharmaceuticals 2005，36(1) 拉米夫定合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Lamivudine 陈越磊，岑均达 (上海医药工业研究院化学部，上海 200437) CHEN Yue—Lei，CEN Jun—Da* (ChemistryDept．．ShanghaiInstituteof PharmaceuticalIndustry,Shanghai 200437) 中图分类号：R978．7 文献标识码：A 文章编号：1001—8255(2005)0l一0060—03 拉米夫定(1amivudine，1)，化学名为(2R—cis)一 4一氨基 一1一(2一羟甲基一1，3一氧硫杂环戊烷 一5一基)一2 (1H)一嘧啶酮，是由加拿大Biochem Pharma公司研 制的核苷类抗病毒药，由英国Glaxo Wellcome公司 于1995年首次在美国上市，临床用于治疗慢性乙型 肝炎n]。本品有两对光学异构体，其中以2R，5S(2R— cis)一型异构体疗效最好，其合成主要围绕合成含两 手性中心的氧硫杂环戊烷展开。 1非立体有择合成法 1．1 用水合乙醛酸(2)和 1，4一二噻烷一2，5一二醇(7)反 应后重结晶分离得到trans一9，与手性化合物如孟醇 等成酯后，再次重结晶分出(2R，5R)一型差向异构体， 于5一位引入胞嘧啶后脱手性辅基、还原得到 1[2． 。 1．2 2与巯基乙酸缩合得到消旋杂环 3，与手性醇 成酯后还原、酰化形成4个差向异构体，结晶分出 (2R，5R)一6，于5一位引入胞嘧啶后脱手性辅基及还 原得到 1[ 。 1．3 2一溴二乙氧基乙烷(15)完成非立体选择性的糖一 碱基偶合后分离出cis一23~4]，向2一位引入手性中心 后形成差向异构体，结晶分离后得到 1[5]。 2 部分立体有择合成法 2．I 烯丙醇 (25)经羟基保护、氧化后与羟基乙酸 缩合闭环得到28，在糖一碱基偶合时区域选择性得 到cis一31[6]，脱保护基后得到cis一23。再按方法 1．3 收稿日期：2003．10．17 作者简介：陈越磊 (1980)，男，硕士，从事药物合成。 岑均达(1964)，男，研究员，从事药物合成。 Tel：021—555l4600× 203 E—mail：then — yuelei@hotmm1．com 得到 1。 2．2 左旋古洛糖(38)[7]或 一(一)一(2，2一二甲基一[1，3] 二氧戊环一4一基)甲醇(51)[8]与含硫化合物缩合成环， 通过引入手性中心的方法确定2一位构型后再与胞嘧 啶缩合得到一对差向异构体，最后用重结晶法得到1。 3 立体有择合成法 从水合乙醛酸孟酯(47)出发，可控地合成手性 杂环48，再立体选择性地在5一位引入碱基，无需 拆分直接经脱保护基、还原等反应即可得到 1[ 。 4 生物法 用56和57经传统方法合成cis一60后经脱苯甲酰 保护基、2 一羟甲基磷酸化得到核苷酸类似物62，用 5 一核酸酶选择性脱磷酸得到1，或直接将6o脱保护 基后用胞苷脱氨酶选择性分解得到 1[m]。 (本文资料查至CA 2003年第138卷) 参考文献： [1] 叶金朝．抗免疫缺陷病毒药——拉米夫定[J]．国外医药一 合成药、生化药、制剂分册，1998，19(2)：83—84． [2] Jin H，Siddiqui MA，Evans CA，et a1．Diastereoselective synthesis of the potent antiviral agent(一)一2'-deoxy一3 一 thiacytidine and its enantiomer[J]．J Org Chem，1995，60(8)： 2621．2623． [3] BioChem Pharma Inc．Diastereoselective preparation of oxathiolane nucleoside an~ogs[P]．US：5696254，1997—12． 09．(CA 1998，128：75638) [4] Belleau B．Belleau P．Nguyen BN．Preparation of 2--(hydroxymethy1)--5-cytosinyl·-1,3--oxathiolanes and analogs as virucidesIv]．