华法林抗凝治疗的实际应用

华法林抗凝治疗的实际应用 用药参考 药物与临床 一、作用机制 华法林的化学结构为3-(α一苯基丙酮)－4一羟基香豆素。华法林(coumadin)通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)维生素K无法还原为有活性的还原型(氢醌型)维生素K，阻止维生素K的循环应用，干扰维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的。 二、药效学和药代动力学 华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90分钟后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期为36—42小时，在血浆中主要与白蛋白结合。 胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。 华法林几乎完全通过代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量的华法林以原型从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。 抗凝作用一般发生在给药后24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至72—96小时，因此华法林不宜单独用于急性抗栓的情况。 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类(维持INR于治疗范围两日以上)，以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。 三、华法林的监测 使用华法林必须监测国际标准化比值(INR)来调整用药剂量。INR=PTRISI，其中ISI为国际敏感指数，代凝血活酶的促凝活性(敏感性)；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。 华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(Ⅱ)的下降，其半衰期约为72小时。由于因子Ⅶ和蛋白C的半衰期短(6—8小时)，应用华法林后，因子Ⅶ和蛋白C的水平很快下降，用药后早期测定的PT(INR)主要反映血浆因子Ⅶ的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。换言之，即便INR达到目标范围，由于因子Ⅱ的水平尚未降低到有效水平，此时华法林的抗栓效果还未达标。 (一)华法林的用药和剂量调整 中国人华法林的初始剂量建议为3mg；大于75岁的老年人和出血的高危患者应从2mg开始，每天一次口服，目标INR依病情而定，一般为2．O一3．0。 不推荐使用初始冲击量，否则可使起抗凝作用的蛋白C活性迅速明显下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。 应了解病人的年龄、身体状况、患病史、治疗和用药史、生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史。华法林的应用应该严格掌握适应证，多数情况应停用阿司匹林。华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林，试验证明这种方法无效，也不是绝对安全。 用药前常规测定INR，第3天必须测定INR，如果此时INR在1．5以下，应该增加0．5mg／d；如果INR在1．5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg／d。我们的观察证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。 根据INR值确定下次服用华法林的剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次， 直到第4周。INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围)，每4周查一次INR。 