慢性疲劳综合征研究进展

内科理论与实践2009年第4卷第4期 慢性疲劳综合征研究进展 ·331· ·综述·。与刁R】a=。 李莉1，卢洪洲1,2,3 (1．上海市公共卫生临床中心复旦大学附属公共卫生临床中心感染科。上海201508；2．复旦大学附属 华山医院感染科。上海200040；3．复旦大学上海医学院内科学系，上海200032) 关键词：慢性疲劳综合征； 发病机制； 诊断； 治疗 中图分类号：R442．8文献识别码：C 文章编号：1673．6087(2009)04-0331-03 慢性疲劳综合征(chronicfatiguesyndrome．CFs)是一组 以长期极度疲劳为主要表现的全身性综合征，常伴有头痛、 咽喉痛、淋巴结肿大和压痛、肌肉关节疼痛以及多种神经精 神症状，其基本特征为新发生的、持续性或反复发作的虚弱 性疲劳，持续时间96个月，卧床休息不能缓解，而各项体格 检查和实验室检查无明显的异常发现。CFs对患者的1=作和 生活造成较严重的影响，日益受到医学界的高度重视。CFs 以慢性疲劳为主要表现，包括多种躯体和精神症状．经过多 年广泛研究，仍未发现其具有特异性的症状、体征和实验室 检查的异常改变。由于CFs病因和病理生理尚未明了．从而 缺乏有效的预防和控制措施。需进一步进行多项相关研究。 如应用分子生物技术。在核酸和抗原抗体水平发现与CFs 相关的潜在病原，寻找有助于临床诊断和流行病学分析的 分子标志等。目前有研究根据患者及健康献血员外周血基 因表达将C珞分为7种基因亚型III。 发病机制 CFS的发病机制比较复杂．多数认为其发生可能是病毒 感染、应激等多种因素引起神经内分泌免疫网络功能紊乱 的结果，有些CFS患者可能存在其他易感性。迄今对CFS进 行了广泛的医学研究。但其确切的病因仍不清楚。可能系多 种致病因素引起，也可能是其他躯体疾病的结果，目前仍缺 少肯定性研究。 一、微生物感染导致免疫系统功能紊乱 免疫细胞活化，慢性、持续性地表达细胞因子(cyto． kine)，如干扰索(INF)、白细胞介素(IL)．1、IL广2等，而引发 CFS，同时转化生长因子(TGF)．13。表达减少，中性粒细胞凋 亡增加闭。由于部分CFS患者表现为流感样症状．如发热、咽 痛、淋巴结肿痛以及疲劳、认知功能受损、睡眠障碍和肌肉 关节疼痛等症状均常见于许多感染性疾病的急性期，而且 一些患者在急性期过后前述症状可持续6个月以上。早期 的研究认为CFS系致病微生物感染所致．特别是EB病毒 (Epstein．Barrvirus，EBV)感染，并将其称为感染后疲劳综合 征，但尚未在CFS患者中持续检测到病毒【3J。目前尚无肯定 的证据表明任何已知的致病微生物与C聆之间有确切的联 系。许多致病微生物可引起本病，不同微生物以不同的方式 通讯作者：卢洪洲E-mail：luhongzhou@fudan．edu．Cll 影响不同的人群．这是因为宿主间基因差异和个体免疫力 的不同，微生物可能仅引发CFs。或C胯是微生物持续感染 的结果。已有多项研究报道接种疫苗可引发C脚。这也许可 作为微生物感染与CFs有关的证据。有多位学者对可疑病 原微生物f包括EBV、逆转录病毒、疱疹病毒、肠道病毒以及 支原体等)感染的患者进行了血清抗体检测和PCR检查，结 果表明，CFS患者与健康对照组之间无显著差异。因此有人 认为CFS可能系一种未知病毒感染所致。 由于CFs可能系多因素共同作用的结果，病毒或其他病 原微生物感染也许参与了部分患者的致病。目前认为可能与 CFS有关的微生物感染有：病毒感染，如EBV、巨细胞病毒、人 疱疹病毒6型(HHV-6)、人疱疹病毒7型(HHV-7)、丙型肝炎 病毒(HCV)、风疹病毒、Boma病病毒、脊髓厌质炎病毒、细小 病毒B19、人T细胞白血病病毒Ⅱ型、泡沫病毒、肠道病毒、人 慢病毒：其他微生物感染，如Q热屯克次体、支原体、弓形体、 布鲁菌、肺炎球菌、伯氏包柔螺旋体、白色念珠茵等田。 二、免疫学因素 已知IFN治疗可引起与C黔患者临床表现类似的不良 反应，许多CFs患者存在自身抗体、免疫复合物、过敏以及 细胞因子(如I【广l、IL-10等)产生异常，故有人认为C玛可 能系免疫功能紊乱所致。