17 糖尿病与甲亢临床用药

nullnull内分泌及代谢性疾病的临床用药null胰岛素分泌缺陷 胰岛素作用缺陷 慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征 碳水化合物、蛋白质、脂肪、电解质等代谢紊乱糖尿病的临床用药糖尿病（diabetes mellitus)我国现有糖尿病患者估计约40,000,000万null1型糖尿病（T1DM, IDDM） 2型糖尿病（T2DM, NIDDM） 妊娠糖尿病（GDM） 特殊类型糖尿病糖 尿 病 的 分 型 根据1997年ADA建议，分为4个类型： null病情重、发病急、有酮症倾向；主要是幼年及青少年 胰腺B细胞发生细胞介导的自身免疫反应损伤 自身免疫反应标志有 胰岛细胞自身抗体（ICA） 胰岛素自身抗体（IAA） 谷氨酸脱羧酶自身抗体（GAD） 约85-90%的病例有一种或几种自身抗体阳性1型糖尿病(10%)null病情较轻，起病缓慢，肥胖者较多 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 较少发生酮症酸中毒 有较强的遗传易感性 对磺脲类口服降糖药有效2型糖尿病（占90％以上）null指妊娠期间发现的糖尿病或糖耐量减退 已知有糖尿病又合并妊娠者不包括在内 在怀孕的24-28周进行OGTT试验，符合糖尿病或糖耐量减退诊断者 在妊娠结束后6周按血糖水平再评估 糖尿病 空腹血糖过高（IFG） 糖耐量减低（IGT） 正常血糖妊娠期糖尿病（GDM）nullB细胞功能遗传性缺陷 胰岛素作用遗传性缺陷 胰岛素敏感性降低与受体缺陷有关。 胰腺外分泌疾病 如胰腺炎等引起的高血糖状态 内分泌疾病 肢端肥大症、柯兴综合症、甲亢等 特殊类型糖尿病null多尿：血糖浓度增高，重吸收差，形成渗透性利尿 多饮：由于多尿，水分丢失过多，发生细胞内脱水，刺激口渴中枢，出现烦渴多饮 多食：由于大量尿糖丢失，能量缺乏需要补充引起食欲亢进，食量增加 消瘦：机体不能充分利用葡萄糖，使脂肪和蛋白质分解加速来补充能量和热量 临床现：三多一少null 1型糖尿病患者三多一少症状明显 2型糖尿病患者 起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状 有的仅表现为乏力，有的出现并发症 临床表现null糖尿病常见并发症糖尿病并发症的分类糖尿病并发症的分类 急性 慢性 大血管 微血管酮症酸中毒 高渗性昏迷 乳酸性酸中毒冠心病 脑卒中 外周血管病糖尿病肾病 视网膜病变 神经病变null糖尿病并发症患病率1、2型糖尿病的比较1、2型糖尿病的比较 1型糖尿病 2型糖尿病 起病年龄 青少年, <30岁 成人, >40岁 起病方式 多急剧，少数缓起 缓慢而隐袭 症状 常典型，消瘦 不典型或无症状，肥胖 急性并发症 自发性酮症倾向 酮症倾向小，有高渗性昏迷 慢性并发症 微血管病变为主 大血管病变为主 胰岛素及C肽 低下或缺乏 峰值延迟或不足 自身抗体 多阳性 常为阴性 胰岛素治疗 敏感 抵抗 生存 依赖外源 不依赖nullnull糖尿病诊断抗糖尿病药物的设计策略抗糖尿病药物的设计策略针对葡萄糖吸收或产生过多 1、α-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂针对胰岛素不足 1、细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂 （1）磺脲类药物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗 1、噻唑烷二酮类（胰岛增敏剂） 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素null1.1 胰岛素1966年，我国成功人工合成结晶胰岛素 null唯一降低血糖的激素 唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素 胰岛素原水解去掉C肽 两条链：A链，21aa残基；B链30aa残基，二硫键相连 分离胰岛素具有免疫原性，已实现重组DNA技术生产胰岛素null胰岛素分类动物胰岛素 半合成人胰岛素 生物合成人胰岛素短效（速效） 中效（低鱼精蛋白锌胰岛素） 长效（鱼精蛋白锌胰岛素） 预混结晶胰岛素：提取结晶，纯度为95% 单峰胰岛素：结晶胰岛素层析，纯度98% 单组分胰岛素：单峰胰岛素离子交换树脂处理，纯度99%以上 人胰岛素：不论半合成或生物合成，效果更好 null降低血糖:加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和糖异生 能促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸的转运，使其利用增加 增加氨基酸的转运、促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解 可加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流药理作用null临床应用 I型糖尿病 