如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法林的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为O．5—1mg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3．5～4．0，可以暂时不调整剂量，3—7天后再查INR。INR测定也不宜过勤。 许多因素，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化。当有影响用药反应的因素存在时，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。 (二)影响INR的部分因素 某些药物可通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其他止血途径影响华法林的药代动力学。食物中维生素K摄人和吸收的波动影响华法林的疗效。肝功能不全使维生素K依赖的凝血因子合成障碍，对华法林的反应增强。高代谢状态如甲状腺功能亢进增加凝血因子的代谢，增强华法林的疗效。 维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效，从而降低抗凝作用。为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是保持富含维生素K的绿色蔬菜的摄入量相对平衡。 1．疾病因素疾病等内源性因素直接导致血液的高凝或低凝状态，进而与华法林产生可能的拮抗或协同性作用。表l列出了增强和减弱华法林抗凝作用的部分疾病。前者需考虑减少华法林剂量，后者需考虑增加华法林剂量                              表1 影响华法林抗凝强度的部分疾病                                   延长凝血酶原时间、升高INR值的疾病 血液恶病质、肿瘤、发热、甲亢、胶原血管病、肝脏疾病、营养不良、充血性心力衰竭、传染性肝炎、腹泻、黄疸、维生素K缺乏 缩短凝血酶原时间、降低INR值的疾病 水肿、高脂血症、遗传性华法林耐药、甲低、肾病综合征 2．合并用药 合并用药，包括西药和中药，可能增强或减弱华法林的抗凝疗效，同时影响华法林的安全性。表2、3分别列出了增强、减弱华法林抗凝作用的部分药物。前者需考虑减少华法林剂量，后者需考虑增加华法林剂量。中药在我国病人的用药中占有很大比例，表4专门列出了可能影响华法林抗凝作用的部分中药。 表2 增强华法林抗凝作用的部分药物 分类 增强作用                                                           A类 阿司匹林、保泰松、甲灭酸、氯贝丁脂(安妥明)、磺胺类药、丙磺舒 B类 氯霉素、别嘌呤醇、单氨氧化酶抑制药、甲硝唑(灭滴灵)、西咪替丁 c类 阿奇霉素、红霉素、克拉霉素(甲红霉素)、强力霉素、头孢类、萘啶酸、环丙沙星、 诺氟沙星、氧氟沙星、液体石蜡 D类 奎尼丁、左旋甲状腺素、苯乙双胍 E类 水杨酸类、扑热息痛、氯丙嗪、苯海拉明 F类 链激酶、尿激酶、肝素 注：A类药物与血浆蛋白的亲和力比华法林强，竞争结果使游离的华法林增多，抗凝作用增强； B类药物抑制肝脏微粒体酶，使华法林的代谢降低而增效； C类药物减少维生素K吸收和影响凝血酶原合成； D类药物能促使华法林与受体结合； E类药物干扰血小板功能，使抗凝作用更明显； F类药物具有溶栓或抗凝作用 表3 减弱华法林抗凝作用的部分药物 分类 减弱作用 A类 制酸药、导泻药、灰黄霉素 B类 安替比林、卡马西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥、异丁巴比妥、利福平、格鲁米特(导眠能)、甲丙氨酯(安宁，眠尔通)、维生素K C类 维生素K、口服避孕药、雌激素 注：A类药物抑制华法林的吸收； B类药物增加肝内微粒体酶的合成； C类药物包括维生素K、口服避孕药和雌激素等，竞争有关酶蛋白，促进凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的合成。 