因此，有人也将Cf's称为慢性疲劳 并免疫功能障碍综合征．但在CFs患者中未发现有相应的 组织损伤。由于并非每例患者都有过敏史。过敏可能系引起 C聆的因素之一。有学者报道，与健康对照组相比，CFS患者 外周血中存在自然杀伤(NK)细胞数目减少或活性降低以及 T细胞活化标志的异常表达。但也有不同观点。另外许多报 道称CFs患者免疫反应偏向辅助性T细胞(n)2型。表现在 患者体内IFN．1比正常组减少，CD4／CD8比值升高。TGF-pI 作为抗炎性细胞因子在患者体内分泌减少，同时在感染性 疾病过程中也会出现闭。 三、下丘脑．垂体．肾上腺(hypothalarao．pituitary．adrenal， HPA)轴的异常 多项实验研究结果表明，中枢神经系统可能在CFs的 发病中具有重要意义。CFs患者发病前常存在体力或情感的 应激，活化HPA轴，导致皮质醇和促肾上腺皮质释放激素释 放的增加，影响了免疫系统和其他许多系统．进而影响了某 些行为方式。但也有研究表明，CFS患者的皮质醇较健康人 低，原因可能是持续的感染导致抗促肾上腺皮质激素 万方数据 ·332· (ACTH)自身抗体刺激肾上腺持续大量分泌皮质醇，进而对 其反应下降转向分泌减少问。应激状态下引起的神经内分泌系 统改变导致交感、副交感神经系统的异常．从而引发神经源性 低血压(neuraJlymediatedhypotension，NMH)；HPA轴被活化， 导致皮质醇和其他多种激素的分泌异常，进而影响免疫、中枢 神经、运动、消化等多个系统，从而引发CFS。但也有相反观 点，HPA轴的异常是CFS的原因还是结果尚需进一步研究pl。 四、大脑异常 近年的研究发现CFS患者大脑的结构和功能都存在异 常，甚至将此看作CFs患者疲倦的原因。有报道称CFs患者 皮质血流减少四，大脑灰质体积所占比例降低。另有报道提出 CFS患者大脑葡萄糖代谢异常，很多学者预测某些疱疹病毒。 如EBV、HHV石在大脑的积聚可能引发葡萄糖代谢的降低阁。 五、遗传背景因素 暴露在相同应激环境下。有的人易患C巧。而有的则应 付自如，很多研究证实CFS有遗传易感性。一项英国的研究 发现CFs可能与Ⅱ类人白细胞抗原(HLA．DQAI*OI)的表达 有关，虽然该基因与其他基因的连锁不平衡不能排除，但至 少提示基凶在诱发CFS过程中有一定作用昀。有研究证实：儿 童时期和青春期患CFs者与其父母CFS样疾病高度相关tTl。 Kerr等【11用基因芯片和PCR技术前后共分析、对比了80例 CFs患者与125名健康献血员的外周血细胞的基因表达， 发现有88个基因的表达差异(85个基因上调．3个基因下 调)，数据分析CFs分为7种亚型，并且发现亚型与CFs的 临床表现及疾病的严重性相关。 六、其他冈素 有学者在研究中观察到CFS患者与NMH患者之间有 类似之处，NMH可通过倾斜桌实验(tilttabletesting)诱发。因 此，NMH可能系CFs的致病因素之一。目前尚无证据表明 CFS患者存在营养缺乏，但营养均衡的饮食对所有慢性病患 者而言都有助于其恢复健康。有研究认为．C玛与氧自由基、 色氨酸代谢紊乱、血脑屏障通透性增加、植物神经功能紊乱 等有关。 流行病学 随着现代生活节奏的加快，CFs的患病率也在增加。其 发病率国内外报道不一，美国的两项社区调查『依据疾病预 防控制中心(CDC)的定义1CFS的患病率为0．23％～0．42％。 而英国依据同样标准的调查结果为2．6％。估计全球CFS患 病率为0．4％～l％，英国患者约24万，而美国约80万。中等 以上收入人员及低收入者为好发人群。某些特殊群体如电脑 软件设计人员、医务工作者、长期生活不规律的人易患CFS。 就性别而肓，中、青年女性患者居多，男女之比为l：3～l：6u一。 儿童、青少年发病率较成人低。现已有报道将CFS称为现代 文明病pl。 由于无集体发病．缺少如血液或体液性接触以及动物 接触史等与传染病相关的行为。故尚无证据肯定CFS系一 传染性疾病。因为CFS可能与潜在的病毒感染有关。