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参 考 文 献
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糖尿病病因学中的新进展
新 疆 医 科 大 学(830054) 田晓琴 综述
新疆维吾尔自治区人民医院(830001) 葛家璞 审校
糖尿病是由内外环境因素所致的一种代谢紊乱
综合征,其患病率与 日俱增,这已成为全球关注的健
康问
。目前国内外已公认的影响糖尿病患病率的
危险因素有年龄、遗传、地域环境差异、不良生活方
式、肥胖及脂代谢紊乱等。但随着糖尿病病因学的不
断发展及完善,新的研究成栗层出不穷。本人在阅读
大量相关文献后,对众多学者有关糖尿病发病机制的
新观点及新成果综述如下:
一
、地域环境差异:
据统计,目前全球 20—79岁的糖尿病患者人数
大约是1.5亿,东亚和西太平洋地区有8000万,超过
糖尿病总人数的一半。世界上糖尿病人数占前三位
的国家依次为印度、中国和美国,这三个国家患者的
总数有7000万左右。差不多占糖尿病总人数的一半。
其中亚洲是糖尿病的重灾区,在糖尿病人口排名世界
前十位的国家中,亚洲占有5席,除印度、中国外,还
有巴基斯坦、日本、印度尼西亚 J¨。
中国作为发展中国家,也是全球糖尿病患病率增
长最快的国家之一。分析原因:1.中国人可能是糖
尿病患病的易感人群,富裕国家华人患病率在 10%
以上,明显高于当地的白种人,提示这种可能性的存
在。2。随着发展中国家社会经济的迅速发展和社会
的转型,生活水平提高引起膳食结构改变,膳食中热
量、蛋白质、脂肪的来源从以植物为主转向以动物为
主,总热量过剩,同时作为发展中国家,生活模式不健
康不科学,包括对糖尿病的无知、热量摄取过多和体
力活动减少导致肥胖。3.中国已将进入老龄化社
会,2型糖尿病是一种年龄相关性疾病,随年龄增大
患病率增高。这些因素共同导致了像中国这样的发
展中国家的糖尿病的患病率的增加【2】。
二、肥胖:
流行病学研究已有力地证实了肥胖(oB)是糖尿
病尤其是2型糖尿病的罪魁祸首,肥胖与2型糖尿病
发病率明显呈正相关,中度肥胖者糖尿病的发生率高
于同年龄正常体重者4倍,而高度肥胖者2型糖尿病
的发病率为正常体重者的 2l倍,而且 2型糖尿病
90%呈肥胖状态 。
起初研究者们对肥胖引起糖尿病的发病机制提
出了很多假说,其中得到大多数人支持的是由 Ned
在 1962年提出与创立的,在 1982年重新修正的节俭
基因假说。其内容为:节俭基因是由于人类历史上反
复饥荒而形成的基因群,其
达型为胰岛素抵抗和过
高的胰岛索分泌。它们主要具有产热、分解脂肪、抑
制食欲、减少能量摄取的作用 ,能有效地将能量集中
于人类腹部贮存,在充分进食或活动减少时,基因表
达增强或突变导致生热减少,脂肪分解减慢,从而促
loo
进肥胖的发生,长时间高胰岛素分泌及胰岛素抵抗最
终损害胰岛13细胞功能,导致2型糖尿病。【4
然而目前已
这种基因突变在重度肥胖及 2
型糖尿病的形成中并不起决定性作用。肥胖与2型
糖尿病是独立的两种疾病,肥胖患者并不一定都发生
2型糖尿病,2型糖尿病患者发病时也并不一定都呈
肥胖状态。但在病理生理的水平,肥胖与2型糖尿病
据有共同的发病机制及基础,那就是胰岛素抵抗,有
很多原因都可以引起胰岛素抵抗。而肥胖发生胰岛
素抵抗的机制尚不十分清楚,近年来认为与高游离脂
肪酸、肿瘤坏死因子 、抵抗素增多有关 J。
随着对肥胖引起 2型糖尿病发病机制的进一步
研究,发现肥胖虽然常伴有糖的不耐受性和脂代谢的
异常,但脂代谢紊乱的严重程度及其发生频度与肥胖
的程度不总是相关,而是与脂肪组织蓄积的量及脂肪
堆积的部位(外观的体型)同时相关,且与后者的相
关性更大 ¨ 。因为一方面胰岛素抵抗患者虽然其糖
的摄取和利用存在障碍,但对脂肪和氨基酸代谢却无
显著抵抗,因此体内大量的胰岛素促进了肝脏、肌肉
组织TG的合成,导致肥胖,且这种肥胖大多属于腹
部肥胖又叫中心型肥胖 J。另一方面,中心型肥胖