表4 可能影响华法林抗凝作用的部分中药 增强作用 丹参、川芎、红花、桃仁、益母草、姜黄、莪术、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、虎杖、 荆三棱、鸡血藤、赤芍、王不留行 减弱作用 地榆、蒲黄、白芨、血余炭、藕节、小蓟、侧柏、龙牙草、仙鹤草、棕榈、茜草、苎麻、白 茅根、槐角、刺儿菜 四、抗凝治疗的适应证 (一)瓣膜病 如无出血风险，所有的瓣膜病都应接受抗栓治疗(阿司匹林或者华法林)。周围血管栓塞在风湿性二尖瓣病变明显多于其他形式的瓣膜病，据推测，在整个疾病过程中发生率至少为1／5。如合并房颤，则发生率比窦律者提高7倍。 瓣膜病(尤其二尖瓣狭窄)如果合并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大(>55mm)，应长期口服华法林，维持INR于2．O一3．0，否则口服阿司匹林就可以了。 (二)换瓣术后抗栓疗法 换瓣手术后仍有较高的死亡率，除了与心脏功能和肺动脉高压有关外，血栓栓塞或者严重出血是致死或者致残的重要原因，主要因为没有对这部分病人管理起来，很好地监测、随访和正确合理地使用抗凝用药。 强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期(永久)口服抗凝药物治疗，一般维持INR于2．5—3．5。如果病人同时存在房颤或者在口服华法林抗凝过程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林。 生物瓣置换发生血栓栓塞的风险明显小于机械瓣，一般术后抗凝3个月即可，维持INR于2．O一3．O。如果生物瓣置换病人同时合并房颤或者手术时发现房内血栓，应长期口服华法林治疗；如果既往有血栓栓塞病史，抗凝治疗的时间应在3一12个月。其他情况长期口服阿司匹林即可。 (三)非瓣膜病性房颇 房颤病人最根本、最有效的治疗措施是在治疗原发疾病的同时考虑药物或电复律，但如房颤发生时间大于48小时，必须在复律前后抗凝。如复律不成功或者复律后无法维持窦性心率，则必须考虑长期抗凝问题。 多个随机试验的荟萃分析显示，在非瓣膜病性房颤病人，不抗栓的病人年脑卒中发生率为4．5％，而口服抗凝治疗的病人为1．4％，脑卒中的危险下降了68％；抗凝治疗的病人大出血没有显著性增加；抗凝降低死亡率33％。 阿司匹林也有效，总体上缺血性脑卒中的危险下降了21％，年脑卒中发生率不用药组为8．1％，阿司匹林治疗组为6．3％。 在房颤已发生了脑栓塞的病人，口服抗凝剂降低年主要心血管事件(血管性死亡、非致命性脑卒中、非致命性心肌梗死或周围血管栓塞)47％，脑卒中危险下降66％，抗凝组没有病人发生脑出血。阿司匹林降低主要终点事件17％，脑卒中下降14％，与安慰剂对照组比较无统计学差异。 发生一次栓塞后近期复发的危险陛很高，必须及早开始抗凝治疗，但过早抗凝又可能使栓塞后脑组织转为出血的危险陛增高。建议中、小栓塞性脑梗死于脑卒中后24小时CT证实无出血，再开始抗凝；而大梗死则需推迟至脑卒中后7天CT排除延长出血后才开始抗凝治疗。 年龄越大，血栓栓塞的风险也越大。年龄大于75岁的持续房颤，应常规口服华法林抗凝治疗，华法林对于这类病人获益明显大于风险。高龄病人对于华法林的敏感性增加，不但体现在出血的风险增加，还表现在同样的1NR水平，老年人获得的实际抗栓水平更高，因此可以考虑将华法林剂量调整为INRl．6—2．5。 所有同时存在其他血栓危险因素的房颤病人都应接受华法林抗栓治疗。这些危险因素包括先前的’FIA、周围血管栓塞或脑卒中、高血压、左室功能低下、风湿性二尖瓣病、瓣膜置换。其他包括较高龄、明显的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢，超声发现左室功能不全、左房增大、左房流速减慢、左房内自发回声。 年龄在65—75岁之间，如果不存在其他危险因素，口服华法林或者阿司匹林都可以。年龄小于65岁，又不存在引起血栓栓塞的其他危险因素，口服阿司匹林即可。 低危人群定义为60岁以下，没有瓣膜或器质性心脏病，没有高血压、糖尿病、冠心病或甲状腺功能亢进，这样的病人15年累积脑卒中发生率为1．3％，无需抗凝，口服阿司匹林就可以了；有脑卒中或短暂性脑缺血发作病史的病人，年脑卒中发生率可以达到12％。 强烈推荐有适应证的高危病人长期口服抗凝剂，维持目标INR 2．5(2．0～3．0)，阿司匹林的效果不如抗凝剂。 