故不排 JIntemMedConceptsPmet2009，Y些No．4 除部分病例存在传染的可能性。 临床表现 疲劳是指一种倦怠、精力不够或虚弱的感觉，可为多种 疾病的主要症状或伴随症状。可分为脑力疲劳和体力疲劳 2个方面。脑力疲劳表现为头脑昏沉。认知功能障碍，记忆力 减退，注意力不集中。易出差错和精神抑郁等。体力疲劳常 表现为进行一定的体力活动后容易疲劳或疲劳不易消失。 通常将自我报告的持续存在1个月或以上的疲劳称为长时 间疲劳(prolongedfatigue)；持续或反复发作6个月或更长时 间的疲劳称为慢性疲劳(chronicfatigue)。慢性疲劳又分为2 类。如果疲劳的严重程度及伴随症状满足CF's的诊断标准， 则归为CFS；若不满足该诊断标准。则归为特发性慢性疲劳 Odiopathicchronicfatigue)。 CFs的疲劳表现为活动后的疲劳持续超过24h。经卧床 休息、睡眠不能缓解。发病前常经历过长时间的极度紧张、 精神负担过重等情况，部分患者病初有类似流感样症状表 现。常见的其他症状有：①低热；②肌肉疼痛，主要以颈胸部 肌肉为主。但全身其他肌肉群也可受累，严重的胸痛甚至被 怀疑为心肌缺血；③新发或严重的头痛；④注意力不集中， 记忆力下降；⑤颈部或腋下淋巴结肿大、触痛；⑥咽喉痛；⑦ 多关节疼痛但无红肿。除上述症状外，约20％一50％患者可出 现其他表现，如头晕、对乙醇耐受性降低、消化道症状(腹痛、 腹胀、腹泻、恶心、食欲减退等)、情绪症状(抑郁、易激惹、焦 虑及惊恐发作等1、体重减轻、盗汗、心律不规则、睡眠障碍、 慢性咳嗽、气促等。 CFs患者康复的确切情况仍不清楚，且其标准尚存争 论。约50％患者随时间的推移(大多在发病5年内)而痊愈。部 分患者可继续工作或从事其他活动，但会继续或周期性存在 CF’s的一些症状．如咽喉痛、发热和肌痛等。另有部分患者病 情恶化，主要表现为肌痛加剧，记忆力进一步下降，但抑郁减 轻。总体上儿童和青少年CFS患者预后要好得多。 实验室检查方面尚无特异性检查。如果临床上疑为CFs 的患者。需要选择某些常规或特殊检查。以排除其他疾病引 起的类似症状．如消耗性疾病、贫血、自身免疫疾病、感染和 内分泌疾病等。因CFS患者常伴有一定的精神症状，故还应 对其进行精神状况检查以及神经心理学评估，以明确其所 伴随的精神症状以及是否合并有精神性疾病。 诊 断 当患者出现持续或反复发作的疲劳。持续时间超过 6个月，卧床休息不能缓解，并伴有一些非特异性症状如流 感样表现、肌痛及记忆功能障碍时，应考虑CFs的可能。诊 断CFs主要靠临床表现，然而疲劳是一个常见的非特异性 症状。可为多种疾病的主要或伴随症状，且CFs的病因和发 病机制尚不清楚．因此在诊断CFs之前应做一些必要的实 验室检查以排除其他疾病，具体可参考美国CDC1994年制 万方数据 PPO 高亮 PPO 高亮 PPO 高亮 内科理论与实践2009年第4卷第4期 订的CFS诊断标准。同时符合以下第一、二项2项标准，可 诊断为CFs；只符合第一项标准则诊断为特发性慢性疲劳。 第一项：临床不能解释的持续或反复发作的慢性疲劳， 该疲劳是新发生或有明确的发作期限；不是持续用力的结 果；经休息后无实质性缓解；导致在工作、教育、社会或个人 活动能力方面有明显的下降；持续时间超过6个月；排除其 他可引起类似症状的疾病。 第二项：下述症状中同时出现4项或以上．且这些症状 已持续存在或反复发作6个月或更长时间，但不早于疲劳 的出现。①短期记忆力或集中注意力的明显下降；(参咽喉 痛；③颈部或腋下淋巴结肿大、触痛；④肌痛；⑤不伴红肿的 多关节疼痛；⑥新发或严重的头痛；⑦不能缓解疲劳的睡 眠；⑧活动后的疲劳持续超过24h。 排除以下情况：①具有可解释慢性疲劳的现症疾病，如 甲状腺功能低下、睡眠呼吸暂停综合征、恶性肿瘤、乙型或 丙型肝炎；②既往或目前有严重精神疾病，如精神分裂症、 妄想、痴呆、神经性食欲下降；③有酗酒或其他药物依赖史； ④严重肥胖。 然而，此诊断标准目前尚有争议。因其对症状的描述只 是有或无，没有考虑症状的严重性。许多人都会偶尔出现这 些症状。