睡眠与高血压

43www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2011年 1月　第 8卷　第 1期 CHEST 综　述中文版 睡眠与高血压 David A. Calhoun, MD; and Susan M. Harding, MD, FCCP 摘要 动态血压研究显示血压尤其是夜间血压轻微升高可以显著增加心血管疾病的发病率和死 亡率。 因此， 可以引起血压升高的睡眠相关疾病也应该能够显著影响心血管疾病的发生风 险。 睡眠剥夺和失眠均已被证明与高血压的发病率和患病率有关。 同样， 引起不宁腿综合 征的睡眠障碍也增加高血压的发生风险。一些观察性研究发现阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 的 严重程度与高血压的患病风险及其严重程度具有非常强的相关性， 而一些前瞻性研究发现 OSA与高血压的发病风险呈正相关。一些使用持续气道正压 (CPAP) 进行干预的实验显示在严 重 OSA 患者 CPAP 对其血压的影响效果是不明显的， 而且也是不一致的； 那些对 CPAP 依 从性最好的患者获益的概率更高。还需要进行更多的前瞻性研究来解释：既然观察性研究已 经发现OSA是高血压发生的强力危险因子，但是CPAP的干预却为什么得不到预期的拮抗效 应呢？ 关键词 呼吸暂停－低通气指数 (apnea-hypopnea index); 持续气道正压 (continuous positive airway pressure); 比值比 (odds ratio); 阻塞性睡眠呼吸暂停 (obstructive sleep apnea); (periodic limb move- ments in sleep); 不宁腿综合征 (restless legs syndrome) 缩略语 AHI = apnea-hypopnea index; CPAP = continuous positive airway pressure; OR = odds ratio; OSA = obstructive sleep apnea; PLMS = periodic limb movements in sleep; RLS = restless legs syn- drome 睡眠状态下植物神经系统的功能及体内一些其他 生理因素均会发生改变， 并进而影响机体的血压。 睡眠紊乱会改变机体对血压变化的调节反应，增加 个体对高血压的患病风险。本文就睡眠和血压以及 睡眠障碍与高血压关系的最新进展进行一些探讨。 睡眠和夜间血压 正常状态下人进入睡眠后血压会轻度下降，称 之为血压的“夜间波动”， 部分归因于夜间交感输 出降低。 虽然未经明确论证， 但是一般认为夜间 44 综 述 From the Vascular Biology and Hypertension Program (Dr Calhoun), Division of Cardiovascular Diseases, and Sleep / Wake Disorders Center (Dr Harding), Division of Pulmonary, Al- lergy and Critical Care Medicine, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL. This study was funded by the National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute [Grant 2R01– H L0 7 5 6 1 4-5 , “ E t io logy o f S leep Apn ea-R e la t ed Hyperaldosteronism,”David A. Calhoun, Principal Investigator, and Susan M. Harding, Co-investigator]. Correspondence to: David A. Calhoun, MD, Division of Car- diovascular Diseases, University of Alabama at Birmingham, 1530 3rd Ave S, Birmingham, AL 35294-1150; e-mail: dcalhoun@uab.edu 血压在日间血压的基础上下降10% ～ 20% (包括收缩 压和舒张压) 被视为正常。