阵发性房颤发生血栓栓塞的风险也是增加的，是否应用华法林应该主要取决于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危险因素。 (四)电复律 对于房颤大于48小时电复律的病人，复律前应抗凝3周，维持目标INR 2．5(2．0—3．0)，复律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞。 据报道，口服奎尼丁复律的栓塞发生率在400个病人中为1．5％，因此建议同电复律一样，需要口服抗凝治疗，方法同房颤。 房颤需要紧急电复律的病人，如血流动力学不稳定或者合并冠心病、房颤可能复发或超声可疑心房内血栓者，应在复律前尽早同时使用静脉肝素(皮下低分子肝素)和华法林预防血栓栓塞。 复律前华法林合并使用肝素或者低分子肝素可能会缩短复律前用药的时间，但需要进一步探讨其效果。以食管超声确定复律前是否需要口服华法林3周并不十分可靠。 (五)冠心病 1．急性心肌梗死在急性心肌梗死溶栓后的病人，如为外周动脉或静脉血栓栓塞的高危病人，如前壁心肌梗死、严重左室功能不全、充血性心力衰竭、周围动脉或肺动脉血栓栓塞病史、二维超声发现心室内附壁血栓和房颤，应在肝素的基础上同时应用华法林预防血栓栓塞，目标INR为2．5(2．0—3．0)。 2．冠心病的一级预防和二级预防效果至少与阿司匹林相当。 (六)肺栓塞和深静脉血栓形成 一般的做法是，在肝素或低分子肝素治疗的基础上，24小时内同时给予华法林口服，待给肝素4—5日以上或连续2日INRI>2．O，停用肝素，维持华法林口服6个月以上，维持INR于2．0—3．0。 对于某些高危病人，如反复发生深静脉血栓形成或肺栓塞、特发性深静脉血栓形成、遗传因素导致的深静脉血栓形成(如因子V L,eiden)和癌症等，用药时间应相应延长，甚至终身抗凝。 (七)外周动脉血栓栓塞 在急性血栓闭塞性外周动脉疾病，肝素和／或口服抗凝药物可减少栓塞复发75％，长期口服抗凝药物还可减少死亡率，高危病人需终身抗凝或抗凝至诱因消失。 腹股沟以下血管旁路30日以内血栓形成的发生率，在多数试验为2％一7％，在血栓闭塞的高危病人，推荐长期口服抗凝剂加阿司匹林。 美国胸科医师学会(ACCP)推荐口服抗凝药物的适应证及相应的INR范围见表5．           表5美国胸科医师学会(ACCP)推荐口服抗凝药物的适应证及相应的INR范围                   适应证                                    INR        预防静脉血栓形成(高危手术)        治疗静脉血栓形成        治疗肺栓塞        预防体循环栓塞           生物瓣换瓣                                    2．0～3．0，目标值2．5             急性心肌梗死(预防体循环栓塞)           瓣膜病           房颤           机械瓣换瓣(高危)                            2．5—3．5，目标值3．0       急性心肌梗死(预防心肌梗死复发)       某些血栓病人和抗磷脂抗体综合征       主动脉内双叶机械性瓣膜，窦性心率        2．0—3．0，目标值2．5   五、使用口服抗凝药物出血的处理 口服抗凝药物(华法林)在有适应证的病人能有效防止血栓栓塞的发生。适当的抗凝水平应在有效预防脑卒中事件发生的同时，严重出血(尤其脑出血)事件少见。 使用口服抗凝药物脑出血的发生率非常低，总体上年发生率为O．5％或更低，与阿司匹林比较无显著性差别，出血事件与INR增高和年龄相关。75岁以上老年病人的发生率稍有增加，但国际上BAATAF和SPAF’Ⅲ两个试验显示，抗凝治疗维持国际标准化比值(INR)1．5～3．0对此人群既安全、又能有效减少脑卒中的危险，对此人群建议起始剂量从每日2mg开始，注意加强宣传教育、随访和监测。 口服抗凝药物的治疗窗很窄，半数有效量与半数致死量的INR水平相差仅仅1倍左右，用药必须按要求监测INR，根据INR调整用药的剂量。 口服抗凝药物轻度出血的情况多于阿司匹林。