如果用严重性等级就可以将那些CFS患者与抑郁 症患者和正常人区分开l堋。 治 疗 C娲病因不明。目前尚无特效治疗，可对症处理以 减轻症状，一般不治疗很少能痊愈。Cf’s的根治最终可能在 于其病因的明确以及对疲劳病理生理机制的阐明。 一、行为心理治疗 首先应使患者从精神紧张、重度脑力和体力劳动中解 脱，宜从事轻、中度活动。认知疗法(eognitivetherapy)有助于 促进患者的认知转变，尤其是帮助患者调整对生活的期望。 减轻现实生活中的精神压力。在缓解症状方面取得了较好 的疗效。但对一些患者无效；另外增加对患者的关心和社会 支持也会促进其恢复健康。各种放松疗法(relaxation therapy)，包括气功、瑜伽、按摩、太极拳及生物反馈训练等， 对患者放松、缓解紧张有一定效果。近年的研究评估显示， 认知疗法可使69％的CF’s患者恢复健康(其标准是美国 CDC诊断标准中症状的消失)lnl。尤其对于青少年CFs，这是 一种有效的治疗方法旧。 二、药物治疗 药物治疗主要用于减轻临床症状。CFs患者通常对药物 尤其是影响中枢神经系统的药物很敏感．故用药宜从小剂 量开始，逐步加量。慎用可引起疲劳的不良反应的药物。目 前常用的抗焦虑、催眠药物有多塞平(doxepin)、阿米替林 (amitriptyline)、氟西汀(fluoxetine)等。伴惊恐发作时可选用阿 酱唑仑(alprazolam)、氯硝西泮(clonazepam)等。解热镇痛药如阿 司匹林、布洛芬等可用于退热并减轻疼痛。一般不主张使用抗 微生物药物，除非同时合并感染。倾斜桌实验阳性的患者可考 ·333· 虑慎用氟氢可的$'z}(fludrocortisone)H服或增加水、钠的摄入。 三、其他 平衡营养、补充维生素(维生素A、C、E、B。：及辅酶Q，尤其 是B族维生素)、补充矿物质(锗、锌、镁、铁等)、补充必需脂肪酸 等可能有助于机体的康复，但其疗效有待进一步证实。 [10] 【121 【参考文献】 KerrJR,PettyR，BurkeB，eta1．Geneexpressionsubtypes inpatientswithchronicfatiguesyndrome／myalgicen- cephalomyelitis叨．JInfectDis，2008，197(8)：1171—1184． DevanurLD，KerrJR．Chronicfatiguesyndrome叫．J ClinViml，2006，37(3)：139—150． SandersP．KorfJ．Neuroaetiologyofchronicfatiguesyn— drome：anoverview[J]．WorldJBiolPsychiatry，2008， 9(3)：165-171． WheatlandR．ChronicACTHautoantibodiesareasigui· ficantpathologicalfactorinthedisruptionofthehy— pothalamic··pituitary-adrenalaxisinchronicfatiguesyn·- drome，anorexianervosaandmajordepression[J】．Med Hypotheses，2005，65(2)：287-295． YoshiuchiK。FarkasJ，NatelsonBH．Patientswithchro— nicfatiguesyndromehavereducedabsolutecorticalblood flow[J]．ClinPhysiolFunctImaging，2006，26(2)：83—86． SmithJ，FritzEL'KerrJR，eta1．Associationofchronic fatiguesyndromewithhumanleucocyteantigenclass11 alleles叨．JClinPathol，2005，58(8)：860—863． 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