因此，夜间血压降低 ＜ 10%被视为夜间波动消失或丧失昼夜节律。 血压夜间波动减弱或消失是心血管疾病发生风 险的独立预测因子。 Ohasama研究指出夜间血压下 降平均低于 5% 可以引起心血管疾病死亡风险增加 20%[1]， 这一结果也得到其他研究的证实[2～4]。 血 压夜间波动减弱或消失与很多疾病有关，如继发性 高血压、 慢性肾脏疾病、 糖尿病、 年老、 难治 性高血压和 OSA。 大规模的前瞻性研究证明夜间血压比日间血压可 以更好地预测心血管疾病的发生风险。在都柏林结 局研究中由同一个高血压门诊诊断且未接受治疗的 5 292例高血压患者接受心血管事件的前瞻性随访[5]， 中位随访时间为 8.4 y，优先使用动态血压监测代替 门诊血压测量结果来预测心血管疾病的死亡率，结 果发现夜间血压对于最终结果具有最强的预测效应， 而且夜间平均收缩压每升高10 mm Hg心血管疾病的 死亡率相应增加21%。 还有其他的一些研究结果也 支持夜间血压比日间血压更能预测心血管事件[6，7]。 一些观察性研究指出， 随着年龄的增长， 与白大 衣性收缩压有关的心血管疾病发生风险是增高的， 而与舒张压有关的心血管疾病发生风险是降低的。 夜间血压与年龄之间的这种相互关系究竟如何目前尚 未完全阐明。 难治性高血压仍然是全球范围内心血管疾病发生 和死亡的主要原因。 即便是平均血压发生微小的变 化也会引起心血管并发症的大幅降低。 例如， 一 些观察性研究和随机试验发现人群舒张压下降 2 mm Hg会导致高血压患病率下降17%，冠心病发生 风险下降6%，卒中和短暂性脑缺血发作 (TIA) 的发 生率下降 15%[8]。 一项关于抗高血压药物的随机试 验的荟萃分析结果显示收缩压降低10 mm Hg或舒张 压降低5 mm Hg则冠心病事件的发生风险下降22%， 卒中的发生风险下降 41%[9]。 总之，以上结果说明纵然血压尤其夜间血压发 生较小的变化也可以显著改变心血管疾病的发生风 险。 因此， 与睡眠有关的疾病自然也会影响血压 并进而影响心血管疾病的发生率和死亡率。 睡眠时间和高血压 过去50 y来人们每天的习惯性睡眠时间减少了 1.5 ～ 2 h，30%以上的美国人称自己每晚的睡眠时 间少于6 h[10]。在一项名为睡眠心脏健康的研究中发 现，去除一些混杂因素的干扰后，睡眠时间 ≤5 h / 晚的个体其高血压的患病率增加 (调整后 OR 1.66， 95%CI 1.35 ～ 2.04)[11]。另一项名为白厅Ⅱ的研究在 10 308例35 ～ 55岁的英国公务员中进行了关于睡眠 时间与高血压患病率和发病率关系的横断面和前瞻性 研究[12]， 研究发现， 与男性人群在基线水平未显 示出相关性不同， 在女性人群中 (1 567 例) 睡眠时 间 ≤5 h / 晚者较7 h / 晚者其高血压的患病风险明显 增高 (OR 1.72， 95%CI 1.07 ～ 2.74， P = 0.037)， 且独立于其他混杂因素。 在前瞻性研究中发现高血 压的发病率在与以下两种疾病并存时会有所降低： 分别是心血管疾病 (OR 1.42，95%CI 0.94 ～ 2.15) 和 45www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2011年 1月　第 8卷　第 1期 精神疾病 (OR 1.31， 95%CI 0.65 ～ 2.63)， 这也强 调了在讨论睡眠和高血压两者之间关系时对众多混杂 因素进行充分的评估是非常重要的。 在首次国家健康和营养检测调查中共有4 810名 中年美国人 (年龄为32 ～ 59岁) 符合完全调整模型， 经过8 ～ 10 y的随访发现睡眠时间缩短 (≤5 h / 晚) 可 以引起自己的高血压事件的发生风险增加60% (HR 2.10， 95%CI 1.58 ～ 2.79)[13]，在 ≥60岁者未 发现这种相关性。 