常见的出血为口腔(牙龈)出血、鼻出血、皮下淤斑或者血肿、眼球结膜下出血、镜下或肉眼血尿、呼吸道出血、月经增多或黑便等，绝大多数经短期减量或暂停服药1～2次后出血得以控制并逐渐吸收，出血控制后可恢复治疗剂量的INR水平，这种出血多不影响继续治疗或导致严重后果。 在INR控制良好的情况下，口服华法林引起的出血合并症主要与手术、创伤(外伤)以及局部损伤(如溃疡病)有关。 华法林引起的出血与INR的高低有相关性，如在INR小于3．0时发生出血，应寻找引起出血的危险因素。主要危险因素包括年龄大于65岁、先前发生过脑卒中或胃肠道出血、共存的肝肾功能不全和同时应用抗血小板药物等。 INR增高或出血的处理(供参考)：据观察，INR中度升高(4．0一10．0)，1．0—2．5mg维生素K1口服，可在24小时内使升高的INR迅速下降。 1．如果：INR大于目标值，但小于5．0，无出血，又不需要快速恢复：INR(如手术)，那么可只减少剂量或停药一次，INR恢复目标值后减量应用；轻度INR升高甚至不用减量。 2．如INR在5．0以上，小于9．0，没有明显出血，有两种处理方法：一种方法是，如果没有其他引起出血的危险因素，停华法林1—2次，INR恢复到目标值后重新减量口服；如病人存在出血的其他危险因素，应在停一次华法林的同时口服维生素K1，1—2．5mg；如果需要快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服维生素K1，2～4mg，以期使INR在24小时内明显下降，如果仍然很高，可再口服维生素K1 1—2mg． 3．如果INR超过9．O，临床没有出血，应口服大剂量维生素K1 3—5mg，以期在24—48小时内使INR明显降低，如需要可重复口服维生素K1；如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20，那么应静脉注射维生素K1 10mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复一次。 停华法林(INR 2．O一3．O)后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。 对于长期抗凝(如机械瓣、慢性房颤)出现出血合并症，一定要考虑血栓发生的风险。处理原则是试图寻找和逆转引起出血的原因(如溃疡病)，尝试减低抗凝强度。如机械瓣病人，同时有持续的出血风险，应考虑减低INR至2．0—2．5；在房颤伴持续出血风险者，考虑减低INR至1．5—2．0，或改为口服阿司匹林。 大剂量维生素K。可导致停维生素K。后1周内华法林抵抗(无效)，如需要抗凝，此时可使用静脉肝素替代。 已知维生素K1的副作用包括面色潮红、头昏、心动过速、低血压、呼吸困难和出汗。在抗凝病人，维生素K1不应肌注给药。静脉注射应注意毒性反应，速度应控制在1mg／min以内。在多数病人，静脉用药。INR在6—8小时内明显下降，升高的INR可在12—24小时内得到矫正。由于维生素K，的半衰期短于华法林，有时需要重复应用，严重出血时维生素K1应和因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及X的浓缩物配合应用。 对出血不良反应的预防应做到： 1．仔细询问病史，全面查体和进行相应的物理检查和实验室检查，寻找和注意引起出血的高危因素； 2．按要求监测INR，根据INR调整用药剂量； 3．加强对医务人员用药和监测知识的培训，加强医护人员的责任心和服务水平，登记和定期随访每一个服药治疗的病人，抗栓治疗最好在抗栓的专业门诊，由专门的医生统一治疗、管理和随访病人； 4．为病人提供有关用药和监测的手册，提供出血等不良反应的初步处理意见和病人与负责医生的通讯联系． 5．加强对病人及其家属的宣传教育，提高病人用药的依从性，避免服错药、误服和漏服； 6．详细告知病人用药的注意事项，在饮食或环境发生明显变化、生病、服药或停用某种药物、旅行、出现意外伤害等情况下，应及时通知或咨询负责医生，并遵医嘱及时就诊和安排诊治； 7．教育病人在日常生活中注意避免外伤和其他引起出血的因素，如剃须引起的皮肤切口； 8．如出现严重的出血并发症或者出血不易止住，应及时与自己的医生联系或者到医院及时就诊。 在血栓高危病人，应综合评估服药后获益(减少栓塞)和风险(严重出血)的比例，应当清楚的是，血栓栓塞和出血事件(脑出血除外)的重要性并不相同，轻、中度出血对病人造成的伤害总体上应小于血栓栓塞。 