II型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者 糖尿病发生各种急性或严重并发症者,如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病 细胞内缺钾者，胰岛素与Glu同用可促使钾内流胰岛素治疗的适应症胰岛素治疗的适应症1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病 对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者 严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等 对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗null低血糖：最常见低血糖昏迷，处置不当可致死 过敏反应：多见、轻微、短暂，偶致过敏性休克（结构种属差异、制剂纯度低） 胰岛素耐受（胰岛素抵抗） 急性：多见于应激状态，抗胰岛素物质增加 慢性 受体前异常 受体水平变化 受体后异常 脂肪萎缩:高纯度制剂少见（注射部位，女>男）不良反应null胰岛素抵抗胰岛素的给药途径胰岛素的给药途径皮下注射：常用，注射器、胰岛素笔、胰岛素泵 注意与进餐相配合一致 静脉给药：只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时 肌肉：吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，临床很少使用 null胰岛素药剂学 胰岛素注射剂 速效胰岛素：正规胰岛素等，溶解度高，皮下或静脉注射 中效胰岛素：低精蛋白锌胰岛素 珠蛋白锌胰岛素 长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素，中性 单组分胰岛素： 胰岛素吸入剂：肺部吸收的优点（面积大、血管丰富、少降解）；相对生物利用度低（9%）；2006年获得FDA批准null剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 可克服患者对注射器的恐惧 患者的依从性好笔式胰岛素或胰岛素泵常用口服抗糖尿病药物的分类常用口服抗糖尿病药物的分类促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂 磺脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈） 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物 双胍类（二甲双胍） 抑制肠道葡萄糖吸收的药物 α-糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（TZDs） 噻唑烷二酮类，双胍类胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂作用于胰岛B细胞，促使胰岛素释放 SUs，代表药物，历史长，种类多，治疗2型糖尿病的主要药物之一 餐时血糖调节剂：新型降糖药-瑞格列奈常用的磺脲类药物常用的磺脲类药物null非肥胖2型糖尿病一线用药 老年患者或餐后血糖升高选用短效类，如格列吡嗪 轻－中度肾功能不全患者可选用格列喹酮 病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中－长效类药物（如格列本脲、格列美脲等控释片） FPG＜13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、自身抗体阴性者对磺脲药物反应良好 磺脲类药物适应症null适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选 小剂量起步 餐前服用（餐前半小时） 剂量随血糖变化调整 可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用磺脲类药物使用方法禁忌症禁忌症1型糖尿病患者 妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病 2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等 餐时血糖调节剂 正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者 不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者 不能固定进食时间的患者 Repaglinide (瑞格列奈) Nateglinide (那格列奈)餐时血糖调节剂 适应症用法及用量 用法及用量 “进餐服药，不进餐不服药”，给药方式灵活 可单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用 初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg 老年患者或有轻度肾功能损害者不需调整剂量副作用 