在58岁以上人群中睡眠时间与高血压的相关性 可能不明显[14]。在纳入了5 058名参与者的基于人群 的Rotterdam研究[14]以及拥有3 686名参与者的一项西 班牙前瞻性队列研究[15]中均未发现睡眠时间与高血压 的患病率或发病率有关。 值得注意的是， 大多数 这些基于人群的横断面研究用来确定睡眠时间的方法 是让患者进行主观报告， 而不是使用延长的体动记 录数据等客观方法。主观报告睡眠时间可能不准确。 睡眠时间缩短与高血压的关系在中年人群显得最 明显。 一项名为青壮年冠脉发生风险进展的研究纳 入了578名基线年龄为33 ～ 45岁的美国人，分别在 2003年和2005年进行为期3 d的腕体动仪监测来 获得客观的睡眠时间， 同时登记睡眠质量、 5 y 内 高血压的发生率以及收缩压和舒张压的改变[16]。睡 眠时间缩短可以增加高血压发病的可能性 (OR 1.37， 95%CI 1.05 ～ 1.78)。 睡眠时间每减少1 h则高血压 的发病风险就相应地增加 37%。 在克利夫兰儿童睡眠与心脏研究中调查了238名 没有睡眠暂停或其他严重疾病的青少年，发现睡眠 时间缩短 (≤ 6.5 h / 晚) 与高血压前期具有相关性， 其调整OR为2.54 (95%CI 0.93 ～ 6.90)[17]。而且根据 整夜多导睡眠监测仪记录显示的睡眠效率降低 (＜ 8 5 % )， 在排除混杂因素后可以引起收缩压增加 4 mm Hg， 同时高血压前期的发生率增加 3 .5 倍 (95%CI 1.5 ～ 8.0)。该研究将高血压前期定义为收缩 压或舒张压大于等于相应年龄、性别和身高者的第 90 百分位数， 这与全国高血压教育工作组 (儿 童和青少年高血压) 所引用者相一致。 睡眠心脏健康研究还发现与那些每晚睡7 ～ 8 h 者相比，睡眠时间延长 (≥9 h) 者其高血压的患病风 险也增加 (OR 1.30， 95%CI 1.04 ～ 1.62)[11]。 Fried- man等[18]在108名血压正常者和417例高血压患者中 表 1 CPAP 随机对照试验的荟萃分析情况一览表 参考文献 试验个数 血压终点 最低 CPAP 持续 结 果 (病例数) 时间 / wk Bazzano 等[51] 16 (818) 诊疗室 / 动态监测 2 收缩压：降低 2.46 mm H g 舒张压：降低 1.83 mm H g 血压基线值、BM I 以及 O S A 严重程度越高者，其收益越大 Alajmi 等[52] 10 (587) 诊疗室 / 动态监测 4 收缩压：降低 1.38 mm Hg (无统计学意义) 舒张压：降低 1.52 mm Hg (无统计学意义) OSA 越严重者其收益越大；CPAP 依从性越好收缩压降低的幅度趋于越大 Mo 和 He[53] 7 (471) 动态监测 4 24 h 收缩压降低 0.95 mm Hg (无统计学意义) 24 h 舒张压降低 1.78 mm Hg Haentjens 等[54] 12 (572) 动态监测 1 24 h 收缩压降低 1.64 mm Hg 24 h 舒张压降低 1.48 mm Hg O S A 越严重，C PA P 依从性越好，收益越大 46 综 述 观察主观报告的睡眠时间与24 h动态血压监测结果之 间的关系。 在评估患者的无昼夜波动状态和血压晨 峰后发现睡眠时间缩短1 h者常无昼夜波动状态 (夜间 血压下降 ＜ 10%， OR 1.12； P = 0.04) 和血压晨 峰， 而睡眠时间延长也与血压晨峰以及夜间波动减 弱有关。 失眠与高血压 失眠时下丘脑－垂体－肾上腺轴和交感神经系统 的激活会使人更容易罹患高血压[1 9]。 Phil lips 和 Mannino[20]在历时6 y多的社区冠脉粥样硬化危险因 子研究中检查了8 757名参与者以确定他们是否具有 失眠的症状。 他们发现将入睡困难、 易醒以及非 恢复性睡眠三种状况放在一起考虑时则与高血压的发 生风险无关， 但是在随访中发现具有前两种情况者 患高血压的风险轻微增高 (OR 1.2， 95%CI 1.03 ～ 1.3)， 即使在排除其他混杂因素后还是如此， 因此 这三种情况的效果还是不一致的。 就算失眠是高血压的危险因子，在老年人群中 也不明显。 