造血干细胞移植治疗X_连锁重症联合免疫缺陷病临床观察

J Intern Med Concepts Pract 2010, Vol.5, No.1 重症联合免疫缺陷病（SCID）是以严重的 T 和 B 淋巴细胞系统缺陷为主的致死性原发免疫缺陷 病， 出生后由于从母体获得的保护性抗体逐渐减 少，SCID 婴儿常在生命最初的数月经历一次或多 次严重的、甚至是威胁生命的感染，如肺炎、脑膜炎 ·论著· 造血干细胞移植治疗 X-连锁重症 联合免疫缺陷病临床观察 王坚敏 1， 陈同辛 2， 陈 静 1， 江 华 1， 罗长缨 1， 董 璐 1， 叶启东 1， 周 敏 1， 沈树红 1 （1. 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科，上海 200127； 2. 上海交通大学医学院附属新华医院儿科研究所免疫室，上海 200092） [摘要] 目的：探讨重症联合免疫缺陷（SCID）移植的经验。 方法：对我院 4 例 X-连锁 SCID 患者进行了 5 次造血 干细胞移植（HSCT）。 供者采用人类白细胞抗原（HLA）全相胞骨髓 1 例次，母亲半相合 CD34+外周造血干细胞 2 例次，无关脐血 2 例次。 2 例次脐血移植者应用了清髓性预处理，并进行移植物抗宿主病（GVHD）预防，其余 3 例次 未进行预处理和 GVHD 预防。结果：所有患者在活动性感染的基础上接受 HSCT。骨髓和外周血移植物平均 CD34+细 胞为 6.45×107/kg, 脐血为 1.38×106/kg。 3 例患者移植后 2 周左右出现Ⅰ～Ⅱ度急性 GVHD。 最终 2 例因移植后肺部感 染加重死亡，1 例因黄疸、肝功能不良放弃治疗，仅 1 例接受再次脐血移植者经历了首次移植失败、重度肝静脉阻塞 病（VOD）、重症肺炎后幸存，该患儿移植后 78 d 自然杀伤（NK）细胞数量接近正常，10 个月免疫球蛋白数量恢复正 常，13 个月 T 细胞数量接近正常，目前已经随访到移植后 15 个月。 结论：HSCT 治疗 SCID 具有可行性，早期诊断并 在严重感染前进行移植是提高移植成功的关键。 关键词：造血干细胞移植； 重症联合免疫缺陷； 移植物抗宿主病 中图分类号：R457.7; R593 文献识别码：A 文章编号：1673-6087（2010）01-0048-05 Clincal analysis of 4 children with severe combined immunodeficiency treated by hematopoietic stem cell transplantation WANG Jian-min1, CHEN Tong-xin2, CHEN Jing1, JIANG Hua1, LUO Chang-ying1, DONG Lu1, YE Qi- dong1, ZHOU Min1, SHEN Shu-hong1. 1. Department of Hematology and Oncology, Shanghai Children’s Medical Center, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China; 2. Immunology / Oncology Department, Shanghai Institute for Pediatric Research, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200092, China [Abstract] Objective To offer the experience of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for children with severe combined immunodeficiency (SCID). Methods Five HSCT were performed in 4 X-linked SCID patients including 1 patient received a second HCST because of graft failure in first transplantation. One received human leukocyte antigen (HLA) matched related bone marrow, 2 received haploidentical peripheral hematopoetic stem cell from mother and another 2 received unrelated umbilical cord blood. Myeloablative conditioning and graft versus