胆汁酸代谢与胆结石的关系

新消化病学杂志 , � � � � � � �� � � � �� 一�� � � � � 翠汾醒代赘与翠给易岭旋泉 口徐雷鸣 王秀玲 口上海第二医科大学附属新华医院 上海市 � � � � � 一 主词 � � � �� � � 分类号 胆汁酸 胆结石 � � � � �� � � �� � �� ���� �� ��� ���� � � �� � � � � � � � 胆石症常 见 , 多发 。 人群 中约有 � � 一 � � 的 人患有 本 症 �’, � �。 胆结石成因方面作了各方面的研究 , 尤其是胆汁酸与 胆结石的关系 。 本文就胆汁酸代谢改变与胆石形成的关系综 述如下 。 � 胆汁酸代谢特性 胆汁酸是胆汁的主要成份 , 也是胆固醇在体内代谢的最终 产物 , 占胆汁总固体量的 �� � 一�� � , 它的基本结构是环戊烷多 氢菲为核心的 �� 碳梭酸胆院系 。 胆汁酸仅在肝脏合成 , 在人 体中主要有胆酸 �� � � 一�� � � �� , �� � 、鹅脱氧胆酸�� � � � � � � � · �� � ��� � ��� , � � � � �、 脱氧胆酸 �� � � �� � � ��� � � �� , � � � �及少 量的石胆 酸 ����� � � � � ��� � � �� , � � � � 、熊脱氧胆酸 �� � ! � � � � � � � �� ��� � � �� � � � � � 和别胆酸 �� ���� � � ��� � � �� � 。 其中 , �� 和 � � � � 由肝细胞合成 , 为初级胆汁酸 � 其余则为次级胆汁酸 。 大部分胆汁酸通过肤键与甘氨酸或牛磺酸结合成甘氨胆酸 �� � 或牛磺胆酸�� �, 即结合胆酸 , 末端离子化 。 两者比例为 � � � , 在 病理情况下 , 可发生改变 。 少量和硫酸或葡萄糖醛酸结合排人 胆汁。 在胆汁中 , 胆汁酸主要呈钠盐或钾盐 , 称为胆汁酸盐 。 肝细胞在主动分泌胆盐的同时带走胆红素 、有机阴离子和水 , 胆盐和磷脂与胆固醇一起形成微胶粒 , 使胆固醇溶解于胆汁 。 而细菌能水解胆盐 , 形成胆汁酸和甘氨酸或牛磺酸 。 在肝细胞内质网微粒体酶系统作用下 , 胆固醇可逐步衍化 成胆汁酸 。 在转化过程中 , 胆固醇 �二经化酶为限速酶 。 胆汁 酸由肝细胞通过主动运转分泌入胆汁 , 进人小肠后 �� � 一�� � 的胆汁酸在回肠末端重吸收 , 经门静脉反回肝脏再利用 , 形成 胆汁酸的肠肝循环 。 但反回肝脏的胆汁酸对肝细胞内的胆固 醇 �� 一经化酶的活性有抑制作用 , 使人体维持一个较为稳定的 胆汁酸量 , 称为胆汁酸池 。 正常约为 � 一� � 。 其中 �� 占 �� � , �� � 占 �� , �� 占 � � � , � � 不足 � � 。 每次餐后约循环 两次 , 一天约循环 � 一� 次 , 故胆汁酸的总循环量约为 巧 一�� 以 产� 。 少量胆汁酸�主要是石胆酸 �由粪便排出 , 每天约 � � � 一� �� � � , 由肝脏合成相应的胆汁酸来补充 。 由于胆汁酸分子既含有亲水基团 �经基 、 梭基或磺酸基 � , 又含疏水基团 �甲基 、幽体核 �, 而且在空间位置上这两种性质 不同的基团又完全排列在环戊烷多氢菲的两侧 , 形成胆汁酸的 亲水和疏水两个侧面 , 现出很强的界面活性 , 能够促使脂肪 、 胆固醇 、脂肪酸 、脂溶性维生素等疏水分子分散成微胶粒 , 便于 消化吸收 。 而三经基胆汁酸的界面活性高千二经基胆汁酸 , 结 合型胆汁酸高于游离胆汁酸 。 胆汁酸能与磷脂 、胆固醇在胆汁 中形成复合微胶粒 , 一旦胆汁酸代谢改变 , 胆汁内胆固醇不能 维持微胶粒状态而析出 , 即形成胆固醇结石 。 而且 , 胆汁酸对 游离胆红素有同样的作用 , 使不溶于水的游离胆红素溶于胆 汁 , 故胆汁酸代谢改变又和胆色素结石形成有密切关系 �� 。 � 胆汁酸代谢与胆固醉结石 胆固醇的易溶性主要决定于胆固醇 、 胆汁酸及卵磷脂三者 之间的比例 。 � � � ��� � � 一� � �� �首先用三角坐标表示胆盐 、胆固 醇和磷脂三者之间在形成微胶粒时的相互关系 。 