形成后,具有较高的脂肪分解速率和脂肪转换率,产
物高游离脂肪酸大量进入肝脏,肝内高游离脂肪酸氧
化增加,抑制肝糖利用,下调肝胰岛素受体,形成肝胰
岛素抵抗,同时肌肉高游离脂肪酸氧化增加抑制外周
糖氧化,形成外周的胰岛素抵抗,长期高浓度高游离
脂肪酸对胰岛13细胞有直接的脂毒性作用 。¨因
此,中心型肥胖引起的脂代谢紊乱及糖代谢异常与腰
臀比(WHR)呈相关性,而与体重指数(BM1)却相关
性较差。这样尽管 BMI仍被作为衡量肥胖的指标,
但已较身体脂肪分布的意义相比处于劣势。
三、代谢综合征:
代谢综合征(MS)是近几年提出的一个医学新概
念,是一组以肥胖、高血糖(糖尿病或糖调节受损)、
血脂异常(指高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白胆
固醇血症)以及高血压等聚集发病,严重影响机体健
康的临床症侯群,是一组在代谢上相互关联的危险因
素的组合,这些因素同样也增加了发生2型糖尿病的
风险。代谢综合征诊断标准尚未完全统一,采用
2004年中华医学会糖尿病学分会(CDS)
的 MS
的诊断标准:1.超重和(或)肥胖:BMI>125 Kg/cm :
2.高血糖:血糖异常:空腹血糖 ≥6.1 mmol/L(110
mg/d1)或餐后2小时血糖≥7.8 mmol/L(140 mg/d1)
及(或)已诊断为 2型糖尿病并治疗者。3.高血压:
收缩压/舒张压≥140/90 mmHg,及(或)已确定为高
血压并治疗者。4.血脂紊乱:空腹血甘油三酯≥1。7
mmol/L,高密度脂蛋白 <0.9 mmol/l(男),或 <1.0
mmol/l(女);同时具备以上4项组成成分中的3项或
全部者可判定。目前,国内外对代谢综合征和2型糖
尿病关系的研究很多,它所具有的因素几乎无一例外
的均为引起2型糖尿病发病的危险因素。所以,无庸
置疑,代谢综合征患者本身就是糖尿病的极高危人
群 ¨ 。
四、病毒及其它病原体感染:
近年来有研究显示:肝原性糖尿病的患病率为
15.22%,IFG和 IGT 的患病 率分 别 为 5.22%,
14.35%,提示慢性肝炎病毒感染易并发糖代谢异常,
高胰岛素血症和胰岛素抵抗是其发生的重要因素。
在慢性肝病中引起胰岛素抵抗的原因较多,如乙型、
丙型肝炎病毒及酒精、低血钾均会引起胰岛破坏,胰
岛素的大量释放,以及治疗时高糖的输入也可促进胰
岛素抵抗发生【1引。其中,丙型肝炎患者比其他类型
肝病患者更易发生胰岛素抵抗,有数据提示慢性丙型
肝炎患者中的2型糖尿病的患病率明显高于普通人
群和其他原因所致的慢性肝炎患者 引¨。
值得一提的是,既往人们普遍认为糖尿病与肺结
核之间的联系是单向的,即糖尿病会增加肺结核的发
病危险,对肺结核是否增加糖尿病的发病危险尚无定
论,但近年来,已经有文献报导通过对肺结核患者血
糖即胰岛素水平
,发现单纯肺结核患者存在糖耐
量异常和轻度的高胰岛素血症,且有高峰后移现象,
从而认为肺结核是糖尿病的易感人群 引¨。还有学者
对肺结核患者与初发肺结核患者的糖尿病患病率做
了初步研究,并得出了前者的糖尿病患病率高于后者
的糖尿病患病率,并且发现在初发肺结核患者中合并
糖尿病者的确占有一定比例 ¨ 】,这在一定程度上
证实了肺结核对糖尿病的患病率有一定的影响,参与
这方面研究的学者认为导致肺结核患者血糖异常的
原因可能为:1.结核病人有胰岛细胞营养不 良和萎
缩,胰岛周围硬化,胰腺内分泌功能减退。2.结核中
毒症状可导致胰岛素受体功能降低,影响胰岛素分泌
功能,并可引起糖代谢功能调节障碍。3.某些抗结
核药物(H、R、z)对糖代谢或降糖药有一定的影
响【l"。但因为这方面的研究仍然较少,说服力不足,
故需进一步研究论证。
五、精神因素:
随着人们对心身疾病的重视,越来越多的研究提
示精神因享,尤其是抑郁对2型糖尿病的发病有明显
的影响。大量调查表明,15% 一20%的糖尿病患者患
有抑郁症。Eaton等 副¨对 1715例患抑郁症但无糖尿
病危险的人群随访 l3年,认为重度抑郁可增加发生
2型糖尿病的危险性,抑郁心理状态影响了体内糖代