host disease (GVHD) prophylaxis were given in the two patients receiving unrelated umbilical cord blood transplant. Another 3 HSCT were performed without conditioning and GVHD prophylaxis. Results All patients received HSCT under the status of active infection. The average CD34+ cell was 6.45×107/kg in patients receiving bone marrow or peripheral hemopoietic stem cell transplantation and 1.38×106/kg in patients receiving umbilical cord blood. Three of 4 patients suffered grade Ⅰ-Ⅱ acute GVHD at about 14 d after transplantation. Two patients died of severe pneumonia, 1 patient give up treatment because of jaundice and liver dysfunction. Only 1 patient survived after experiencing primary graft failure, severe hepatic veno-occulsive disease and severe pneumonia with the nature killer cell count recovered to near normal at 78 d, immunoglobulin reached to normal at 10 months and CD3 +T lymphocyte cell count to near normal at 13 months. Conclusions HSCT is feasible for SCID. Diagnosis at earlier stage and transplant before the occurrence of severe infection is critical for the success in transplantation. Key words: Hematopoietic stem cell transplantation; Severe combined immunodeficiency; Graft versus host disease 通讯作者：陈 静 E-mail: chenjingscmc@hotmail.com 48· · 内科理论与实践 2010 年第 5 卷第 1 期 MNC：采集物单个核细胞计数； PBS：外周血干细胞；HLA：人组织相容性抗原系统配型检测 A、B、DR 6 个等位基因 病例 年龄（月）/ 体重（kg） 移植时状态 供体来源 HLA配型 移植物 预处理 GVHD预防 MNC（×108/kg） CD34+（×106/kg） 1 13/8 肺部感染 胞姐 6/6 骨髓 无 无 8 19.8 2 4/8 肝内感染 母亲 3/6 PBS(CD34+) 无 无 未测 33.8 3 7/8 肺部感染 无关供者 5/6 脐血 有 有 1.4 1.08 4 6/6 肺部感染 母亲 3/6 PBS(CD34+) 无 无 未测 10.9 8/7 肺部感染 无关供者 4/6 脐血 有 有 2.84 1.69 2 SCID 患儿移植相关 及败血症，其生存期一般只有 3～8 个月。 根据不同 的基因缺陷产生不同的 SCID 亚型，其中以 X 连锁 的 γ 链基因缺陷或 Janus 激酶 3（JAK3）基因突变 所致的 T－B+自然杀伤（NK）－SCID 为 SCID 最常见的 类型，约占总病例的 53%。基因治疗虽有成功报道， 但因逆转录病毒转导和基因插入导致恶性转化的 危险性限制了其临床应用 ， 造血干细胞移植 （HSCT）是目前根治该类疾病的唯一方法。 本文回 顾了我院 4 例 X-连锁 SCID 移植病例，并复习相关 文献，对 SCID 患者 HSCT 的相关问题进行讨论。 资料与方法 一、研究对象 选取 2008 年起至今诊断为 SCID[1]并于我科进 行 HSCT 的患儿共 4 例，均为男性，平均诊断年龄 6.5（3～12）个月，平均体重 7.4 kg。 临床表现为反复 呼吸道感染迁延不愈或反复腹泻，3 例患儿均有同 胞哥哥 1岁内感染死亡的家族史。