在一项名为心血管健康的前瞻性研究 中， 总计纳入了 1 419 名基线年龄为 73 岁的老人， 历时6 y的随访发现失眠的症状与高血压的发病无 关[ 2 1 ]。 Lanfranchi 等[22]使用24 h逐拍血压监测和脑电图 谱分析检查了13名具有慢性原发性失眠但血压正常 的患者，以及13名性别和年龄相匹配的睡眠良好的 正常人， 研究发现， 失眠者较夜眠正常者夜间收 缩压增高，且收缩压的日夜波动幅度降低 (均为P ＜ 0.01)。 失眠者的日间舒张压 (P = 0.02) 和夜间舒张 压 (P = 0.01) 也增高，但是舒张压的日夜波动在两组 之间没有差异。 脑电图的β频率与夜间收缩压存在 临界相关性 (r = 0.38； P = 0.08)。 在探讨失眠和高血压的关系时需要注意一个混杂 因素那就是睡眠时间缩短，因为失眠可以导致睡眠 时间缩短， 但睡眠时间缩短本身却又可以增加高血 压的患病风险。 Vgontzas等[23]在宾夕法尼亚州进行 了一项基于人群的横断面调查，随机选取了1 741 名成人， 观察失眠与客观睡眠时间缩短的联合效应 对于高血压的影响。研究发现，对混杂因素进行调 整后失眠显著增加高血压的患病风险 (OR 2. 4 1， 95%CI 1.6～3.7；P ＜ 0.05)。 睡眠时间 ≤ 5 h 组与 睡眠时间＞6 h组相比，高血压的发生风险亦有所增 加 (OR 1.56， 95%CI 1.1 ～ 2.1； P ＜ 0.05)。 他们 使用回归分析研究了这两者对于高血压发生风险的联 合效应发现， 失眠合并客观睡眠时间 ≤ 5 h 者较之 失眠合并睡眠时间 ＞6 h者其高血压的发生风险增加 (OR 5.12， 95%CI 2.2 ～ 11.8)。 基于这一发现，约 50%慢性失眠者需要面对明显增高的高血压发生风 险。 即便排除抑郁的效应， 失眠与高血压的关系 反复窒息 / 缺氧 / 呼吸费力所致觉醒 高血压危险因素 肥胖 年老 非洲裔美籍 糖尿病 继发性 肾脏疾病 反复血压升高 夜间血压升高 持续血压升高 缺氧 / 再氧合 高碳酸血症 觉醒 / 睡眠不完整 胸内压增加 OSA 生理效应 交感神经激活 氧化应激 内皮损伤 血管僵硬 炎症 凝固 代谢改变 图 1 OSA 引起高血压的病理生理机制 47www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2011年 1月　第 8卷　第 1期 仍然存在。 这些数据来自于首次在大规模人群中通 过多导睡眠记录研究失眠以及睡眠时间缩短与高血压 的关系， 值得认真对待[19]。 还有一个结果需要注 意， 那就是睡眠时间 ＞ 6 h 的失眠者患高血压的发 生风险与正常者比较并不增加。 不宁腿综合征、睡眠中周期性肢体 运动与高血压的关系 流行病学研究显示自己报告的不宁腿综合征 (RSL) 与高血压发生具有一定的关系[24]。 Ohayon和 Roth[25]在一项横断面人群研究中通过电话的方式与欧 洲5个国家共18 980名年龄 ≥15岁的参与者进行联 系以确定 RLS 的患病率。 研究发现， RLS 与高血 压 (治疗或未经治疗) 显著相关 (P ＜0.001)，也是高 血压发病的独立危险因子 (OR 1.36，95%CI 1.14 ～ 1 . 61， P ＜ 0 . 001 )， 而睡眠中周期性肢体运动 (PLMS) 则无此相关性[25]。 值得注意的是， 在该研 究中使用有效的睡眠-EVAL系统问卷而不是多导睡 眠仪来诊断PLMS， 前者诊断该病的κ值为0.84[25]。 Phillips等[26]在美国也开展了类似的研究，作为2005 年国家睡眠基金会民调的一部分，他们电话查访了 1 506名随机选择的成年人并了解在该人群中RLS的 患病率和相关因素。研究也发现RLS与高血压相关 (P ＜ 0.05)。 Ulfberg等[27]通过问卷形式调查了瑞士 中部随机选取的4 000名居民，发现在声称自己患有 RLS的人群中高血压的患病率也相应增加 (OR 1.15， 95%CI 0.9 ～ 2.4)。Winkelman等[28]在睡眠心脏健康 研究中调查了3 433名男女对象，在对年龄、性别、 种族和BMI进行调整后发现RLS与高血压仅有很弱的 相关性 (OR 1.30， 95%CI 0.92 ～ 1.82)。 