谢,使机体对糖代谢的调节能力降低。他还证实了2
型糖尿病抑郁症的发生早于糖尿病的发生。还有研
究表明抑郁可使空腹血中胰岛素水平降低,血糖升
高。抑郁症引发糖尿病的原因可能是抑郁时皮质醇
分泌增加,降低了葡萄糖的利用,促进糖异生,皮质醇
还可拮抗胰岛素抑制血糖的利用,使血糖升高l】引。
另外,情绪障碍可引起免疫功能异常,引发糖尿
病 j。而且还发现,精神分裂症患者中2型糖尿病
的患病率也高于普通人群口¨ 。精神事件也是糖尿病
的危险因素,但精神疾病引起糖尿病的机制尚不明
确,需要进一步的研究证实。
此外,糖尿病的患病率还与早期营养、女性妊娠
及巨大胎儿分娩史、自身免疫、社会经济状况等因素
有关。
综上所述,与糖尿病患病率有关的因素很多,其
发病机制错综复杂,我们的认识还及其有限,因此,糖
尿病的病因学研究任重而道远,还有待我们继续努力
探索。
参 考 文 献
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甘露聚糖结合凝集素(MBL)的临床研究进展
新 疆 医 科 大 学(830054) 白 玲 综述
新疆维吾尔自治区人民医院儿科(830001) 赵桂臣 审校
1968年 Miller等首次发现 1例反复感染的病例:
患儿发现为持续腹泻,反复皮肤感染、最终因严重败
血症而死亡。实验室检查发现,患儿的血浆不能调理
热灭活的酵母菌。此后,人们注意到某些儿童或成人
不明原因反复感染,如慢性腹泻、中耳炎、皮肤脓肿以
及带状疱疹等的感染的发生与机体缺乏某些不依赖
抗体的调理因素有关。经进一步研究 ,先后从鼠和兔
的肝、血浆以及人血清中分离出特异性结合酵母甘露
聚糖的蛋 白质 (MBP),也称甘露聚糖结合凝集素
(M )。
一
、MBL的生物学 :
MBL是一种 c型凝集素,属 Ca 依赖型凝集素,
具有典型的可溶性胶原凝集素结构⋯。其基本亚单
位由一个长形胶原样区形成的尾部和一个球状区(c
型碳水化合物识别区)形成的头部,以及连接头尾两
端、富含半胱氨酸的 N末端连接区组成。每个结构
单位通过二硫键和共价键稳定连接成 2~6个聚合
体。人类 MBL多以二聚物、三聚物和四聚物的形式
存在。其通过寡聚化可明显增加MBL与配体结合的
亲合力,且在 MBL相关性丝氨酸蛋白酶(MASP)的
作用下启动补体的凝集素途径发挥生物学作用。
人 MBL基因位于 1O号染色体长臂上(1Oql1.2
一 q21),长约7kb,含有 3个内含子,4个外显子。血
清 MBL水平主要受 MBL碱基多态性影响。MBL等
位基因外显子 1,全长 251bp,其 52、54或57密码子
中的单碱基突变导致所编码的胶原区氨基酸分别由
半胱氨酸(Cys)替代赖氨酸(Lys),天冬氨酸(Asp)替
代甘氨酸 (Gly),以及谷氨酸 (Glu)替代甘 氨酸
(Gly)。这些替代可导致 MBL三股螺旋胶原结构裂
解,不能多聚化或形成畸变的MBL寡聚体,故不能与
相关性丝氨酸蛋白酶(M.ASP)结合,失去活化补体的
能力 j。与正常的人 MBL相 比,突变的人 MBLs
(Gly54Asp)的半衰期缩短,为正常人 MBL半衰期的
1/2。
MBL的生物学功能主要有识别糖配体,启动补
体系统活化,促进吞噬、免疫调节作用,抑制、中和病
毒作用,也是精卵识别的信号受体之一 J。
二、MBL缺陷与临床疾病
甘露聚糖结合凝集素(mannose—binding lectin,
MBL),具有典型的可溶性胶原凝集素结构,广泛存在
于多种哺乳动物血液循环中,能选择性地与多种细
菌、病毒、真菌以及某些肿瘤细胞表面的糖结构结合,
进而启动机体的天然免疫机制,在稳定和发挥免疫系
统功能方面起重要作用。MBL与C1q高度同源,与
Clq受体(ClqR),有较强的亲和力。MBL与胶凝素
受体的结合可桥联和促进富含甘露糖的靶配体如病
原体与表达受体的细胞接触,增强吞噬细胞的呼吸爆
发,加速杀灭病原微生物,启动和调节免疫应答。
MBL是目前发现的惟一能活化补体系统的胶凝素,
其在 MBL相关性丝氨酸蛋白酶(MASP)的作用下可