盐酸舍曲林的合成路线图解

l药物合成路线图解 ’ ‘ ‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘· 盐酸舍曲林的合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Sertraline Hydrochloride 孙乐盈，虞心红 ，张 昊，王建兵，吴达俊 (华东理工大学化学与制药学院，上海 200237) SUN Le—Ying，YU Xin—Hong ，ZHANG Hao，WANG Jian—Bing，W U Da-Jun (College of Chemistry andPharmacy,East China University of Science and Technology,Shanghai 200237) 中图分类号：R971 ．43 文献标识码：A 文章编号：1001 8255(2004)08．0569．03 盐酸舍曲林(sertraline hydrochloride，1)，化 学名为(1 ，4 )．4．(3，4．二氯苯基)．1，2，3，4．四氢．Ⅳ-甲 基．1．萘胺盐酸盐，系由美国辉瑞公司研发的选择性 5．羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)，于 1990年 首次在英国上市，商品名 Zoloft。本品可高选择强 效抑制5．HT再摄取，提高中枢神经5．HT含量，临 床用于治疗和预防抑郁症复发。与其它SSRI相比， 本品在治疗剂量内不抑制自身代谢，安全有效，且 耐受性好、副作用少。本文对 1的合成工艺进行如 下。 1 化学拆分 0【．萘酚(2)与邻二氯苯在A1C13催化下反应得4． (3，4．二氯苯基)．1，2,3，4．四氢 ．1．萘酮(3)。3与Ⅳ_ 甲基羟胺反应得到的4催化加氢得顺／反式仲胺混合 物(5、6，9：1)，经R．(一)．扁桃酸拆分、成盐 得 1，总收率 1 9．2％[1l。 2 区域选择性合成 丁二酸酐(7)与邻二氯苯反应得到的8用硼氢化 钠还原、闭环得到内酯9，在无水氟化氢催化下与 苯反应得到3，收率大于 82％[z-。3与甲胺反应得 到1O后用Pd／C催化氢化得到5、6混合物(3：1)， 硅胶柱色谱分出5[流动相：乙酸乙酯 一己烷．三乙 胺 (30：20：1)]，最后用尺．(．)．扁桃酸拆分、盐 酸成盐制得1[引。此法的特点在于由9制备3的过程 中将付．克烷基化和酰基化一步完成，操作简便。 收稿日期：2003—06一l3 作者简介：孙乐盈 (1981)，女，硕士研究生，专业方向；抗抑 郁药物合成。 Tel：02l一642526o4 E—mail：xhyu@ecust．edu．cn · 569· 3 不对称催化 A法：以Pd／C为催化剂 用3，4．二氯苯甲酰氯(11)或苯甲酰氯(16)与苯 制得的二芳酮12与丁二酸二乙酯缩合得到0【．取代丁 二酸单乙酯 13，然后经脱酯、催化氢化、闭环得 到3[z-。再同2法制得1。其中以11为原料制备3 的收率仅 8％；以16为原料收率可达40％～45％。 B法：以铑催化剂Rh2(S．TBSP)4[( )．Ⅳ-(tert- butylbenzenesulfony1)prolinate，19]催化闭环 4-苯基 ．3．丁烯酸甲酯(17)在 1，5．二氮杂二环 [5，4，0]十一．5．烯 (DBU)中与P．乙酰胺基苯磺酸叠 氮化合物反应得到的18在 19催化下与苯乙烯非对 称得到20(ee 94％)，2O用高锰酸钾或高碘酸钠氧 化，再与硫酸二甲酯反应得到的21用Ar2CuLi CN 处理得22，22经酸性水解、脱羧，再与氯磺酸反 应得到23，收率 39％(ee 100％)[4l。23无需再异 构化为3，直接按2法制得 1[s-。此法优势在于立 体选择性高。 C法：以铑催化剂Rh2(S．DOSP)4[dirhodium tetrakis((S)-Ⅳ-(dodecylbenzenesulfony1)prolinate)， 26]催化取代 以4．(3，4．二氯苯基)．3．丁烯酸甲酯(24)为原 料，参考 3B法中类似思路制得25。25在26催化下 与1，3．环己二烯反应得到的27经 DDQ氧化、催化 加氢得到28。28用盐酸、氯磺酸处理进行分子内 付 一克酰基化反应得23(ee 96％)，收率41．1％。再 同3B法制得 1[6，7l。 D法： 分别以复合镍催化剂和Crabtree’S催化 剂催化 维普资讯 http://www.cqvip.com · 570 · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2004．35(9) 譬} 圃 密 餐 寸旺 g -_ 圃 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals 2004．35(9 氧桥化合物29在复合镍催化剂双(环辛二烯) 镍／2，2’．双(二苯膦基)．1，1’．二萘(bis(cyclooctadiene) nickel／2，2'-bis(diphenylphosphino)-1，1’-binaphthyl， Ni(COD)2，(S)．BINAP)作用下与二异丁基氢化铝 (DIBALH)反应得到的3O依次与二苯基叔丁基氯代 硅烷(TBDPSC1)和溴反应得到31。另用三氟乙酸酐 保护3，4．二氯苯酚(32)的羟基后再与六甲基二锡 (Me6Snz)反应得到芳香三甲基锡化物33。31和 33 反应得到的34在Crabtree’S催化剂[Ir(COD)(Py) PCy~]PF6(COD=I，5-cyclooctadiene，Py=pyridine， Cy=cyclohexy1)作用下还原得到(1尺， )．4一(3,4．二氯 苯基)．二氢萘酚(35)，用二苯基磷酰基叠氮化合物 处理得(1S，4S)．36，最后经Pd／C催化氢化、甲基 化、还原、盐酸成盐得到 1，总收率33％[8．