药物流行病学调查研究

药物不 良反应 杂志 �� � � 年第 � 期 八�刀叉� �� � � � 入气〕 ·专讲座 · 药物流行病学调查研究 詹思延 �北京医科大学流行病学教研室 , 北京 �� � �� � �� 药物流行病学 �� �� �� ��众浮, ���� � �� 娘� � 是 近些 年来临床药理学与流行病学两个学科 相 互渗透 、 延 伸而发展起来的新的医学研究领域 , 也是流行病学 的一个新分支 临床药理学研究药物与人体相互作 用的规律和 , 主要任务 是评价药物在人体内的 安全有效性 正确的评价取决于研究设计合理 , 实 施和分析方法得当 , 以及对结果的合理解说 , 这需 要具备丰富的流行病学知识 。 流行病学是研究疾 病 和健康在人群中的分布及其影响 因素的 一门科学 , 药物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一 随 着新药的不断问世 , 药物 不良反应电相继增多 , 尤 其是本世纪 �� 年代发生的震惊世界的 “反应 停事 件 ” , 更是促进了人们对药物上市后的安 全 、 有效 性的研究 。 因此 , 应用流行病学知识 、 方法和推理 研究人群中药物的应用及效果就势在必行 , 从而逐 渐形成了药物流行病学这 门应用科学 然而 , 近年来大量开展 的药物流行病学研究 , 尤其是关于药物不 良反应或效益的调查研究 , 如 口 服雌激素类避孕药是否引起静脉血栓 � 长期应 用降 压药钙拮抗剂是否促进冠心病患者的死 一亡及增加癌 症的发病率 � 雌激素替代疗法是否具有预防老年性 痴呆的作用等 , 经常出现一些矛盾的研究结果 , 加 之传媒的报道不够充分和全面 , 都曾引起社会轰动 效应和 医学 界的广泛争论 , 究其原因主要是调 查研 究人员对流行病学的原则掌握不够 , 尤其对药物流 行病学研究的 一些特殊性认识不够 , 从而在研究设 计 、 方法选择 、 资料来源 、 对药物暴露和结局 指标 的定义 、 混杂因素的处理 、 资料分析及结果解说等 方面处理不 当所致 因此 , 系统地学习药物流行病学 , 对临床医师 和药师开展药物不 良反应或效益的调查研究是十分 必要的 。 本文将采用系列讲座 的方式介绍药物流行 病学的基本原理和调 查研究方法 , 并辅以实例 , 供 读者参考 � 第 � 节 药物流行病学概述 � 定义 �� �年代至今 , 许多学者描述 了药物流行病学的 研究 目的和范畴 , 其中两个定 义比较有代性 , 一 是 “药物流行病学就是应用流行病学的知识 、 方法 和推理研究药物在人群 中的效应 �疗效和 不 良反 应 � 及其利用 ” ��� � � � 和 �� � �� ��� ��� � � , 二 是 “药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的 分布及其决定因素 , 以进行有效的药物治疗 ” ��, �� � �� �� 这两个定 义虽 然出发点和侧重有 所不 同 , 前者从临床药理学家的角度出发 , 借用流行病学方 法评价药物 的 效应 , 后者从流行病学家的角度着 眼 , 研究与药物有关的事件 , 但 目的是一致的 , 都 是通过在大数量 的人群中研究药物 的应用 及效果 , 为安全 、 有效 、 经济 、 合理地进行药物治疗提供依 据 。 我国于 �� �� 年亦提 出 , 药物流行病学是应用 流行病学的原理和方法 , 研究人群中药物的利用及 其效应的一门应用科学 , 该定义与前述第一个定义 更为接近 � 用途 � � � 提高上市前临床试验的质量 � 新药上 市前的 临床试验主要由临床专家执行 , 而临床试验属于流 行病学实验研究的之 一 , 因此具备丰富的流行 病学知识和技能 , 有助 于更好地设计人群研究和数 据分析 , 以及认识混杂和偏性 的问题 , 从而提高研 究质量 � � � 主要用于 � �市后研究 � 上 市前临床试 验观察 对象样本量有限 ���� 一 �� �� 人 � , 病种单一 , 多数 情况下排除老人 、 孕妇和 儿童 , 因此一些罕见 的不 良反应 、 迟发反应和发生在某些特殊 人群的不 良反 应难 以发现 , 所 以新药上市后仍需开展 监测研究 , 药物流行病学在这方面的 主要用途如下 。 � � � � � 补充上市前研究中未获得的信息 � � 通过 大数量人群用药调查 , 确定药物在治疗和预防时可 能发生 的不 良反应的发生率 , 或是有关效 益 的频 率 � � 了解药物对特殊的 人群组 , 如老人 、 孕妇和 儿童的作用 � � 研究并发疾病和合并用 药的影 响 � �比较并评价新药是否更优于其它常用药物 � � � � � 获得上 市前研究不可能得到的新信息 � � 发现罕 见的或迟发的不良反应 , 并用流行病学的方 法和推理加 以验证 � � 了解 人 群中药物利用 的情 况 � � 对药物在预防和治疗工作中的花费和效 益进 药物不 良反应杂志 �� � � 年第 � 期 八� �丈� �� � � � � � 行评价 。 � 基本研究方法 流行病学研究方法种类繁多 , 但基本可以分为 三大类 , 即描述性研究 、 分析性研究和实验性研究 �图 �� 。 