副作用 耐受性良好，对血脂代谢无不良影响 仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重 低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生null抑制内源性肝葡萄糖生成是主要机制 改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用 抑制食欲、减少能量摄取的结果，减轻体重 其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常 双胍类药物作用机制 适应症适应症2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选 对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用 非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用 1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用控制血糖 不增加体重 不产生低血糖 无高胰岛素血症 增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平 降低多种心血管危险因素 脂质异常 血凝异常 直接血管作用胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs) 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs) TZDs是80年代初研制 环格列酮(Ciglitazone) 曲格列酮(Troglitazone，TRG) 罗格列酮(Rosiglitazone，RSG) 吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones) null降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪组织的PPARγ，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。 非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用作用机制噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制 噻唑烷 二酮类脂肪细胞­ 胰岛素敏感性 =­ 葡萄糖转化 ­ 脂肪合成 ¯ 脂肪分解和FFA排出 ­ 脂肪细胞数目 ¯ leptin 和 TNF-a 分泌 (?)¯ 血浆 FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉?­ 葡萄糖摄取¯ 肝糖产生­ 胰岛素分泌 ?适应症适应症适用于肥胖/超重的T2D患者。 TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效 与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。 虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。 副作用副作用水肿、水潴留和贫血；体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关 导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下 早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，应定期检查肝功能 罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率 匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明2型糖尿病的药物治疗策略2型糖尿病的药物治疗策略2型糖尿病肥胖者2型糖尿病非肥胖者二甲双胍 或 TZDs 或 糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂SU联合2-3口服药物，或加用胰岛素促泌剂多剂量胰岛素睡前加用中效胰岛素+ 二甲双胍 或 TZDs 或 糖苷酶抑制剂口服药物 + 多剂量胰岛素调整胰岛素促泌剂剂量调整胰岛素促泌剂剂量甲状腺功能亢进症的临床用药甲状腺功能亢进症的临床用药甲状腺功能亢进症: 简称甲亢, 由多种病因导致甲状腺激素(TH)分泌过多引起的临床综合征null甲状腺 最大的内分泌腺，甲状软骨下方，气管两旁；如蝴蝶，似盾甲，故名 甲状旁腺 调节钙与磷的代谢，动员骨钙，增加钙吸收 能成骨也能破骨，联合用药治疗骨质疏松 null甲状腺激素的合成、贮存、释放与调节null促进产热基因效应诱导Na＋K＋ATP酶产生 ①Na＋K＋互换耗氧，产热 ②ATP→ADP，刺激有氧氧化，产热增加 ③促进脂肪酸氧化脑、肺、性腺、脾等产热不受影响 