正常成人 胆 汁中 �胆盐 � 卵磷脂 �与胆固醇比值 � � � � , 而在胆 固醇结石 者 , 则比值 � � � � � 。 并通过试管实验测得胆固醇溶于微胶粒的 最大克分子浓度 , 即胆固醇饱和曲线 � 提 出了胆固醇过饱和机 制学说 。 即在限界范围内 , 胆汁中胆固醇的溶解度很稳定 , 如 胆固醇含量绝对或相对过多 , 使胆汁胆固醇呈过饱和状态 , 可 析出结晶而导致胆结石的形成 �� 。 除混合微胶粒外 , 人体胆汁 中的胆固醇还可由“泡 ” ��� � �� �� �来溶解转运 。 “泡 ” 由磷脂与 胆固醇组成 �� 。 人体胆汁中“泡 ”和微胶粒可同时存在 。 当胆盐 浓度较低时 , 胆固醇主要由 “泡 ”来溶解 � 随着胆盐浓增加 , “泡 ” 逐渐被溶解 。 “泡 ”中胆固醇与卵磷脂比例如 � � �� 时 , 胆固醇 易于从 “泡 ”中沉淀出来困 。 有人证实 �在胆结石患者胆汁中磷 脂成分仅占正常人的 �� � , 使胆固醇容易析出形成结石 �� 。 � � � 胆汁中胆盐减少 , 总胆汁酸池缩小 胆固醇结石患者的 总胆汁酸库量明显降低 �� , 主要在于肝脏胆盐合成降低 , 肝脏胆 汁酸合成酶 �� 一经化酶活性降低 �� � 如肝硬变者总胆汁酸库减 少 。 此外 , 胆汁酸池体积大小与胆汁酸的循环率呈正相关 , 使 得循环率增加 , 对胆盐的合成起负反馈抑制 � 循环增加就增加 了胆盐从粪便的丢失 , 从而更降低了胆汁酸池量 〔‘“ � 。 � � � 胆盐成份改变与胆固醇结石 ��� 〕 胆固醇结石 者胆汁 中 �习� � � � 比例升高 , 主要是 � � � � 下降 , 而 � � � � 能抑制胆 固醇合成限速酶 �� � � 一� � � � �活性 , 使胆固醇合成减少 , 降低 胆汁的成石性〔’�〕。 此外 , 胆固醇结石患者甘氨结合胆酸增多而 牛磺结合胆酸降低 , � � � 比例升高。 由于甘氨结合胆酸的极性 相对较小 , 对非极性脂类的溶解力小 , 其增多有利于胆结石的 形成 � 而牛磺结合胆酸有较强的负性 , 可增加微胶粒的双层 结 构的 � �� � 电位 , 稳定性增大 , 使胆 固醇结晶不易析出。 同样 , 在胆结石患者胆汁中有结合 � � � 比例增高 � 使胆固醇饱和指 数 �� �� �也增高〔�� 〕� � � � 浓度与花生四烯酸成正相关关系「‘� 〕。 因此 , 结合 � � � 通过影响 � �� , 作用成核过程 , 促进粘蛋 白分泌 增加和使胆囊运动过缓 , 使胆固醇结石易于形成 。 � � � � 〕〔�� 和 � ��二� 溶石疗法 由于 ����� 在肠道易转化成 � � , 吸收增多 , 引起肝脏损害 � 而且副作用 大 �如腹泻等�〔’“」。 故目前多采用 � � � , 作用机理在于 � ‘“� � � 可降低胆固醇合成 限速酶 � ���� 公,� � �的活性 。 � 不易形成微胶粒 , 但与胆固醇 形成稳定的液态结晶悬浮物 。 � 可抑制肠道吸收胆固醇 。 而 � � � � 的溶石率一般在 � � � � 月 , 而溶石后每年 复发率为 �� � 左右 , 故溶石后用 � � ! ��� �� �� , 预防结石复发�� 。 此外 , 也 有人认为 �在胆汁中加人粘液剂 � 一乙酸半眺氨酸能明显加快结 石的溶解 〔’� � 。 也有人认为 � � � � � 与 � �〔� 结合疗法 , 能增加 溶石率〔’�〕。 而对于一般手术有高度危险性患者 , 有人在 � 超引 导下行经皮肝导管插人胆囊 , 用加甲基叔丁醚 �� � � �� 溶石 , 溶 石时间为 � � �一 �� � � � , 溶石率可达 �� � 〔’� 」。 一 ��� 一 新消化病学杂志 �� � � 年 � 月 第 � 卷 第 � 期 � 胆汁酸代谢与胆色紊结石 胆汁酸溶解胆红素的机理还没有统一的认识 �““� 。 有人认 为 , 胆盐对胆红素的溶解也象对胆固醇那样 , 通过微胶粒实现 的 。 也有人认为 , 根据胆汁中游离胆红素和胆盐的克分子比 � � � ���� , 而认为不一定是微胶粒的作用 , 可能是形成一种复合 物的形式。 在胆汁中, 胆红素绝大多数与葡萄糖醛酸结合呈结 合型而溶于胆汁 , 游离型 只占 � � 一� � , 不溶于水 。 