US：5047407，1991—09—10；EP： 382526，1990．08．16．(CA 1991，114：43492) [5] Li JZ，Gao LX，Ding MX．The chemical resolution of raeemic 维普资讯 http://www.cqvip.com 一 131 ⋯ ⋯ 一 ⋯ ⋯ ⋯ ’ 5 ⋯ ， = ．■、?，、1l NH ＼ · " j - 上J ＼ m．c 。 ·⋯lHIz． 一 。 ， 23．5S~*’ ．．，TM sII” 一 、5一_厂 。 I ’ ＼ _'H●．n．M蛐fM＼I P ⋯·一⋯ ⋯ n【】^c⋯．l、⋯⋯一 ⋯ r’ ． ’ tih·R j． I2 ．5m 一 —／— — —_， lf 12J 12R 5R)一l 2 f2 5 ．1● 0 ． ⋯ ．⋯ qL 7⋯n ( TBDPs。— 。 ⋯⋯⋯ — ，o、 TBDPSO— ／ 州 F1c。，'0 。’ 。 N／ = ，．Bu,NF 2‘ z， 『6】一 『6】 ： ， (fi)MeOH,NH1 _f”m”一’ -／ 。 v— -— 。 一 “ 。t( 。 m 。 ⋯ 。 N， 戳 ： ： 。 一 一 c ／ n。弋 1H| ； 一 ，． n c ．＼ 一sm— 。 一⋯⋯⋯ r ． ～f) ～ ! ／～ ● 『|1 ⋯ ～ 。／■ ⋯⋯ ”’ ． [41 “一 ， H0／ 、 。、 oH ti)TsCt 0T ／ 、，。 0^ u ⋯⋯ ， o ／ 。、 日r P憎搦 帅O~thyh洲ha ～ 。 ⋯N alo． lNlBH． ⋯ ／o＼ J g m 8 。 H mc 40 『7l 。 ．___⋯ ～ I¨l‘_⋯ s-rOr ⋯ -o>~ 39 OA 、 ， ~ OAc OH I 8l 。 N hy ㈠十 ⋯ ⋯ ／o＼ ．，． ⋯ 八 A cl⋯ ⋯／。 c ．0 。 ⋯NH ⋯ 一 ” L。n⋯ “～ 。。 j 一 ， 。、／ ． 。 。一。 ⋯ 。． 。，． 。 ⋯ 一 ，、⋯ ⋯ ⋯ 。 ． ～ fn ／；、 【1} L ，． 一 ‘w 弋 2 而 I2 ． r 弋 一 ．． 一 “( Nal O~12g , CR) ． Kt O 55 ⋯ 。 l¨～ ⋯ 81 。 N H_ 、 m ⋯ 、、< ⋯。。 ⋯’ ． ⋯ ” 。 一“ ” m 一 I_／ 一 41 ⋯ ⋯ ．． “ sJ s．--2 ●9 o sI． H；O “ n。+s “ m 竺； 。— 。、 。”e ’ ‘ ‘ ； 。 ‘『一， 。 L mm。Mc t ～ ， ．。 ==、L ⋯ 5' 一 n，n— I) 、_- u Ⅲ ‘ 州”I”⋯ 一 ， ～ f¨JI1：0 I101 ／ 、 ／ 『1n， ” ‘： ，．． 一 ㈣ 一 眦 眦⋯ 一 ”一 2 ⋯ 图1拉米夫定的合成路线图解 寻圊 H 泔 llin0∞0 J0Ilnlal 0 Phanllac0 icalS 8 ． 6(一一 。 维普资讯 http://www.cqvip.com · 62 · - ，， ， ，， ，， ，， ’ ，， ， ，， ， ， ，， ，j ． ； 实验技术与交流 f‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘， 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005，36(1) 超高压对撞技术装备在制药行业中的应用 代元忠，张秀梅，赵永强 (河北廊坊通用机械有限公司，河北廊坊 065000) 摘要：介绍了超高压对撞技术装备——纳米超高压均质机，重点阐述了该高压均质机的性能及应用。 关键词：超高压；制药；对撞技术 1 装备介绍 超高压对撞技术装备——纳米超高压均质机是一 种用物理方法动态连续进行的流体物料破碎和冷杀菌设 备。超高压对撞使可流动液态物质悬浊液，经过控制系 统调节的超高压泵(100～1000MPa)输进高频振荡器 中，经对撞后压力释放喷射出来，最高速度为450～ 550m／s，发生高频振荡，使物料破碎，达到纳米破 碎、乳化分散和冷杀菌的功能。 最近几年我国引进生产了一系列纳米超高压均质 机，主要有试验机型、量产机型、引进机型。型号分别 有8L／150，20 L／150，8 L／200、50 L／150，75 L， 150， 200 L ／150， 500 L ／150、 7．