9]。此 法各步催化剂复杂，只能用于实验室制备。 4 手性合成 A法：用甲乙酐保护(尺)．1，2，3，4．四氢．7．溴．Ⅳ_ 甲基．1．萘胺(37)的氨基后用KMnO 氧化得39，39 与3，4．二氯苯基碘化镁反应后经氢化、脱保护得到 40后，经氧化、还原后用柱色谱分离得(1S，4S)． 42，最后经氢气还原、成盐得到1，总收率1．9％[1o2。 此法反应步骤多，原料不易得，不宜放大生产。 B法：(尺)．Ⅳ'Ⅳ．二苯基苯基甘氨酸甲酯(43)用 氢化锂铝还原得醇44，氧化酯化得到的45用镁和 甲醇处理得到46，46经氢化锂铝还原、吡啶锚重 铬酸盐及3。4．二氯苯基溴化镁处理得芳醇48，48在 三氯化铝催化下闭环得到(1 ，4 )．49，49再经催化 氢化、(Boc)zO保护得5O，最后经甲基化、三氟乙 酸酐(TFA)脱保护、成盐得到1，总收率 17．2 [- 。 此法只作辅助路线，用于实验室制备。 C法：( )．2．苯基嗯唑烷(51)和3．(3，4．二氯苯 基)．2．丙烯酸生成的52，与由邻溴苯甲醛(53)经醛 基醚保护得到的54反应得到55，55经硼氢化钠还 原、碘化后水解、甲胺还原得到58，最后用叔丁基 锂处理、成盐得到1，总收率45％[ ]。此法收率较 高，但操作有一定难度。 (CA检索至2oo3年 139卷) 参考文献： [1] Vukics K，Fodor T，Fischer J，el a1．Improved industrial synthesis of antidepressant Sertraline[J]．Org Proc Res Dev， 20o2，6(1)：82—85． [2] Williams M，Quallich G．Sertraline：development of a chil~ inhibitor of serotonin uptake[J]．Chem Ind(London)，1990， 56(10)：315—318． [3] WelchWM，KraskaAR，SargesR，ela1．Nontricyclic antide— pressant agents derived from cis--and trans--1--amino--4-- aryltetralins[J]．JMed Chem，1984，27(11)：1508—1515． [4J Davies HML，Clark TJ，Smith HD．Stereoseleetive synthesis of seven-membered cartmcycles by a random cyclopropanation／ Cope rearrangement between rhodium(II)一stabilized vinylcarbenoids and dienes[J]．J Org Chem，1991，56(12)： 3817—3824． [5] CoreyEJ，GantTG．Acatalyticenantioselective synthetic route totheimportantantidepressantSertraline[J]．TetrahedronLett, 1994．35(3o)：5373—5376． [6] DaviesHML，StaffordDG，Hansen T．Catalytic asymmetric synthesis of diarylacetates an d 4,4一diarylbutanoates．A formal asymmetric synthesis of(+)一Serll'aline[J]．Org Lett,1999，1 (2)：233．236． [7] DaviesHML，StaffordDG，HansenTAdditionsandcorrections [J]．OrgLett，2000，2(3)：417． [8] Lautens M，Rovis T．General strategy toward the tetrahydronaphthalene skeleton．An expedient total syn thesis of Sertraline[J]．J Org Chem，1997，62(16)：5246—5247． [9] Lautens M，Rovis T．Selective functionalization of 1，2． dihydronaphthalenols leads to a concise，stereoseleetive syn - thesis ofSertraline[J]．Tetrahedron，1999，55(29)：8967．8976． [10] Melch WM，William s MT．Synthesis of 7_3H-(1S，4S)-4-(3， 4一dichloropheny1)一1，2，3，4-tetrahydro-N-methyl-1- naphthalenamine hydrochlodde(7-3H-sertraline)[J]．J La- belledCompdRadiopharm，1993，33(2)：119-125． [11] ChandrasekharS，ReddyMV．An expedienttotal synthesisof c -(+)-Sertraline from D—phenylglycine[J]．Tetrahedron， 2000．56(8)：l1l1一l1l4． [12] Chen CY,Ream er RA．Efficient enantioseleetive synthesis of Sertraline，a po tent antidepressant，v／a a novel intramolecular nucleophific additiontoimine[J]．OrgLett,1999，1(2)：293- 294． 维普资讯 http://www.cqvip.com