并不是所有出血都应减少华法林的剂量或者停用，停用的时间应该权衡获益和风险。 六、华法林抗凝治疗的管理 (一)血栓防治门诊的建立 血栓栓塞性疾病发病率高，危害严重，涉及临床多个学科和各种各样的病人群，但血栓栓塞性疾病又是可以有效治疗和预防的。血栓一旦形成，往往造成严重后果，因此防重于治，抗栓疗法成为防治血栓的一个积极而有效的方法，近年来得到了迅速发展，能有效地防治血栓，明显减少因栓塞引起的致死、致残(一级预防)。另外，即便血栓已经形成，及时发现、有效的治疗和栓后预防措施将明显减少或避免进一步发生严重问题，减少血栓栓塞的复发，改善远期预后(二级预防)。 有血液的地方就可能发生血栓，血栓栓塞性疾病涉及几乎临床每一个科室，因此血栓防治是一项系统工程。要想使抗凝达到理想水平，应该在保证抗栓效果的同时不发生严重的出血并发症。 早在20世纪60年代，国外医学界开始进行协作性抗凝治疗，即有关抗凝治疗的临床科室，如心外科、心内科、胸科、神经科、普外科、重症监护室以及临床化验室等医务人员协作配合，摸索抗凝治疗规范化的体系；20世纪70年代医学界开始倡导发起规范化的抗凝治疗模式；20世纪80年代逐步建立较为规范化、专业化的抗凝治疗门诊或者血栓防治门诊。 随着实践和经验的不断积累，尤其是抗凝服务模式的建立以及INR(国际标准化比值)的有效推广和应用，抗凝门诊日趋规范化和完善，抗凝治疗水平明显提高，抗凝(血栓防治)门诊在各地医院迅速发展。20世纪90年代随着多个大规模多中心试验研究的进展，华法林在防治血栓栓塞性疾病方面，特别是用于房颤病人的脑卒中防治，得到进一步的重视和应用，大量血栓性病人接受并得到抗凝门诊的专业服务，抗凝疗效明显提高，出血率明显降低，病人的健康状况得到很大改善，生活质量显著提高。同时，抗凝门诊对病人的教育还提高了他们的治疗依从性，增强了自我护理意识和能力。 抗凝治疗在深部静脉血栓形成的防治、肺栓塞、换瓣术后等领域已经得到我国医学界的广为重视和普遍应用。随着国外医学研究的进展和临床试验结果的证实，我国医学界对房颤脑卒中的防治逐渐引起注意和重视。随着国外抗凝门诊不断规范化、系统化，抗凝水平的不断提高，专业性抗凝门诊的治疗服务给病人和社会带来巨大效益，我国医学界对抗凝门诊有了充分的认识和足够的重视。国内病人对专业化、规范化的抗凝门诊逐渐了解并接受。 血栓防治门诊使抗凝治疗规范化，提高抗凝治疗水平；改善血栓栓塞病人的生活质量，延长病人生命；提高疗效，降低药物副作用；方便病人诊治；教育、指导病人，增强病人抗凝治疗的依从性和自我护理能力。 (二)病人教育和医师培训 作为医生应该掌握抗凝的适应证，合理使用和停用口服抗凝药物，一旦出现并发症，病人能够找到专业医生进行治疗和咨询。培训从事抗栓治疗的专门医师势在必行。负责血栓防治门诊的医生必须有一人能够随时到达医院，并向患者提供有关联系方式，如呼机、手机和电子邮件等。 医生应当向患者及其家属交代华法林抗凝治疗的风险；嘱咐病人注意避免外伤，外伤后出血可能增加；规律饮食，尤其食物中蔬菜的构成应当尽量维持稳定；在口服华法林的同时尽量不要再应用其他种类的抗血栓药物；患者因故需要服用其他种类药物时应当尽量和负责自己抗凝治疗的医生联系，并嘱咐病人来医院检测INR；如果择期手术，应当与手术医生共同讨论处理，如果是急诊手术，必须和手术医生共同协作，既保证手术的安全，又不至于形成血栓。 教会病人及其家属掌握每片药物的剂量和怎样配药，避免吃错药；如果病人的认知能力有问题，必须教会监护人正确用药。每次治疗后给病人开好下次INR监测的化验单，并告知下次监测I．NR的具体时间。忘了服药之后最好能在当天补上或在第二天继续正常用药，不能因忘记服药而在第二天加倍用药。 高血压是导致华法林出血的重要风险因素。高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压，难以控制的严重高血压或伴其他出血倾向者禁用华法林。 定期举办对象为病人或医师的血栓防治学术讲座。有关厂家应大力配合，这是一件造福千万病人的事业。 (三)INR的监测 监测INR是华法林抗凝治疗安全和有效的保证。 PT／INR测定的仪器有全(半)自动血凝仪和床旁仪器。床旁仪器使用方便，一滴末梢或者静脉全血，几分钟内就可以测试完毕，直接读出PT／INR值，适用于血栓防治门诊、急诊或者夜间监测，甚至可以像血糖仪一样在家里应用。 