而在胆色素 结石患者 , 卜葡萄糖醛酸酶活性增加 , 使游离胆红素 ���� �增 加 �� � , 而胆汁酸及其盐类浓度和 �� 是游离胆红素在胆汁中溶 解的决定因素 。 ��� 的溶解度随胆汁酸浓度和 �� 值增大而增 大 。 而胆盐成 分对 � �� 的 溶解度 也不 同 , � �尤� � � � � � � 〔州 。 胆盐不仅能使胆红素的氮环质子化 , 使所溶解的胆红 素处于稳定的离子化状态 , 并能与离子钙结合 , 使离子钙活性 降低〔��� 。 而胆盐浓度越高 , 与钙越易结合 , 主要有三种结合形 式 �简单微胶粒 、复合微胶粒和 “泡 ” 。 且胆盐成分不同与钙结 合力也不同 �二经胆盐与钙结合力大于三轻胆盐 , 而结合甘氨 胆盐也大于结合牛磺胆盐 。 � �正等通过研究发现 � 总胆红素分泌与胆盐分泌有着密切 的关系, �� � 的胆红素分泌为非胆盐依赖性 , � �� 为胆盐依赖 性。 同时还发现 � 结合胆红素和胆盐分泌呈直线相关 , 而游离 胆红素和胆盐分泌呈双曲线关系。 当游离胆红素分泌增加时 , 胆盐分泌仍在低浓度 , 并不随之增加 � 只 有当游离胆红素分泌 到一定高浓度时 , 胆盐分泌才增加 。 � � � 胆盐含量下 降 , 总胆汁酸量减少 有人曾对胆结石时胆 汁酸的变动规律进行研究指出旧 � � 胆色 一素结石胆汁中结合胆汁 酸下降比胆固醇结石组更为明显 。 这与临床上肝硬变时 , 由于 肝细胞功能障碍和胆汁酸合成 、分泌减少 , 胆色素结石发生率 明显升高相一致 。 也进一步说明 � 胆汁酸下降在胆色素结石形 成中有着重要的作用 。 � � � 胆盐的组成成份改变 许多研究表明 �胆色素结石胆汁 中 � � � 比值及三经胆汁酸与二经胆汁酸 �� � �� � �� 比值有明显 改变 。 但报道结果也有不同 � 有人发现 � � �� � � �比值降低 , � � � 比值也降低 �� 」。 也有人发现 �胆汁中牛磺胆汁酸减少 , � � � 比 值升高。 由于二经基胆汁酸结合的微胶粒稳定性差 , 易发生沉 淀 ,形成胆色素结石 。 而牛磺胆汁酸减少 , 不仅 可引起胆汁滞 留 , 还引起对 � � � 的溶解力降低 , 有利于胆结石的形成〔侧 。 此 外 , 胆汁酸成份改变 , 也影响磷脂 、胆汁酸微胶粒 , 使钙溶解降 低 , 使钙浓度增加 , 促进成核及结石的生长 �� � 。 � � � 溶石疗法 口服 � � �� 和 � � �� 治疗胆 固醇结石已取 得较大进展 , 而对于口服胆汁酸治疗胆色素结石的动物实验及 临床研究较少。 体外实验证明 〔川 , 用 � � 依地酸(E D T A )溶解 胆色素结石 , 溶解率达 79 % 。 此外 , 胆汁酸溶液用于胆色素结 石的局部治疗(如 T 管灌注治疗)也取得较好效果。 国内也有 人用动物实验证明 :联合应用胆酸钠片 、阿斯匹林 、肝泰乐治疗 胆色素结石 。 胆汁酸盐可降低钙离子及 U C B 浓度 。 阿斯匹林 可抑制粘蛋 白分泌〔” 〕, 肝泰乐可抑制 件葡萄搪醛酸酶的活性。 还有人用动物实验发现:Vi tC 具有保护肝脏 , 减少脂肪沉积 , 加 速肝糖原合成 , 改善肝功能 , 维持胆汁酸正常代谢功能 , 具有预 防结石的作用 。 总之 , 在胆结石形成机制中 , 胆汁酸代谢改变起着重要的 作用 , 但至今仍有许多机制未明确 , 迫切需要进一步研究 , 为探 索胆结石的预防和溶石治疗提供理论依据 。 4 参考文献 1 Barber L , S a m a C , L a b a t e A M , e t a l . A P o P u l a t i o n s t ud y o n t h e P r e v a l a nc e o f g a l l st o n e d i se a s e : T h e s i r m olo n e s t u d y . 