实验室检查均可 见 CD3+T 细胞、NK 细胞数量和免疫球蛋白数量明 显减少，而 CD19+B 细胞基本正常，因此均属于 X- 连锁 T－B+NK－型 SCID。 所有患儿移植时均处于感 染状态，3 例合并肺部感染，1 例合并肠道感染。 1 例移植前有肝功能异常[天冬氨酸转氨酶（ALT）为 89 U/L]。 4例患儿的基本临床资料见表 1。 二、移植方法 4 例患儿均于诊断后 1 个月内进行 HSCT，因 1 例患儿首次半相合移植失败后 2 个月进行了第 2 次移植，故 4 例患儿共进行了 5 次移植。 供者分 别为 HLA全相合同胞骨髓 1例，母亲半相合 CD34＋ PBS 2 例（应用 ClinMACS 进行 CD34 分选），无关 脐血 2例。 骨髓或外周血采集物平均 CD34+细胞为 6.45×107/kg，脐血为 1.38×107/kg。 2 例次脐血移植 者采用了白消安（商品名：马利兰）4 mg/（kg·d），共 4 d，联合环磷酰胺（CTX） 50 mg/（kg·d），共 4 d 的 清髓性预处理，并进行了抗胸腺细胞球蛋白（ATG） 5 mg/kg 联合环孢素（CsA） 8 mg/（kg·d）的移植物抗 宿主病（GVHD）预防，其余 3 例次未进行预处理和 GVHD 预防。 4例患者的移植相关资料见表 2。 三、随访 主要随访以下指标。 ①植入情况：应用免疫荧 光原位杂交法(FISH) (供者与受者性别不同时)或多 重 PCR 扩增短串联重复序列法(STR-PCR)（供受者 性别一致时）进行移植物植入鉴定；②监测皮疹、肝 功能、腹泻等 GVHD 表现；③免疫功能：随访患儿白 细胞及其分类、T 细胞亚群、CD19 细胞、NK 细胞以 及免疫球蛋白水平；④随访临床感染情况、病毒监 测等；⑤其他相关并发症：如肝静脉阻塞病（VOD）、 表 1 SCID 患者基本临床资料 病例 诊断年 龄（月） 临床表现 家族史 WBC （×109/L） IgG (g/L) IgA (g/L) IgM (g/L) CD3(个 /μL) CD4(个 /μL) CD8(个 /μL) CD19(个 /μL) NK细胞 (个/μL) 1 12 9个月起反 复 呼 吸 道 感染 G3P3, 兄 11 个月死 于肺炎，诊为 SCID， 姐 8 岁体健 9.7 0.89 0.04 1.3 <0.28 <0.17 10 8 2 339 1 2 3 生 后 反 复 腹 泻 生 长 落后 G5P3,2 兄长均于 1 岁内感染死亡 ，G1、 2 自然流产 11.7 0.773 0.168 1.19 0.28 0.27 11 7 4 2 416 10 3 6 6个月起肺 部感染 ,迁 延不愈 G2P2, 兄 3 个月时 “肝脾肿大”死亡 5.6 0.712 0.169 0.6 <0.22 0.5 174 92 82 689 35 4 5 5个月起肺 部感染，迁 延不愈 G2P1， 第 1 胎人工 流产 7.1 0.76 0.21 0.93 0.36 1.36 170 36 134 1 165 53 WBC分类 N L 49· · J Intern Med Concepts Pract 2010, Vol.5, No.1 G1=S1：GVHD Ⅰ度（皮肤 GVHDⅠ度）； ARDS: 急性呼吸窘迫综合征 病例 植入情况 GVHD 细胞免疫重建时间 体液免疫 重建时间 感染情况 其他事件 随访终止 时间及结果 1 未测 无 22 d 淋巴细胞比例好转 ， 数量不足 未测 12 d 肺部感染加重 ARDS, 机械通气 24 d 放弃 治疗 24 d 肺炎死亡 2 未测 12 d G1=S1 未测 未测 11 d 肝脾大、 腹胀 (疑为 VOD 或肝脏感染) 20 d 放弃 治疗 20 d 3 14 d 100%植入 14 d G1=S1 24 d G2=L1 24 d 淋巴细胞比例好转 ， 数量不足 未测 20 d 肺部感染加重伴口鼻 出血，机械通气 6 d VOD 30 d DIC 死亡 4 50 d 未植入 － － － 肺部感染迁延不愈 － － 30 d 100%植入 10 d G1=S1 180 d 停抗排异药 35 d 淋巴细胞比例好转 ， 数量不足； 78 d NK细胞数量接近正常 13 个月 T 细胞数接近正常 10个月正常 11个月停丙 种球蛋白 85 d 肺部感染机械通气 7 d VOD 15个月 良好 表 3 SCID 患儿移植结果 各脏器功能等。 随访时间 20 d至 15个月。 结 果 所有患儿移植前都合并明显感染，3 例合并严 重肺部感染， 病例 1、4 在面罩吸氧的状态下接受 HSCT治疗。 病例 1经移植胞姐全相合骨髓后 12 d 肺部感染加重予机械通气，因经济原因移植后 24 d 放弃治疗而死亡。 病例 3 经移植无关供者脐血后 20 d肺部感染加重，虽然机械通气治疗后肺部感染 逐渐好转， 但 30 d 时因感染相关弥散性血管内凝 血(DIC)导致弥漫性肺出血死亡。