新型免疫抑制剂FTY-720的合成

第46卷第1期 2008年1月 吉林大学学报(理学版) JOURNAL0FJIUNUNIVERSl7IY(SCIENCEEDITl0N) V01．46No．1 J柚2008 研究简报 新型免疫抑制剂FTY-720的合成 梁铁1，路海滨2，徐志炳2，米浩宇2，吴鹏飞3，崔磊3，王恩思2’3 (1．长春中医药大学附属医院，长春13006l；2．吉林大学生命科学学院，长春130021； 3．吉林大学药学院，长春130021) 摘要：分别以苯为原料，经傅克酰基化、还原、酰化、缩合、还原羰基、还原酯基、去乙酰化、 成盐反应和以苯乙醇为原料，经氯化、傅克酰基化、缩合、还原羰基、还原酯基、去乙酰化、 成盐反应合成目标分子F】：Y．720，总收率分别为17％和21％．各关键中间体及丌Y-720的结 构经红外光谱、核磁共振氢谱及碳谱、质谱等得到确证． 关键词：合成；兀Y-720；药物化学；免疫抑制剂 中图分类号：0621．26文献标识码：A 文章编号：1671-5489(2008)01旬139旬4 SynthesisofaNewImI瑚加-osuppressantFTY．720 UANGTiel，LUHai-bin2，XUZhi_bin92，MIHao。yu2，WUPeng．fei3，CUILei3，WANGEn．si2，3 (1．4历f施刎舶印溉2，吼口，铲^un‰觇rs妙铲现i嬲e胁dici聊，现口ngc^“，l130061，劬概； 2．cDz妇e矿￡乒Sc诂we，^撕‰洫昭渺，吼口哪^帅130021，∞i耽； 3．c0Z如舻旷耽or，n∞y，^‰‰沁耶妙，劬n哪^姗130021，吼i阮) Abstract：丌Y一720，anewkindofimmunosuppressant，2-amino-2[2一(4一octylphenyl)ethyl]一1，3-propanedi01 hydmchloridewassynthesizedviaFriedel—craftsacylation，reduction，acylation，alkylationandEt3SiH／TiCl4 reductionasa piVotalstepf而mthestaningmaterialbenzeneorF订edel-cmftsacylation，alkylation， Et3SiH／TiCl4reductionandreductionasapivotalstepf而mthestaItingmaterialphenethylalcoholrespectively andthetotalyieldoftheFvI’Y_720was17％or21％respectively．Thestructureofthetargetmoleculeandthe keyintenllediateswereconfimedbyIR， 1 HNMR， 13 CNMRandMSinourexpedments．Therouteis simpler，moreemcientandconvenientthatmaybeappliedtoindustrialproduction． Keywords：synthesis；FTY_720；medicinalchemistry；immunosuppressant FTY-720，化学名为2一氨基-2一[2．(4一正辛基苯基)乙基]．1，3．丙二醇盐酸盐，是由日本三菱制药公 司研发的新型免疫抑制剂，适用于器官移植领域，现正处于Ⅲ期临床阶段．因该药具有完全不同的免 疫机制，可与其他多种免疫抑制剂协同作用，并具有较高的生物利用度：剂量小、副作用较低，因此受 到医药学家的广泛关注⋯．文献[2～4]报道的合成方法，反应起始原料正辛苯不易获得，且收率较 低；文献[5]报道的合成方法实验步骤较多．本文分别以苯为原料，经傅克酰基化、还原、酰化、缩合、 还原羰基、还原酯基、去乙酰化、成盐反应和以苯乙醇为原料，经氯化、傅克酰基化、缩合、还原羰基、 还原酯基、去乙酰化、成盐反应合成目标分子FrY_720，具体合成路线如图1所示． 1仪器与药品 采用XT4显微熔点测定仪(北京电子光学设备厂)测定熔点．采用丌s一135型(美国BIO—RAD公 收稿日期：2007JD4旬5． 作者简介：梁铁(1961～)，男，汉族，硕士，副教授，从事中药化学的研究，E-mail：jlcbslt@vip．sina．com．联系人：王恩思 (1955～)，男，汉族，博士，教授，博士生导师，从事天然药物化学与合成的研究，E．mail：wng*@jlu．edu．cn． 基金项目：吉林省科技厅科技发展项目基金(批准号：20020503-11)． 万方数据 140 吉林大学学报(理学版) 第46卷 PathA PachB C8H17 C c地(cH2)6cocl AlCl，，90％ 3 9‰吼cn， ，cqEI 、cO：Et 5 EtONa／EtOH．88％ LiAlH。 THF．83％ C8H17 6 4 叩。∥撼詈叩。，∥母cI 7 9～叫詈 CO．Et H—C—NHAc ℃O．Et EtON“EtOH，78％ LiAlH。5—6 THF．83％ 8 C7H15 FTY．