从加:0109) , 1 9 8 7 : 7 ( 4 ) : 9 1 3 一 9 1 7 2 B a r n a r a L , G i u n e h i G , P o e e h i a r i F , e t a l . T h e e P i d e m i o l o g y o f g a l l s t o n e d i s e a s e i n R o m e , I t a l y . P a r t l , P r e v a l e n c e d a t e i n m a n . He 加tolo召) . 19 8 8 ;8 ( 4 ) :9 0 4 一9 0 6 3 Al l e n D . M e t a b o l i e b a s i s of c h 0 1 e s t e r of g a l l st o n d is e as e . Ga 3 之朋n-tero lCI 诬n N( 〕r t h A m , 1 9 9 1 ; 2 0 ( l ) : 2 1 一 4 6 4 D i e t a r J , J u e n g s t D , L a n g T , e t a l . E f f e e t o f P h o s P h o l i P i d s a n d b i l e a e i d o n c h o l e s t e r o l n u e l e a t i o n t i m e a n d r e s i e l e r / m i e e l l e r e h o l e s - t e r o l i n g a l l b l a d d e r b i l e o f P a t i e n t s w i t h e h o l e s t e r o l s t o n e . J L f P ￡d Re : , 1 9 9 3 ; 3 4 ( 9 ) : 1 4 5 7 一1 4 6 4 5 S o m 」en GJ . C ontrib ution of vesieular and m ieellar earriers toeh olestero ltransp ort in hum an bile . J L 址Pi d R es , 1 9 8 5 ; 2 6 ( 6 ) : 6 9 9 - 7 1 2 6 S o m i e n CJ . C h a n g i n g e o n e e P t o f e h o l e s t e r o l s o l u b i 1 i t y i n b i l e . Ga s t , , r o ro l o g ) , 1 9 8 6 ; 9 1 ( 3 ) : 7 7 2 一 7 7 5 7 K a r e l L . G e r a r d P , S t o e l w i n d e r B . e t a l . B i l e e o n e e n t r a t i o n i s a k e y f a e t e r f o r n u e l e a t i o n o f e h o l e s t e r o l v r y s t a l s a n d e h o l e s t e r o l s a t - u r a t i o n i n d e x i n ga l l b l a d d e r b i l e o f g a l l s t o n e P a t i e n t s . 于论加tol口召, , 1 9 9 0 ; 1 1 ( 1 ) : l 一 6 8 N il s e l l K . Bi le Ac id P oo l s iz e a n d g al l b la d d e d s t o r a g e e a P a ci ty in g a lls t o n e d is e a s e . S ca n d J Ga s t roe n e川l, 1 9 9 0 : 2 5 ( 4 ) : 3 8 1 一3 9 4 9 D o n a l d M . 1 9 9 2 a s P e n b i l e a e i d / e h o l e s t e r o l / l i P o P r o t e i n e o n f e r e n e e . R e P o r t o f a e o n f e r e n e e . J L i 洲d R es , 1 9 9 3 ; 3 4 ( 4 ) : 6 8 0 - 6 8 7 1 0 L a n z i h i A , Pi o z z i G . F a e e h i n 亡tt i D , et a l . 