15 抗心绞痛药物的临床应用

nullnullAntianginal Drugs第二十八章 抗心绞痛药null概述 硝酸酯类 硝酸甘油 硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯 β肾上腺素受体拮抗药 钙通道阻滞药内容提要null学习要求掌握：硝酸甘油治疗心绞痛的作用及机制、临床应用、不良反应及注意事项 熟悉：β肾上腺素受体拮抗药、钙通道阻滞药抗心绞痛的作用机制、临床应用、不良反应 了解：心绞痛的分类与病理生理基础；影响心肌耗氧量及供氧量的因素null心脏的供血第一节 概述null冠状动脉供血不足心肌急剧而短暂的缺血与缺氧所引起的临床综合症 典型特征为阵发性胸骨后及前胸紧缩或压榨性疼痛，常放射致左上肢 疼痛是由缺血缺氧的代谢产物所引起 不及时缓解可致心肌梗死心绞痛null心绞痛分类劳累性心绞痛：劳累、情绪波动等导致心肌耗氧增加所引发；硝酸甘油可缓解 稳定型心绞痛 初发型心绞痛 恶化型心绞痛 自发性心绞痛：安静时发作，与心肌耗氧增加无关；不易被硝酸甘油缓解（卧位型、变异型等） 混合性心绞痛：心肌耗氧增加或无明显增加时均可发生不稳定型心绞痛：初发型、恶化型和自发性null心绞痛的病理生理心肌耗氧增加： 供血供氧减少： 心肌氧供取决于氧分压差和冠脉血流 氧摄取量已达极限，增加氧供靠冠脉血流 冠脉血流正常具有很大储备能力 AS时，冠脉狭窄或闭塞，扩张性减小，储备能力下降；AS时增加氧供困难，可降低组织耗氧null室 内 压室 内 容 积冠脉血流 心肌收缩力 心 率 心室壁张力 心率不齐心肌缺血胸 痛 左室功能失调O2 需求O2 供应主动脉压力冠脉血管阻力心肌耗氧与供氧氧分压null抗心绞痛的策略舒张血管、↓心率、↓左室舒张末压→↓耗氧 舒张冠脉，促进侧支循环/血流重分布→冠脉供血↑→↑供氧 促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢null多元硝酸酯结构，脂溶性高 分子中的-O-NO2是发挥疗效的关键结构 本类药物中以硝酸甘油最常用硝酸甘油 戊四硝酯 第二节 硝酸酯类null硝酸异山梨酯 单硝酸异山梨酯后两者起效慢，作用弱，维持时间长null硝酸甘油硝酸酯类的代表药，是防治心绞痛最常用的药物体内过程首关效应显著,口服F仅为8％,不口服给药 脂溶性好，舌下极易吸收，1～2min即可起效 持续20～30min，t1/2为2～4min，短效药物 经皮吸收，软膏剂或贴膜剂可作为长效制剂 二硝酸或单硝酸代谢物，结合葡萄糖醛酸排泄null药理作用：松弛体循环和冠脉血管平滑肌1.降低心肌耗氧量 扩张静脉→回心血量↓→心室容积↓→心室壁张力↓ 扩张动脉→射血阻力↓→心脏后负荷↓ →左室内压下降↓ →心室壁张力↓2.扩张冠状动脉，改善缺血区供血 缺血区因缺氧和代谢物堆积处于舒张状态 扩张心外膜血管、输送血管、侧支循环 增加心肌缺血区的血液供应null 非缺血区缺血区对 照硝酸酯类的效应非缺血区缺血区输送血管阻力血管硝酸甘油改善冠脉血流模式图null3.增加心内膜供血，改善左室顺应性 扩张静脉，减少回信血量，降低心室内压 扩张动脉，降低心室壁张力 增加心外膜向心内膜的有效灌注4.保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤 产生NO、PGI2、CGRP等，具有直接保护作用 增强缺血心肌电稳定性，减少心肌缺血并发症null硝酸酯类松弛血管的分子机制Ca2+ MLCK- MLCKP血管平滑肌舒张NOcGMP依赖的PKSMC or EC中鸟苷酸环化酶（GC） cGMP 硝酸酯MLCK： 肌球蛋白轻链激酶null临床应用各型心绞痛 舌下含服用于迅速缓解各型心绞痛 硝酸异山梨酯或硝酸甘油贴剂做预防用药 急性心肌梗塞：静脉用药，早期应用 因降低前后负荷，用于心衰治疗：急性（静脉给药），慢性（长效制剂+强心药） 急性呼吸衰竭和肺动脉高压：舒张血管，降低阻力，改善通气null不良反应舒张血管的不良反应null耐受性：2周出现，交叉耐受，1-2周消失 -SH耗竭，硝酸甘油NO发生障碍 机体通过代偿增加交感系统活性 避免大剂量和无间歇用药注意事项null 图28-3 血管平滑肌舒缩的调节及硝酸酯类和钙通道阻滞药作用机制示意图+++Ca2+ Ca2+ 通道 细胞内Ca2+ 钙调蛋白Ca2+-钙调蛋白复合物MLCKMLCK*++MLCMLC-PO4肌动蛋白平滑肌收缩-Ca2+ 通道阻滞药ATPcAMPMLCK-(PO4)2硝酸酯类、亚硝酸酯类 、血管内皮细胞NOβ2 –R激动剂谷胱甘肽转移酶++鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶*活化GTPcGMPGMPPDE细胞内Ca2+释放、细胞外Ca2+内流细胞内Ca2+减少MLC血管平滑肌舒张++_+null1A类 无内在活行的β1、β2受体阻断药 普萘洛尔 1B类 有内在活行的β1、β2受体阻断药 吲哚洛尔 2A类 无内在活行的β1受体阻断药 阿替洛尔 2B类 有内在活行的β1受体阻断药 