720 cl cH，(cH2)6cocl AlCl，，83％ O LiOH．MeOH 80％ 9qH， BrCH．COBf AlCl，，70％ Ticl4／Et，siH 75％ LiOH．MeOH 80％ rrVclc7H小．人∥ |I O 9 Ticl4，Et3siH 75％ 10 HCI7～FTY-720 EtOH．75％ ljg·1Synthe廿crouteof一”l’Y-720 司)红外光谱仪测定红外光谱，KBr压片．采用uNITY_400型(美国V枷an公司)核磁共振仪测定 1HNMR，”cNMR，TMs为内标．采用美国LCQ电喷雾质谱仪测定质谱．所用试剂和溶剂均为国产分 析纯，柱色谱用硅胶G(200—300目，青岛海洋化工厂分厂生产)． 2化合物的合成 2．1 正辛酰苯(1)的合成取苯30g(0．39m01)，二氯甲烷200mL，无水AlCl370g(O．52m01)，正辛 酰氯63g(0．39'm01)，参照文献[5]方法进行合成反应．粗品用石油醚重结晶得白色固体170．5g，收 率为90％；m．p．22～23‘℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)；6：7．96(d，I，=8．4Hz，2H，ArH)，7．58—7．54 (m，1H，ArH)，7．48—7．30(m，2H，ArH)，2．96(t，‘，=8．0Hz，2H，一CH2COAr)，1．78—1．67 (m，2H，一CH2一)，1．39～1．29(m，8H，4×一CH2一)，0．88(t，．，=8．0Hz，3H，一CH3)；”CNMR (100MHz，CDCl，)，6：200．5，137．1，132．8，128．5，128．5，128．0，128．0，38．6，31．7，29．3，29．1，24．4， 22．6．14．O． 2．2正辛苯(2)的合成取正辛酰苯20g(O．098m01)，三氟乙酸150mL，三乙基硅烷23．2g (0．2m01)，参照文献[5]方法进行合成反应．粗品经硅胶G柱层析(洗脱液：石油醚)得无色液体2 15g，收率为80％；1HNMR(400MHz，CDCl3)，6：7．26(m，5H，ArH)，2．59(t，2H，‘，=7．28Hz， 一CH2Ar)，1．63～1．59(m，2H，一CH2一)，1．31—1．27(m，10H，5×一CH2一)，O．88(t，3H，t，= 6．8Hz，一CH，)；”CNMR(100MHz，CDCl3)，6：142．9，128．4，128．4，128．2，128．2，125．5，36．0，31．9， 31．55，29．51，29．4，29．3，26．7，14．1． 2．3 化合物3的合成 取正辛苯10g(0．053m01)，二氯甲烷150mL，无水AlCl310．54g (0．079m01)，溴乙酰溴12．76g(0．063m01)，参照文献[5]方法进行合成反应．得黄色晶体311．5g， 蕊、)O儿⑨≯ 挎，HC 万方数据 第1期 梁铁，等：新型免疫抑制剂兀Y_720的合成 141 收率为70％；m．p．35—36℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)，艿：7．9(d，2H，t，=8．4Hz，ArH)，7．29 (d，2H，．，=8．4Hz，ArH)，4．43(s，2H，一CH2Br)，2．67(t，2H，．，=8．0Hz，一CH2Ar)，1．63—1．60 (m，2H，一CH2一)，1．3l～1．27(m，10H，5×一CH2一)，O．88(t，3H，．，=8．0Hz，一CH3)；”CNMR (100MHz，CDCl3)，6：190．7，49．7，131．5，128．9，128．9，128．7，128．7，35．9，31．7，30．9，30．8，29．4， 29．1，29．0，22．5，14．0． 2．4 化合物4的合成 取乙醇钠8．2g(0．06m01)，无水乙醇25mL，乙酰氨基丙二酸二乙酯21g (0．096m01)，化合物36g(0．019m01)，参照文献[5]方法进行合成反应．粗品经硅胶G柱层析(洗脱 液：y(乙酸乙酯)：y(石油醚)=l：4)得无色油状物47．6g，收率为88％；1HNMR(400MHz， CDCl3)，6：7．87(d，2H，．，=12Hz，ArH)，7．26(d，2H，．，=12Hz，ArH)，7．11(s，1H，一NH一)，4．30— 4．24(m，6H，CH2CO一，2×CH3CH20一)，2．65(t，2H，．，=8．0Hz，一CH2Ar)，1．96(s，3H，CH3CO一)， 1．64—1．22(m，18H，6×一CH2一，2×CH3CH20一)，0．87(t，3H，．，=8．0Hz，一CH3)；”CNMR (100MHz，CDCl3)，6：196．4，169．3，167．2，167．2，149．4，133．7，128．6，128．6，128．2，128．2，63．9， 62．6，62．6，60．2，42．1，35．9，31．7，30．9，29．3，29．1，22．7，22．5，14．0，13．7，13．7． 2．5 化合物5的合成 取三乙基硅烷7．