以feet of ehonie urso-eholic aeid adm inistration on bile liPid eom Position and bile aeidPoolsize in gallstone patients Sca nd J血stroe ntero l, 1 9 9 0 ; 2 5 ( 7 ) : 7 1 1 一 7 1 9 1 1 S h o d a J , T a n a k a N , B i n 一 F a n g H E , e t a l . 月teraetions of bile aeideoPosition in gallstones, 悦le , a n d l i v e r o f P a t i e n t s w i t h h e P a t o l i t h i a s i s , a n d t e i r e t i o l o g i e a l s i g n i f i e a n e e . 工五g 众s& i, 1 9 9 3 ; 3 8 ( 1 1 ) : 2 1 3 0 一 2 1 4 1 1 2 S t i e h l A . R a e d s e h R , R u d o l P h G . A e u t e e f f e e t s o f u r s o d e o x y e h o l i e a n d e h e n od e o x y e h o l i e a e i d s o n t h e s m a l l i n t e s t i n a l a o s o r P t i o n o f b i l e a e i d . Ga s t roe n te o l O 召y , 1 9 9 0 ; 9 8 ( 2 ) : 4 2 4 一 4 2 8 1 3 M a r e v s S N , H e a t o n K W . D e x y e h o l i e a e i d a n d t h e P a t h o g e n a s i s o f g a l l s t o n e . 阮t, 1 9 8 8 ; 2 9 ( 4 ) : 5 2 2 一 5 3 7 1 4 H e n e g o u w e n G P . W e r f S DJ , R u b e n A T . F a t t y a e i d e o m po s i t i o n o f P h o s p h o l i P i d s i n b i l e i n m a n . C l i n 以诬m Ac ta , 1 9 8 7 ; 1 6 5 ( 1 ) : 2 7 一 3 8 1 5 S e n i o r J R , J Oh n s on M F , D e t u r e k D M , et a l . I n v i v o k i n e t i e s o f r a - d i o l u e e n t g a l l s t o n e d i s s o l u t i o n b y o r a l d i h y d r o x y b i l e a e i d s . Ga st , ntero lo舒 , 1 9 9 0 ; 9 9 ( 1 ) : 2 4 3 一 2 5 1 1 6 S a l e n G . G a l l s t o n e d i s s o l u t i o n t h e r a P y w i t h u r s o d i o l . 众g 及:弘 , 1 9 8 9 ; 3 4 ( 1 2 S u p P I ) : 3 9 一 4 3 1 7 N i u N , S m i t h B F . A d d i t i o n o f N 一 a e e t y l s t e i n e t o a q u e o u s m o d el bi l e s y s t e m s a e e l e r a t e s d i s s o l u t i o n o f e h o l e s t e r o l g a l l s t o n e s . 