醋丁洛尔 3类 α、β受体阻断药 拉贝洛尔第三节 β肾上腺素受体拮抗药null抗心绞痛：作用广泛，防心绞痛一线用药降低心肌耗氧量 减弱心肌收缩力，减慢心率，降低血压，减少耗氧量 心室容积增加，射血时间延长，耗氧少量增加 改善心肌缺血区供血 缺血区与非缺血区张力差增加，利于血液流向扩张的缺血区 心率减慢，舒张期相对延长，利于心内区血液灌注 其他：促进氧合血红蛋白解离；促进葡萄糖的摄取和利用；减少心肌游离脂肪酸含量null临床应用用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛 对伴有心律失常及高血压者尤为适用 降低近期心肌梗死者心绞痛的发病率和死亡率 冠脉痉挛诱发的变异性心绞痛不宜应用 药物:普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等null稳定型心绞痛：可用 不稳定型心绞痛：慎用 变异型心绞痛：忌用注意事项有效量个体差异较大，应从小量开始 久用停药时，会加剧心绞痛的发作或心梗 应逐渐减心脏功能抑制，支气管哮喘、哮喘既往史及心动过缓等不宜使用 心动过缓、低血压、严重心功能不全者禁用 血脂异常者禁用null二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、 尼莫地平 苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米 苯硫氮卓类：地尔硫卓第四节 钙通道阻滞药null钙通道阻滞药心血管效应的比较（注：＋~＋＋＋为作用的强弱，－为无作用）临床应用临床应用抗心绞痛：稳定型及变异型疗效均好 心律失常：维拉帕米，地尔硫卓 抗高血压：二氢吡啶类药效长波动小 脑血管疾病：氟桂利嗪用于偏头疼；尼莫地平用于脑血管功能障碍 慢性心功能衰竭：不作为一线用药 肥厚性心肌病：通过调节细胞钙代谢发挥作用 其他：动脉粥样硬化、雷诺氏病、肺动脉高压、痛经、溃疡病哮喘等null抗心绞痛作用降低心肌耗氧量 减小心肌收缩力，减慢心率 松弛血管，降低血压，减轻负荷 舒张冠脉血管 舒张冠脉血管，尤其是痉挛的血管 增加测支循环，增加缺血区供血抗心绞痛常用药，稳定型和变异型均好，变异型效果最佳抗心绞痛机制null保护缺血心肌细胞 缺血时胞浆内钙扰动，线粒体内钙超载，影响氧化磷酸化 CCB减轻心肌细胞钙超载，缩小梗死范围 抑制血小板聚集 不稳定性心绞痛与血小板粘附和聚集有关 急性心肌梗死与粥样板块破裂、血栓阻塞有关 CCB降低血小板内钙，抑制血小板聚集抗心绞痛机制null抗心绞痛临床应用钙通道阻滞药用于治疗各型心绞痛； 与β受体拮抗药相比有如下优点扩张冠脉强大，变异型心绞痛是最佳适应证 CCB松弛支气管平滑肌，更适于心肌缺血伴支气管哮喘者 负性肌力弱；扩张外周血管（硝苯地平），反射性增加心肌收缩力，因此心肌抑制作用弱，较少诱发心衰 适于心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病者null三种钙通道阻滞药抗心绞痛作用比较联合用药（一）联合用药（一）协同降低耗氧量 β受体阻断药可取消硝酸甘油所致反射性心率↑ 硝酸甘油可缩小β受体阻断药所致心室容积扩大和外周阻力↑ 硝酸酯类和β受体阻断药合用适用于劳累型心绞痛 两类药物都可降压，血压过度降低，冠脉流量不足 合用时用量减少，副作用也减少 心功能不全、支气管哮喘、心动过缓者禁用 血脂异常者禁用联合用药（二）硝苯地平+心得安 协同降低心肌耗氧量 β受体阻断药消除CCB反射性心动过速 CCB抵消前者收缩血管的作用β受体阻断药和CCB合用联合用药（二）心绞痛伴高血压 运动时心率显著加快者 硝酸酯类和β受体拮抗药用于稳定型心绞痛时，可增加硝苯地平 可能发生心动过缓、心脏阻滞、心衰等联合用药（三）扩血管作用增加，硝酸酯类主要作用于V CCB主要扩张小A，且又有较强的扩张冠脉作用 分别降低前后负荷，协同降低心肌耗氧量 硝酸酯类和CCB合用联合用药（三）严重的劳累性心绞痛 血管痉挛性心绞痛 可能导致血管过度扩张和血压过低联合用药（四）联合用药（四）β受体阻断药+硝酸酯类+CCB扩展外膜冠脉血管：硝酸酯 CCB 降低后负荷：CCB 降低前负荷：硝酸酯 减低心率和收缩力： β受体阻断药三药合用是有益的 两类药物联用不能控制的心绞痛 不良反应风险增加 硝苯地平，而不是维拉帕米和地尔硫卓null 第五节 其他抗心绞痛药物卡维地洛：β1、β2和α受体阻断药，抗氧化，故可用于心绞痛、心功能不全和高血压的治疗 吗多明：代谢产物作为NO的供体，与硝酸酯类作用相似。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好尼可地尔：是K+通道激活剂，使细胞膜超极化，抑制Ca2+内流；释放NO，增加血管平滑肌细胞内cGMP生成的作用。使冠脉血管扩张，减轻Ca2+超载对缺血心肌细胞的损害。主要适用于变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，且不易产生耐受性