有3个以人群为基础的研究在调查了RLS的患病 率和危险因子后却得出相反的结论。他们的研究对 象分别来自于： 731 名意大利北部老年人； 701 名 澳大利亚普通社区居民；以及1 / 3的威斯康星睡眠 队列研究中所纳入的 2 821 名研究对象[29～31]。 这些 研究发现RLS和高血压之间没有相关性。但在这些 研究中被调查者的年龄应该是个很重要的混杂因素。 因此，在关于RLS与高血压之间关系尚未有明确的 结论之前仍需要进行更为仔细的研究。 肢体运动可以短暂激活交感神经，因此PLMS 也可能与高血压有关[24]。 Pennestri等[32]观察了10名 RLS患者在进行多导睡眠监测时出现的肢体运动与逐 拍血压监测结果之间的瞬时关系。通过25拍临时窗 口记录肢体运动开始出现之前的10拍和之后的15拍 的血压值， 发现 P L M S 可以引起收缩压升高 22 mm Hg， 舒张压升高 11 mm Hg， 而且伴有微觉 醒的PLMS所引起的血压升高幅度较无微觉醒者要高 (P ＜ 0.05)。同样情况也出现于年龄较大者 (收缩压 r = 0.76；P = 0.02) 以及RLS症状的持续时间较长者 (舒张压 r = 0.76； P = 0.02)。 另外一项相似的 研究亦在 8名RLS患者中证实了相似的结果[33]。在 清醒状态下PLMS可以引起收缩压升高 (11.7±7.6) mm Hg， 而在睡眠时微觉醒状态下PLMS可以引起 收缩压升高 (16.7±9.4) mm Hg； 非微觉醒时收缩压 升高 (11.2±8.7) mm Hg。清醒状态下假PLMS作为 另一项对照可以引起平均收缩压升高(3.2±3.1 mm Hg)。 这些研究结果证明个体的运动可以引起收缩压以及舒 张压的升高，而在皮质觉醒状态下其升高幅度更大。 研究PLMS与高血压关系的数据正在逐渐增多。 图 2 阻塞性睡眠呼吸暂停和顽固性高血压患者的 血浆醛固酮浓度与呼吸暂停－低通气指数和 缺氧指数呈正相关 0 40 8 0 4 0 8 0 0 40 80 PA C /n g ·d L -1 AHI / 事件数 · h-1 HI / % 48 综 述 最近一项研究在其摘要中描述了一组共有861名来自 冰岛的 RLS患者，均接受了客观的 PLMS监测，结 果发现患高血压发生的可能性随着PLMS严重程度的 增加而增加[34]。 例如， 即便在控制一些混杂因素 后PLMS指数 ＞30则高血压的发生风险可提高2倍 (OR 2.26， 95%CI 1.28 ～ 3.99)。 阻塞性睡眠呼吸暂停与 高血压的患病率 阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 通常与高血压同时 存在。 大约50%的OSA病人同时也是高血压患者， 而30% ～ 40%的高血压病人也合并OSA[35～38]。 很 多横断面研究均一致证实中重度OSA［睡眠呼吸暂 停指数 (AHI) ＞15次 / h］显著增加高血压的患病风 险[37]。 一般来讲， AHI 与高血压的患病率以及严 重程度之间存在一个线性关系，也就是说，OSA越 重， 患严重高血压的风险就越高。 Grunstein等在其两项研究[39，40]中均指出AHI增 高与高血压的患病风险成正比，即使在对包括年龄 和肥胖在内的混杂因素进行调整后结果依然如此。 Lavie等[41]在一项纳入了2 677名成人疑似OSA患者 的研究中发现， 使用AHI来表示的OSA严重程度与 高血压的患病率及其严重程度呈正相关。 总之， AHI是独立于年龄、 BMI以及性别之外的可以显著 预测收缩压和舒张压的指标。 AHI每升高 1次，高 血压的患病风险就增加1%。威斯康辛睡眠队列研究 结果也证实了这一点。 在该项研究中AHI为15次 / h 的患者与 AHI 为 0 者相比较， 患高血压的 OR 为 1.8 (95%CI 1.3 ～ 2.4)[42]。高血压的患病风险与OSA 严重程度之间的关系呈剂量依赖性。在该项研究中 还发现高血压的严重程度和AHI之间也存在线性关 系： AHI增高伴随着 24 h动态血压监测结果也进行 性升高[43]。 