病例 2移植前有肝 功能异常， 移植母亲半相合造血干细胞后 11 d 发 生肝脏肿大、黄疸，20 d放弃治疗后失访。病例 4首 次移植母亲半相合 CD34+造血干细胞失败，2 个月 后经再次移植无关脐血植入成功。移植过程中肺部 感染一直迁延不愈并逐渐加重， 于 85 d 必须依赖 机械通气治疗，经积极治疗后最终患儿肺部感染逐 渐好转，并于移植后 120 d 出院。 随访免疫功能发 现该患儿移植后 78 d NK 细胞数量接近正常，移植 后 10 个月免疫球蛋白数量恢复正常，移植后 13 个 月 T细胞数量接近正常。 病例 1、2 因早期合并严重并发症，故尚未及进 行植入鉴定， 病例 3、4 移植后 20 d 经检测供体细 胞 100%植入。 病例 2、3、4 于移植后 10～12 d 均出现Ⅰ度皮 肤 GVHD，2 例患儿发生了较严重的 VOD。 4 例患 儿的移植后详细情况见表 3。 讨 论 自 1968 年 Gatti 等 [2]应用 HLA 全相合健康同 胞骨髓对 1 例 SCID 患儿进行移植获得成功以来， HSCT 已成为治疗 SCID 的标准方法。 不同于血液 系统疾病，SCID 移植的目的是为了恢复免疫功能， 那么移植后免疫如何重建呢？ 移植后供者 T 祖细胞定植于受者胸腺并进行 分化成熟， 虽然有学者担心 SCID 发育不全的胸腺 可能会阻碍供者 T 祖细胞的分化， 但研究表明，大 部分患者都能在移植后 3～4 个月开始出现自身具 有免疫活性的 T淋巴细胞， 提示 SCID 患者的胸腺 在移植后可以满足免疫重建的需要[3，4]。非去 T细胞 移植后早期就能检测出成熟 T 细胞，虽然这些 T 细 胞来自供体，但其在帮助患者克服感染方面具有积 极意义。我院 3例病例免疫功能检测发现在移植早 期患者淋巴细胞比例即开始好转，但淋巴细胞数量 并没有明显增加， 可能与供者淋巴细胞输入有关。 多中心长期随访研究显示，移植后 T 细胞重建一般 需要 1～2年。GVHD 是影响 T细胞重建最主要的不 良因素，可能与胸腺损伤有关[5，6]。 本组病例 4 于移 植后 13个月细胞免疫接近正常，与文献报道类似。 B 细胞重建与 SCID 亚型有关，B+SCID 比 B- SCID 体液免疫重建更好 [7]，但这一结果是在未经预 处理的移植情况下得出的。 最近 Grunebaum 等[8]回 顾了 94例 SCID 移植（其中大多数患者进行了预处 理）后发现 B+SCID 与 B-SCID B 细胞重建并无明显 差异。 由于成功植入了供者 B 细胞，促进了体液免 疫重建，因此移植前患者是否存在 B 细胞也就不再 成为影响体液免疫重建的重要因素了。经预处理的 SCID 患者 B 细胞重建与常规移植类似， 一般于移 植后 3～4个月开始，但重建的 B细胞一般要至移植 后 1年才能发挥正常功能， 而未经预处理 SCID 患 者的体液免疫恢复依赖于患者的细胞免疫重建，故 一般晚于 T细胞重建。本组病例 4移植前曾应用预 处理， 于移植后 10 个月获得正常的免疫球蛋 白数量。 50· · 内科理论与实践 2010 年第 5 卷第 1 期 NK 细胞重建在一般的移植患者中最先出现， 移植后 2～3 个月内达到正常， 但在未经预处理移 植的 SCID 患者可能由于植入不完全而导致无法 重建。 本研究中病例 4 经预处理于移植后 78 d NK 细胞数量接近正常，代表 NK 细胞免疫的基本 重建。 同胞相合供体是 SCID移植的最佳供者， 一般 无需预处理和仅需较轻的 GVHD 预防， 其 3 年生 存率可达 90％以上[8,9]，本研究病例 1 就是全相合的 胞姐供者， 可惜移植后感染加重的情况下家属放 弃治疗。 无同胞供体时，常选择去 T 细胞的半相合 父母，T 细胞去除可以降低 GVHD 的发生， 却增加 了感染和植入失败的风险[8]，3年生存率下降到50%～ 60％。 本研究病例 2、4 采用了该方法，病例 2 发生 肝脏并发症；病例 4 植入失败。 随着捐赠者的不断 增多，无关供者移植治疗 SCID 已获得约 80％的 3 年生存率[8,10]。但寻找无关供者需耗费至少 2～3个 月， 在需紧急移植的疾病中脐血移植显示出了优 势。 Díaz 等[11]发现脐血移植治疗 SCID 的 3 年生存 率为 73%。 病例 3、4采用了脐血移植，病例 3 因感 染加重而死亡，病例 4 获得了成功。 迄今为止尚难 评估各种供体对 SCID患者预后的影响。 是否需要进行预处理、选择哪种预处理最佳颇 具争议。 传统认为，SCID患者由于严重免疫缺陷一 般不会排斥移植物而无需预处理。 但 NK细胞是介 导免疫排斥反应的重要细胞，NK+SCID 患者必须进 行预处理以增加植入机会。 同时需注意 Artemis 和 DNA 连接酶Ⅳ基因突变的 SCID 患者，这些患者虽 属 NK＋SCID，但由于 DNA 分子不稳定，对放射治疗 （放疗）与烷化剂相当敏感，标准预处理可能发生致 命性危害。 