200D， 100．150D， 500．150D 。 该系列纳米超高压均质机广泛用于医药工业、食 品工业、化学工业和生物工程等行业。在制药中可用于 脂肪乳剂调整分散、核蛋白糖微米化、药粉的超微粒 化、中药制剂的纳米破碎、细胞破碎、生物菌破碎。 用纳米超高压均质机加工物料，需对物料进行预加 作者简介：代元忠 (1949)，男，高级工程师，从事制药装备的 研发。 1'el：03 l6—2685580 E—mail：hjlftyjx@heinfo．net - - -皤 - - - - - - -皤 - - · - - · cis-2一hydroxymethyl-5一(cytosine—l’一y1)-l，3一oxathiolane (BCH一189)direct method to obtain lamivudine as anti-HIV andanti-HBVagent[J]．SynthCommun，2002，32(15)：2355- 2359． [6] Liotta DC，Choi WB．Synthesis of BCH一189 and related compounds[P]．WO：91ll186，1991—08—08．(CA 1991，115： 208463) [7] Beach JW，Jeong LS，Alves AJ，et a1．Synthesis of enantiomerically pure(2’R，5’ )-(--)一l-(2-hydroxy— methyloxathiolan-5一y1)cytosine as a potent antiviral agent against hepatitis B virus(HBV)and human immunode— ficiency virus(HIV)[J]．J Org Chem，1992，57(8)：2217— 22l9． 工。物料粘度宜小于0．15Pa·s、维氏硬度(HV)宜 小于 800、小于 10lxm的固体物料含量小于20％。不 同机型适用的物料粒径也不相同。 2 应用 2．1 物料参数 近年来，我们利用纳米超高压均质机对微脂粒、 脂肪乳剂、氟嘧啶多相脂、酵母菌等进行了工艺加工， 均达到了预期效果。 2．2 基本工艺流程 物料一粗粉碎一气流磨细碎 (小于10 m)一配料混 合(含固量小于20％)一剪切循环破碎一精滤一超高压 均质机一纳米循环破碎一成品 2．3 试验实例 2．3．1 人参 先将物料粗破碎，然后用气流磨将颗粒粉碎(粒径 小于 10 m)。按一定比例将物料进行溶解，配成悬浮 液 (含固量 15 ～25％)，使液体均匀一致。剪切机 循环破碎，精滤，用100MPa超高压均质机对溶液进行 均质乳化破碎，使粒径达到 1～2．5Ixm，最后采用 150MPa的纳米对撞机，进行高压乳化破碎 3～4次， 成品粒径小于0．91xm。 I I I I I I [8] Boaa M．Cresenzi C，Mancinetti D，et a1．Diastereoselective process for the preparation of the antiviral agent 4-amino··1·· (2R—hydroxymethyl一[1,3]oxathiolan-5S—y1)一1H-pyrimidin一 2-one[P]．WO：200304139，2003．05．05．(CA 2003，138： 354176) [9] Goodyear MD，Dwyer PO，Hill ML，et a1．Diastereoselective synthesisofoxathiolanenucleosideanalogs[P]．WO：9529174， 1995—11-02．(CA 1996，124：146759) [1o] Coates JAV,MuttonLM，DennCR，eta1．Preparationof1,3一 oxathiolane nucleoside an alogs and pharmaceutical compo si— tions containing them [P]．WO：9117159，1991-11-14．(CA 1992．117：111989) 维普资讯 http://www.cqvip.com