Bixler等[44]在一项纳入了1 741名20 ～ 100岁成 人受试者的研究中发现AHI ≥15次 / h (较AHI = 0) 与高血压的患病风险显著相关，但是这种相关性随 着年龄的增加而递减。 在另外一项纳入了 2 148 名 30 ～ 70岁受试者的研究中，针对一些如BMI、颈 周径以及酒精摄入等混杂因素进行调整后发现AHI ≥ 15次 / h所致高血压患病的OR为2.28 (95%CI 0.92 ～ 5.66)[45]。 而且， AHI 每增加 5 次 / h， 相应的高 血压的患病风险则增加 1.25%。 在睡眠心脏健康研 究中调查了 6 123 名年龄 ＞ 40 岁的参与者， 发现 AHI ≥30次 / h者较AHI ＜1.5次 / h者的高血压患 病率的OR为1.37 (95%CI 1.03 ～ 1.83)[46]。这些数据 表明中重度OSA与高血压的患病率以及严重程度呈 正相关。 OSA与高血压的发病风险 有两项规模较大的纵向观察性研究探讨了OSA 的严重程度在血压正常者中引起高血压发病的风险。 Peppard等[47，48]在威斯康辛睡眠队列研究中对709名 参与者进行整夜多导睡眠监测后针对其血压随访了 4 y， 结果发现具有中重度OSA (AHI ≥15次 / h) 者 进展为高血压的概率是无 OSA 者的 3.2 倍。 然而， 在最近进行的睡眠心脏健康研究中对2 470名血压正 常的受试者经过 5 y的随访， 将BMI作为混杂因素 进行调整，发现即使在合并重度OSA (AHI ≥15次 / h) 者其高血压的发病率也没有增加[49]。 这两个迥然 不同的结果可能与其方法学上的差异有关，也与样 本量的大小以及组成不同有关[50]。 例如， 在睡眠 心脏健康研究中纳入的对象其平均年龄要大于威斯康 辛睡眠队列研究对象的平均年龄 (分别为60岁和47 岁)， 因此对于未经治疗的 OSA 引起血压升高的敏 感性也会有差异。 此外， 两项研究均不论参与者 是否合并OSA而统一将血压正常作为基线，这也有 可能降低观测到的风险。 换句话说， 因为合格的 入选者必须具备正常的血压，因此那些合并OSA而 血压又已经升高的人则在研究初始就被排除了，而 剩下合并有OSA的参与者则很有可能存在对高血压 的抗性。 无论如何， 即便是来自于威斯康辛睡眠 49www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2011年 1月　第 8卷　第 1期 队列研究的纵向结果与大样本的观测数据一致性地支 持OSA与高血压的患病风险有关，我们仍然还需要 进行更多的前瞻性研究以求消弭这些阳性结果与来自 于睡眠心脏健康研究的阴性结果之间的差异。 CPAP对血压的影响 如果OSA可以推动高血压的发生或发展，则使 用CPAP对OSA进行有效地治疗应该可以降低血压。 但是很多研究的结果却并非一致，这可能与许多因 素有关， 包括研究设计的不同， 研究队列的类型 以及样本量不同， CPAP的依从性不同， 治疗时间 长短不一致以及血压测量的准确性不同等[38]。 近年来关于CPAP使用的随机对照试验共发表了 4篇荟萃分析 (表1)。Bazzano等[51]研究分析了1980– 2006年间发表的16篇临床随机对照试验，共纳入了 818名参与者，所有的试验都将接受CPAP治疗的参 与者与对照受试者进行了比较， 最短治疗时间为 2 wk， 结果显示在治疗干预期与非干预对照期的血 压不同。 接受CPAP治疗者相较于对照受试者其收 缩压的平均净变化为-2.46 mm Hg (95%CI -4.31 ～ -0.62 mm Hg)； 舒张压的平均净变化为-1.83 mm Hg (95%CI -3.05 ～-0.61 mm Hg)；平均动脉压的均净变 化为-2.22 mm Hg (95%CI -4.38 ～-0.05 mm Hg)。因 此作者认为有效的CPAP治疗可以降低血压。 Alajmi等[52]根据以下条件确定了2006年7月之 前发表的总计10篇随机对照试验：包含适合的对照 组； 在 CPAP 治疗前后均有收缩压和舒张压记录； 针对治疗实验条件设立对照。 结果总纳入了587名 受试者。 总体来说， CPAP 的效果轻微， 没有统 计学意义。 