命袱~ t脚泣醚理 , 1 9 9 0 ; 9 8 ( 2 ) : 4 5 4 一 4 6 3 1 8 W a l t e r s J R F , H o o d K A , G l e e s o n P , e t a l . C o m b i n a t i o n t h e r a P y w i t h o r a l u r s o d e x y c h o l i e a n d e h e n o d e x y e h o l i e a e i d s : P r e v e n t m e n t e o m Pu t e d t o m o g r a P h y o f t h e g al l bl a d d e r i m P r o v e d g a l ] s t o n e d i s s o - l u t i o n e f f i e a e y . 阮t, 1 9 9 2 ; 3 3 ( 3 ) : 3 7 5 一 3 8 0 1 9 E i d s v o l l B E , A a d l a n d E , S t i r i s M . 以 a l . D isso lu tio n o f e h o le ste ro l g allb la d d e r sto n e w ith m eth y一 t e n t 一 b u t y l e t h e r i n P a t i e n t s w i t h i n - e r e a s e d s u r g i e a l r i s k . S c u n d J Ga st roe n t e o l , 1 9 9 3 ; 2 8 ( 8 ) : 7 4 4 一 7 4 8 2 0 R o b e r t V , C a e i l e C , D o n a l d J . I n t e r a e t i o n s o f u n e o n j u g a t e d b i l l i r u - b i n w i t h b i l e s a l t s . J L 诬P 泛d Re , , 1 9 8 8 ; 2 9 ( 1 0 ) : 1 2 8 9 一 1 2 9 6 2 1 K i m b e r l y D . p a t h o ge n e s i s o f ga l l s t o n e s . S u 烤 Cl ￡n NO rth A m , 1 9 9 0 ; 7 0 ( 6 ) : 1 1 9 7 一 1 2 0 5 2 2 C a h a l a n e MJ , N e u b r a n d M W , C a r e y M G . P h u s i e a l 一 e h e m i e a l P a t h o - g e n e s i s o f P i g m e n t g a l l s t o n e s . 反水in L诬* r 玖s , 1 9 8 8 ; 8 ( 4 ) : 3 1 7 一3 2 8 2 3 P a t t e s o n T E . B i l e a e i d m e t a b o l i s m i n e i r r h o s i s . 命st姗, t e ro 之匹洛 , 1 9 8 0 ; 7 9 ( 4 ) : 6 2 0 一 6 2 8 2 4 W o s i e w i t z U . C h e m o l y s i s o f r e s i d u a l d e b r i s f r o m M T B E 一 t r e a t ed e h o l e s t e r o l s t o n e s . 俞st , nte 。人犯, , 1 9 9 3 ; 1 0 4 ( 4 ) : 3 8 2 一 3 8 8 ( 1 9 9 5 一 0 4 一 7 3 收稿)