横断面研究 纵向研究�监测 � 生态学研究 病例对照研究 队列研究 �临床实验 社区实验 暴露因素是药物 , 而药物的使用常随时间改变 , 也 不象年龄 、 性别 、 产次等人口学变量可 以清楚地定 义 , 因此对所研究的药物必须按服用时间 、 剂量和 疗程给予明确的规定 , 便于不同研究之间的比较和 因果关系的推断 。 � � � 明确异常结局的定义 � 药物流行病学经常以 疾病作为研究的结局 , 因此 , 疾病发生的时间首先 要明确定 义 , 只有肯定是服药后发生 的疾病才能作 为不良反应研究的结局 � 其次 , 研究对象中要排除 明显由其他原因引起的病例 , 如研究药物引起的肝 损害 , 应排除急性肝炎患者 � 此外 , 还要考虑疾病 的严重程度 。 例如 , 研究某些降压药物是否容易引 发急性心梗时 , 应当分析研究对象患高血压的严重 程度 , 因为严重的高血压本身也是发生急性心梗的 危险因素之一 。 � � � 注意控制混杂因素 � 药物暴露与不良反应之 间的关系经常受年龄 、 性别 、 其它疾病等因素的影 响 , 有时甚至歪曲了真实的关系 , 因此药物流行病 学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控 制 。 � � � 正确使用统计分析方法 � 越来越多的临床工 作者尝试用多因素统计分析方法处理药物流行病学 数据 , 但这些统计方法对数据是有一定要求的 , 如 果选用的统计方法不恰当或对变量的定义 、 分组不 正确 , 可能得出错误的结论 。 � � � 谨慎地解说研究结果 � 药物流行病学研究 , 尤其是观察性研究中不可避免地存在一些偏倚 , 因 此这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须 遵循病因推断的原则合理地解说 , 以免引起公众不 必要的混乱 。 上述内容将在以后的相关章节中进一步展开论 述 。 参考文献 � 周元瑶主编 � 药物流行病学 � 北京 � 中国医药科 技出版社 , �� �� � �一 �� � � �� � � � , �� � 月拍� 议助翻劝刀艺司‘恻 � � ��丫〕�� � � �� �� ��� ��� ���� � �� � � , ��� � � � � � � �� �� � ��� � � � , �� �� � �� � 月�口� 曰冲泛己曰儿 ��� ‘毯乃� ���� �� ���� � � � ��� �� � � �� ���� � � ��� � � � ������ � 」� ��� � 〕�� �� � � � , �� � � � � 一 �� � � 连志浩主编 � 流行病学 � 第 � 版 , 北京 � 人民卫 生出版社 , ��� � � � �一 � � � � ��� � � , � ‘� ��� � �� � �八� , �� �� �� � � �� � ��� �� ���� �� �� ���� � �嗯��� ��� �� �� � � � �� ��� �� � ��� � �� ���� ��� � � ��� �� � 加 � �� , �� � , � � � � � � � � �待续 � ���丈��� 究研性述描 流行病学 研究方法 分析性研究 实验性研究 了�����长�� � ���� 图 � 流行病学研究方法设计类型分类 描述性研究用于描述疾病 �与药物有关 的事 件� 在人群 、 时间和地区的频率分布特征 , 变动趋 势 , 通过对比提供疾病发生和变动原因的线索 , 是 分析性研究的基础 。 它包括横断面 、 纵向和生态学 研究三种基本类型 。 分析性研究用于筛选危险因素 、 形成并检验病 因假说。 它包括病例对照研究和队列研究两种基本 类型 。 实验性研究用于确证因果关系假说 , 评价防治 措施和对策的效果 。 它包括临床试验和社区试验两 种基本类型 。 药物流行病学可以根据研究目的使用 以上各种 方法 , 尤其在重大药害事件的调查中可以灵活运用 多种流行病学研究方法确定药物与不 良反应 的关 系 。 � 药物流行病学研究设计原则 药物流行病学研究与其他流行病学研究一样 , 设计好坏是研究成败的关键。 一般情况下 , 研究设 计遵循如下原则 � 首先 , 要明确本次研究的 目的和 研究推论的总体人群 � 其次 , 要根据研究 目的选择 正确的研究方法 , 例如 , 要了解某人群的用药特点 和 � �〕� 发生率 , 可 以采用描述性研究 , 要分析确 定某种 � ��� 是否 由药物引起 , 可 以选用分析性研 究和实验性研究 , 要比较新老药物的疗效和不良反 应可 以使用实验性研究等 � 再者 , 在研究设计过程 中要始终坚持代表性 、 可靠性 、 可 比性 、 显著性原 则 , 即研究对象能够代表一般人群 , 采用的各种诊 断 、 测量方法应当准确 、 可靠 , 对比组之间除研究 因素外其他方面应当可 比 , 还必须保证足够的样本 量 �最后 , 设计一经确定 , 中途不得任意改变 。 � 药物流行病学研究中的一些特殊问题 � � � 明确药物暴露的定义 � 药物流行病学研究的