另外，供者类型也是决定是否需要预处 理的因素，一般而言，同胞相合和去 T 细胞半相合 父母供者可以不进行预处理，而无关供者，尽管也 有不经预处理移植成功的案例，但大多需进行预处 理及 GVHD预防，否则将增加不完全植入的风险[12]。 Buckley 等[13]回顾了 89 例 SCID 未预处理的全相合 同胞供者或去 T 细胞亲属供者的移植，证实 2/3 患 者不能获得 B细胞重建。因此很多研究中心采用清 髓性预处理， 虽然这样可以较好地保证植入，但 明显加重了感染和脏器功能损害。 近年来，越来 越多的研究中心尝试非清髓性预处理，Rao 等 [14]采 用了美法仑 140 mg/kg、 氟达拉滨 30 mg/（m2·d） 应用 5 d 和阿伦珠单抗 0.2 mg/（kg·d）应用 5 d 或 ATG 2.5 mg/kg 应用 5 d 的非清髓方案对 33 例原 发性免疫缺陷患者进行移植，减少了移植相关病死 率，提高了生存率。 因此对于重症感染或脏器功能 不全无法进行常规预处理又仅有无关供者的 SCID 患者，非清髓性预处理是个不错的选择。 针对不同来源的供体、不同的 SCID 亚型、患者 的不同疾病状态选择不同的预处理方案是决定 SCID 患儿移植成功的重要因素，但因 SCID 患儿通 常很早就面临致死性感染，移植后免疫重建与致死 性感染何者为先将决定患儿能否存活，因此移植时 间更为重要 ， 患儿年龄越小移植成功率越高 。 Buckley 等 [15]报道了小于 3.5 个月龄的患儿移植总 生存率为 95%， 相比之下年龄较大的患儿仅 76%。 为了更早发现患儿，一些研究中心正在进行产前检 查和新生儿筛查，并有新生儿期甚至胎内移植的成 功报道 [16]。 本研究中 4 例患儿平均移植年龄为 7.5 个月，虽然一经诊断，立即寻找供体，所有患儿均在 诊断 1 个月内进行了紧急移植，但终因移植前年龄 较大，合并有重症感染，最后仅 1 例感染控制并生 存。强有力的经济支持也是感染状态下移植的基本 保证，本组 2 例患儿因经济原因感染加重而放弃治 疗也是导致移植失败的原因之一。 值得注意的是， 本组前 3 例患儿均有明显家族史，若各级医师对该 病有足够的认识，通过血常规中明显减少的淋巴细 胞结合 T细胞的检测完全可以更早明确诊断，若能 及早发现，类似病例 1 这样有同胞供体的移植因为 无需预处理、无需 GVHD 预防，移植过程几乎可以 像输血一样简单。 尽管本组仅 1 例存活， 但在国内 HSCT 治疗 SCID 方面率先做出了尝试， 并获得一定的经验。 SCID 是异质性疾病，如何针对不同亚型、不同疾病 状态的患儿选择合适的供体及预处理方案，如何根 据不同情况进行 GVHD 预防都很值得研究。 但加 强各级医师对该病的认识，早期诊断、尽早在未发 生感染前移植是取得移植成功的关键。 [参考文献] [1] Report of a WHO scientific group. 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Blood, 2002, 99 (3): 872-878. （收稿日期：2009-12-16） （本文编辑：王朝晖） 经国家有关部门批准，由上海交通大学医学院附属瑞金 医院编辑出版的《诊断学理论与实践》杂志已于 2002 年向 国内外公开发行，2004 年起被评定为中国科技论文统计源 期刊（中国科技核心期刊），并被国家科技部中国科技论文 与引文数据库(CSTPC)收入。 本刊的办刊宗旨是：提高读者的诊断理论水平、诊断技 能和拓宽诊断循证思路， 提高综合分析能力， 为疾病的诊 断、鉴别诊断、病情观察和预后判断提供依据。 本刊所刊内容包括病史采集、体检方法和有关疾病在放 射、超声、核医学、检验、内镜和病理检查中的表现特征和诊 断要点等。 所设栏目包括述评、专家论坛、论著、研究报告、 病例分析、经验介绍、技术方法、综述和讲座等。 在反映临床 诊断的基础理论、基本方法和基本技能的同时，充分反映现 代诊断学的新理论、新知识、新方法和新技术。 本刊为双月刊，大 16 开，72 页，采用全铜版纸，每期定 价 10 元，全年 60 元。 国内统一刊号： CN 31-1876/R，国际标 准刊号：ISSN 1671-2870，邮发代号：4-687。 欢迎各位读者向当地邮局或直接向 《诊断学理论与实 践》杂志编辑部订阅! 本刊编辑部地址：上海市瑞金二路 197 号瑞金医院科教 大厦 14F,邮政编码：200025 电话：021-64370045-611425，021-64374749 传真：021-64374749 E-mail：diagnrj@yahoo.com.cn 《诊断学理论与实践》杂志 2010年征订启事 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ·简讯· 52· ·