与条件对照组比较， CPAP治疗组的收 缩压降低1.38 mm Hg (95%CI 3.6 ～-0.88 mm Hg)，舒 张压降低1.52 mm Hg (95%CI 3.1 ～-0.07 mm Hg)。在 重度OSA患者 (AHI ＞30次 / h) 这种血压的下降趋势 更为明显， 而且收缩压的降低趋势与高 CPAP 依从 性相关。 Mo和He[53]分析了发表于2000－2006年间的随 机对照试验，其纳入标准包括：治疗周期 ≥4 wk； 进行CPAP或非CPAP治疗前后均进行24 h动态血压 监测，共有 7项研究总计纳入 471 名受试者。总体 来说， CPAP 可以使 24 h 收缩压降低 0.95 mm Hg (95%CI -2.85 ～ 0.94 mm Hg)； 24 h舒张压降低 1.78 mm Hg (95%CI -3.34 ～-0.22 mm Hg)； 24 h平均 压降低1.25 mm Hg (95%CI -4.00 ～ 1.49 mm Hg)。总 体治疗效果一般，只有对于24 h舒张压才有一定统 计学意义。 Haentjens等[54]分析了12项采用24 h动态血压监 测的随机安慰对照试验， 共纳入 5 72 名受试者。 CPAP治疗组与类似条件下的安慰对照组相比可以使 图 3 顽固性高血压患者采用安体舒通治疗前后的 AHI、缺氧指数、 仰卧位 AHI 和快动眼睡眠期 AHI 的变化 REM 为快动眼。* 与基线比较，P ＜ 0 .0 5。获 G a dda m 等 [ 71 ]授权再版。 0 4 0 8 0 基线 8 wk AHI HI 仰卧位 AHI REM AHI 事 件 数 /h 50 综 述 24 h收缩压降低1.64 mm Hg (95%CI -2.67 ～ -0.60 mm Hg)，使24 h 舒张压降低1.48 mm Hg (95%CI -2.18 ～ -0.78 mm Hg)。其对于白天血压的效果要更 明显一些， 对于夜间血压仅平均压和收缩压的改变 才具有统计学意义。 通过预先设定的荟萃回归分析 发现， 在那些具有更为严重OSA的个体以及CPAP 依从性最好的参与者中更多观测到由CPAP治疗引起 的 24 h 平均压的下降。 总言之，这4 项荟萃分析显示CPAP最多只有 轻微的降低血压的效应。 尽管有证据显示在严重 OSA者和具有良好的CPAP依从性的个体中这种获益 会更大， 但是就总体而言的轻微效应却使得人们怀 疑为什么 CPAP不能更好地降低血压。 因为即使血 压轻微地下降， 也可以显著降低心血管事件的发生 率， 所以我们不应该忽视这个已经观察到的虽然是 很轻微的效应。 但是为什么这个效应如此之低呢？ 目前为止还是个非常重要的临床问题，而且还没有 。尽管有很多可能的解释有待进一步验证，但 有两个问题可能特别需要引起注意。 首先， 必须 明确何种程度的CPAP依从性才可能提供最大的心血 管及血流动力学获益。 CPAP 的依从性一般较低， 尤其在那些症状不很明显的患者。即使在一些临床 试验中， CPAP 依从度平均 ＜ 4 ～ 5 h / 晚[53]， 这 意味着很多接受CPAP治疗的患者每晚有数小时的时 间其实并没有真正接受治疗。 也许整夜进行CPAP 治疗会获得更为可观的效果， 数据显示CPAP依从 性最好的那部分患者可以获得最大程度的血压降低[54]。 另一个值得考虑的是治疗时间的问题。大部分 CPAP临床随机对照试验的治疗时间都比较短，通 常 ≤ 12 wk[54]。 由于绝大多数 CPAP 患者在被诊断 之前很长一段时间里都有症状，因此治疗时间不足 也许是导致CPAP不能迅速或彻底地降低OSA所致高 血压的原因。 虽然有研究指出CPAP可以很快抑制 交感激活、 炎症和氧化应激， 但是血管纤维化改 变对于治疗的反应不会那么快甚至会是顽固的。对 于前者而言， 治疗时间的延长也许是达到最大抗高 血压效应的必须条件； 对于后者来说， CPAP虽然 不能降低血压却可以有效地预防高血压的产生或延缓 高血压的进展。 OSA所致高血压的可能机制 OSA 诱发的交感神经活动增强与高血压相关。 这一效应并非仅发生在睡眠时， 因为未经治疗的 OSA病人即使处于清醒状态时其交感神经活动仍处于 持续激活状态[55]。 