甲亢：怕热；甲减：畏寒null糖代谢 糖吸收增加，糖原分解升高，抑制糖原合成 糖尿病人：糖耐量下降 甲亢病人：糖耐量基本正常 脂肪代谢 氧化、分解大于合成，故脂肪减少 蛋白质代谢 生理浓度，正氮平衡 甲亢，蛋白分解增加，负氮平衡 甲减，蛋白质合成减少，粘液性水肿对三大代谢物质代谢的影响null促进蛋白合成，影响骨骼、中枢、肺发育 人1岁以内神经发育最快，出生后四个月影响大 胎儿出生时身长与发育可正常 3－4个月后才出现智力低下，生长发育停滞 半岁以内：0.6kg/月，2.5cm/月促进生长发育null提高中枢神经系统的兴奋性 机制可能与T3、T4脑内NE 甲亢：T3、T4↑→脑内NE↑→CNS↑ 烦躁、注意力不集中，严重时可惊厥 CNS↑→躯体运动神经冲动↑→肌纤维震颤 甲低：T3、T4↓ →CNS↓，反应迟缓、淡漠、思睡神经系统的影响提高交感-肾上腺系统反应性:高血压、心悸等 对儿茶酚胺的反应性提高，与β受体增加有关心血管系统临床表现：三高症群临床表现：三高症群高代谢症群 怕热多汗、多食易饥、体重锐减、大便频数 高神经应激症群 神经过敏、多言好动、紧张焦躁、手舌震颤 高循环动力症群 心动过速、心律失常（早博、房颤）、心脏扩大及心力衰竭、脉压差增大周围血管征临床表现：甲状腺肿临床表现：甲状腺肿弥漫性对称性肿大 质软、无压痛 震颤及血管杂音 ——诊断本病的重要体征临床表现：眼征临床表现：眼征单纯性突眼 瞬目减少 平视时角膜上缘外露 下视时眼睑下落滞后于眼球 辐凑不良临床表现：眼征临床表现：眼征浸润性突眼 眼球明显突出18-30mm 两侧不对称 眼睑肿胀、肥厚 结膜水肿充血 null特殊临床表现及类型 一、甲亢危象 发病机制: 1.血TH,尤以FT3、FT4为著 2.机体对TH耐受力下降 3.肾上腺素能神经兴奋性增强诱因 1.应激状态：感染、手术 2.严重躯体疾病 3.口服过量TH 4.严重精神创伤 5.术中挤压甲状腺甲状腺危象的临床表现甲状腺危象的临床表现原有甲亢症状加重 高热，体温>39℃ 心率快，140～240次/分，可伴房颤或房扑 体重锐减，烦躁不安，呼吸急促 大汗淋漓，厌食，恶心，呕吐，腹泻等；终至虚脱、休克、昏迷 部分患者可伴有心衰或肺水肿 白细胞总数、中性粒常升高null药理作用及机制(合成 转化 免疫) 抑制甲状腺激素合成：2-3周，1-2月 抑制外周组织的T4转化为T3：能够迅速控制T3水平，重症甲亢和甲状腺危象的首选药 免疫抑制作用：降低TSI，对甲亢病因有作用硫脲类 嘧啶类：甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶 咪唑类：甲巯咪唑，卡比马唑甲亢的药物治疗null临床应用 甲亢的内科治疗：轻症和不宜手术或放射性碘治疗者，如儿童、青少年、术后复发、年老体弱的中重度患者、兼有心、肾、出血性疾患等病人 甲状腺手术前准备：减少甲状腺手术合并症及甲状腺危象，但可使TSH分泌增多，使腺体增生，组织脆而充血（术前2周加大量碘剂） 甲状腺危象的治疗：感染、外伤、手术、激动等因素诱发甲状腺素突然分泌，消除病因、对症治疗，给予大剂量的碘剂和硫脲类null不良反应 过敏反应（最常见） 消化道反应 粒细胞缺乏症（最严重） 甲状腺肿及甲状腺功能减退体内过程 口服吸收迅速，生物利用度80%；蛋白结合率75%；分布全身，甲状腺最多；组织半衰期长 Bid，或tid均可发挥较好疗效 卡比马唑转化为甲巯咪唑发挥作用 可通过胎盘和乳汁，妊娠者和哺乳者慎用null碘及碘化物 药理作用（刺激 合成 释放） 小剂量碘：甲状腺素原料，可预防单纯性甲状腺肿 大剂量碘：有抗甲状腺作用，快而迅速 拮抗TSH促进甲状腺激素释放的作用 抑制过氧化物酶，抑制碘化和偶联，减少合成 主要抑制甲状腺激素的释放（抑制谷胱甘肽还原酶使TG对蛋白水解酶不敏感） null临床应用 防治单纯性甲状腺肿 甲亢的手术前准备：术前2周给予，可使腺体缩小变韧、血管减少、利于手术进行及减少出血 甲状腺危象的治疗：可抑制甲状腺激素的释放，同时配合服用硫脲类药物不良反应 一般反应：咽喉不适，口内金属味等 过敏反应：发热、皮疹等，必要时抗过敏 诱发甲状腺功能紊乱：甲亢、加减、甲肿不能单独用于甲亢内科治疗null放射性碘 药理作用：甲状腺摄取131I的能力强，β射线（99%）射程1-2mm，增生的细胞对辐射作用敏感，起到类似甲状腺部分手术切除的作用 临床应用：131I适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏的甲亢者 注意事项：20岁以下病人、妊娠或哺乳的妇女不宜使用null药理作用 阻断β受体而改善甲亢所致的症状 抑制甲状腺素的分泌（神经调节） 抑制5’-脱碘酶，减少T3生成 临床应用 适用于不宜用抗甲状腺药、不宜手术、和不宜131I治疗的患者 甲状腺危象时，注射给药可使病人度过危险期 甲亢病人紧急手术时保护病人 不良反应 心血管系统；气管平滑肌反应受体阻断药null针对诱因的治疗 PTU：抑制TH合成，抑制T4 →T3 复方碘溶液：抑制TH释放 心得安：抑制T4 →T3 氢化可的松：降低外周对TH的反应性，纠正危象时可能存在的相对肾上腺皮质功能不全的应激反应； 对症治疗（降温及其它支持治疗）甲状腺危象的治疗null