现市售的商品PT试剂都标有ISI，只要能够测定PT，即可根据公式算出INR。 使用INR使PT测定标准化，改善了监测的准确性，提高了不同试剂和测试系统的可比性，但仍存在一些问题。 1．INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂的ISI值越高，INR测定的变异系数越大。 2．仪器系统对ISI值的影响。不同仪器系统对ISI值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的ISI(Local ISI)，以进一步减少误差。 3．INR系统在华法林治疗初期和在筛选肝病患者的凝血病方面缺乏可靠性。 有研究显示，凝血酶原的抗原水平比胛更能反映华法林实际的抗栓水平。 由于外源性凝血系统相关的凝血因子在肝脏合成，肝功能损害时合成减少和／活性减低，因此PT／INR除用于监测口服抗凝药物以外，还可以作为肝功能指标判断肝脏疾患的严重程度，辅助诊断重症肝炎和作为肝脏移植的主要监测指标；筛选术前出血的高危患者；作为DIC的诊断指标之一。 肝素在治疗剂量虽然可以增强华法林的抗凝疗效，但PT／INR仅轻度延长，PT不能用于溶栓或者肝素抗凝监测。 (四)血栓防治门诊的配置 1．硬件配置床旁或者中心实验室凝血测定仪，低温冰柜，抗凝药品华法林，资料柜。 2．软件配备抗凝病人数据库，病人登记表，观察随访表，监测和用药手册(供病人使用)，用药手册每次门诊用药的剂量、INR测定值及其调整后的剂量，不良事件，下次就诊时间等。 3．人员配备主管人员1名，负责管理、不良反应处理、医师培训和病人教育；辅助医师2名，护士1名，负责出门诊、登记资料、数据处理。 血栓防治门诊的任务包括：血栓性疾病防治、康复方面的宣教、咨询；心房颤动病人房内血栓形成和脑栓塞的诊断、预防和治疗；各种瓣膜病和换瓣术后病人的长期抗凝；深静脉血栓形成的诊断、预防和治疗；急性肺栓塞或慢性血栓性肺动脉高压的诊断和治疗；住院抗栓治疗的病人，出院后在门诊继续抗栓治疗；学术推广和病人教育。 七、长期口服抗凝药物病人的手术 如病人遇择期或急诊手术，应尽可能在手术时将INR降至1．0～1．5水平。 Dearon等发现，停用华法林至INR为1．5约需要4天，恢复用药3天后INR可达到2．0。如果在术前4天停用抗凝药物，术后当日恢复，那么围术期将至少有4天为血栓高风险期。 手术前有4种处理方法可供选择：第一，术前停华法林4—5日，术后恢复，并加用低剂量肝素(5000U皮下注射)；第二，术前停华法林4—5日，代之以术前使用低剂量肝素5000U皮下注射或预防剂量的低分子肝素，术后使用低剂量肝素(或低分子肝素)和华法林；第三，术前停华法林4—5日，代之以全剂量肝素或低分子肝素，如为静脉肝素，则于术前5小时停用；第四，术前4—5日开始降低华法林剂量至INR 1．3—1．5，术后恢复华法林，并可辅以低剂量肝素。 如何处理术前后的抗凝问题主要依据病人发生血栓栓塞的危险性。慢性房颤病人血栓栓塞的风险较低，术前停用一段时间的华法林可以接受；如果是机械瓣换瓣的病人，又合并房颤，病人是不允许出现抗凝的“真空”状态的，必须辅以低分子肝素(肝素)。 在机械瓣换瓣病人择期非心脏手术时，华法林于术前5日停止应用，用低分子肝素至手术当日的凌晨，手术日晚开始恢复应用低分子肝素，同时口服华法林，达到目标INR后，停用低分子肝素。 正在接受华法林治疗的患者急诊手术麻醉争议很大，有人了950例正在口服抗凝药物治疗的患者，区域阻滞达1000人次，结果未发生问题；Wu报道180例正在口服抗凝药物的患者，接受硬膜外或腰麻，同样没有发生任何并发症，但多数学者持保留态度，因一旦发生后果将对患者非常不利。 预期麻醉和手术的病人，可以考虑给予华法林拮抗剂维生素K1静脉注射。维生素K1静脉用药后，凝血酶原时间或INR在6～8小时内明显下降，直到12—24小时才可得到纠正，因此麻醉前霈再次监测INR或凝血酶原时间。在使用维生素K1拮抗华法林作用的同时，血栓高群患者应当配合应用低分子肝素。 除非椎管内麻醉对某一患者较全麻确有无可争议的明显优点，否则为安全起见，应尽量避免医源性椎管内出血的可能性，选用全麻。 手术后恢复华法林用药时，应同时加用低剂量静脉或皮下肝素至少4—5天，因为华法林口服后需经3～7天才出现抗凝作用，通过监测INR，调整好口服抗凝药的剂量。