交感神经活动增强通过增加血管 阻力、 心排出量以及可能刺激肾素－血管紧张素－ 醛固酮系统等途径使血压升高。 使用CPAP对OSA 进行有效的治疗可以抑制这种交感神经活动[56]。 还有些其他病理生理机制，例如促炎性介质的 效应， 氧化应激增加以及血管僵硬度增加都有可能 发挥一定程度的作用 (图1)。小规模的CPAP干预试 验显示通过有效的 CPAP 治疗可以抑制以上这些机 制， 且起效很快[57～61]。 OSA与顽固性高血压 顽固性高血压通常系指使用3种甚或更多种抗高 血压药物治疗而仍未得到控制的高血压，这部分患 者常常合并OSA。 Logan等[62]在一项前瞻性研究中 评估了41例顽固性高血压患者发现96%的男性和65% 的女性患有明显的OSA (AHI ≥10次 / h)。 我们连 续选择在亚拉巴马州大学伯明翰分校顽固性高血压门 诊就诊的71例患者发现90%的男性和77%的女性合 并 OSA (AHI ＞ 5 次 / h)[63]。 随着OSA严重程度的 增加用来控制血压的额外药物也随之增加，也就是 说OSA越严重，则使用药物来控制血压就越难[64～67]。 一个未设对照的CPAP前瞻性试验显示使用CPAP治 疗对于顽固性高血压患者具有明显的降压效应。Lo- gan等[68]通过对11例顽固性高血压患者进行CPAP治 疗并随访2 mo后发现，该项治疗可以使得夜间收缩 压降低 (14.4±4.4) mm Hg；舒张压降低 (7.8±3.0) mm Hg。 在顽固性高血压患者中其OSA发生率特别高的 原因仍不清楚。 然而， 我们实验室的数据显示这 也许与顽固性高血压患者中高醛固酮血症的发生率增 51www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2011年 1月　第 8卷　第 1期 高有关。 我们评估了114例顽固性高血压患者后发 现，相较于OSA低发病风险 (根据柏林问卷) 的顽固 性高血压患者，那些OSA高发病风险的患者其24 h 尿醛固酮的含量明显增多，差不多达到诊断原发性 醛固酮增多症所需水平的 2倍[63]。 在随后的研究中 我们进一步发现顽固性高血压患者的血浆醛固酮水平 与OSA的严重程度 (AHI和缺氧指数) 呈正相关，也 就是说血浆醛固酮水平越高则OSA就越严重 (图2)[64]。 我们假设在顽固性高血压患者中升高的醛固酮水 平与OSA严重程度之间的正相关性可能与醛固酮水 平升高所引起的体液潴留有关，后者进一步引起会 厌水肿从而使上呼吸道阻力增加。在接受急性下肢 正压测试的健康志愿者身上也可以观测到这种由于血 管内液体扩张而引起的上呼吸道阻力增加[69]。 此 外， 充血性心力衰竭急性加重患者进行紧急利尿后 其气道阻力也下降并且其OSA的严重程度也有所减 轻[70]。 我们认为顽固性高血压患者可能也是如此， 不过其过程是缓慢的； 也就是说持续存在的体液潴 留引起会厌水肿导致上呼吸道阻力增加进而加重 OSA。 如果真是这样， 使用有效的利尿剂尤其是 醛固酮拮抗剂应该可以减轻存在于顽固性高血压患者 的OSA严重程度。我们最近的一项研究发现顽固性 高血压患者在使用螺内酯3 mo后其OSA的严重程度 降低近 50%， 因而证实了这一推测 (图 3)[71]。 至于 使用其他利尿药是否也可以达到类似效应尚不清楚。 结 论 人体进入睡眠状态时血压会降低，一旦这一机 制遭到破坏则患心血管疾病的风险就会增加。习惯 性睡眠时间缩短与高血压有关，尤其是中年人。客 观睡眠时间不足的失眠症增加高血压的发病风险。 RLS与高血压的关联较弱， 但是PLMS可以升高血 压， 尤其微觉醒较多时。 中重度OSA与高血压患病率呈正相关，但是与 高血压发病率的关系却没有一致结论。荟萃分析显 示CPAP仅能轻微地降低收缩压和舒张压。 90%的 顽固性高血压患者合并OSA，研究结果显示这可能 与高醛固酮血症有关。 还需要进行更多的研究来明 确通过延长睡眠时间和治疗睡眠紊乱疾病究竟可在多 大程度上影响血压。 (包爱华 译 周新 校) 参 考 文 献 1 Ohkubo T, et al. 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