3g(O．063m01)，二氯甲烷500mL，化合物47 g(0．016 m01)，TiCl。12g(6．9mL，0．063m01)，参照文献[2]方法进行合成反应．粗品用石油醚重结晶，得白色 固体55g；m_p．56—57℃；收率为75％；1HNMR(400MHz，CDCl3)，6：7．08—7．03(m，4H，ArH)， 6．76(s，1H，一NH一)，4．23—4．17(m，4H，2×CH3CH20一)，2．70—2．43(m，6H，一CH2一)，1．96 (s，3H，一CH3CO一)，1．58—1．22(m，18H，6×一CH2一，2×CH3CH20一)，0．87(t，3H，．，=8．0Hz， 一CH3)；”CNMR(100MHz，CDCl3)，6：169．2，167．8，167．8，140．5，137．5，128．2，128．2，128．1， 128．1，66．3，62．3，62．3，35．3，33．2，31．7，31．4，29．5，29．3，29．1，29．0，22．6，22．5，13．9，13．8，13．8． 2．6 化合物6的合成 取无水THF100mL，LiAlH41．2g(0．032m01)，化合物54．5g(o．010m01)， 参照文献[3]方法进行合成反应．粗品经硅胶G柱层析(洗脱液：y(甲醇)：y(氯仿)=1：10)得白色 固体63．og；m．p．72～74℃；收率为83％一HNMR(400MHz，cDcl3)，6：7．09—7．07(m，4H， ArH)，5．99(s，1H，一NH一)，3．86(d，2H，，=12．0Hz，一CH20H)，3．64(d，2H，．，=12．0Hz， 一CH20H)，2．63—2．53(m，4H，2×一CH2Ar)，1．97～1．92(m，5H，一CH2一，CH3C0一)，1．59～1．22 (m，12H，6×一CH2一)，0．87(t，3H，．，=8．0Hz，一CH3)；”CNMR(100MHz，CDCl3)，6：172．4，140．5， 138．6，128．3，128．3，128．0，128．0，65．2，65．2，61．2，35．4，34．0，31．7，31．4，29．3，29．2，29．1，18．9， 23．6，22．5，13．9． 2．7 化合物7的合成 取化合物62．3g(6．6mm01)，甲醇25mL，LiOH2．7g(64mm01)，水25mL， 参照文献[3]方法进行合成反应．粗品水洗干燥后得白片状晶体71．6g，收率为80％；m．p．116一118 ℃；1HNMR(400MHz，DMSO一比)，6：7．06(m，4H，ArH)，3．29—3．22(m，4H，一CH20H)，2．56～2．48 (m，4H，2×一CH2Ar)，1．52～1．48(m，4H，2×一CH2一)，1．26一1．24(m，10H，5×一CH2一)，O．87 (t，3H，．，=7．2Hz，一CH3)；”CNMR(100MHz，DMSO-d6)，6：140．2，139．2，128．0，128．O，127．9， 127．9，64．7，64．7，56．0，36．4，34．7，31．2，31．0，28．8，28．6，28．4，22．0，14．0． 2．8 FrY-720的合成取化合物75g(0．69m01)，盐酸(2．27moL／L)，无水乙醇50mL，参照文献 [3]方法进行合成反应．粗品用乙酸乙酯洗涤，得白色片状晶体FTrY_7204．2g，收率为75％；m．p． 105～107℃；1HNMR(400MHz，DMsO-d6)，6：7．93(brs，3H，一NH，)，7．08(s，4H，ArH)，5．36 (brs，2H，2×一OH)，3．50(s，4H，2×一CH20H)，2．57—2．48(m，4H，2×一CH2Ar)，1．79～1．74 (m，2H，一CH2一)，1．51一1．22(m，2H，6×一CH2一)，0．83(t，3H，．，=6．4Hz，一CH3)；”CNMR (100MHz，DMS0一比)，6：139．7，138．9，128．2，128．2，128．0，128．0，60．9，60．9，60．3，34．8，33．2，31．3， 31．1，28．8，28．7，27．9，22．1，14．0；IR(KBr)矿：337l，3269，2922cm～；MS(EI)m儿： 308．6[M+1]+． 2．9 化合物8的合成取SOCl29．4mL(0．13m01)，口一苯乙醇12mL(0．1m01)，吡啶1mL，参照文 万方数据 142 吉林大学学报(理学版) 第46卷 献[6]方法进行合成反应．粗品经硅胶G柱层析(洗脱液：石油醚)，得无色油状物812．5g，收率为 85％；1HNMR(400MHz，CDCl3)，6：7．26(m，5H，ArH)，3．71(t，2H，-，=7．2Hz，一CH2一)，3．07 (t，2H，‘，=7．2Hz，一CH2一)；”CNMR(100MHz，CDCl3)，占：137．9，128．7，128．7，128．5，128．5， 126．8，44．8，39．1． 2．10化合物9的合成取辛酰氯2．93g(18mm01)，二氯甲烷15mL，无水AlCl32．0g(14．73 mm01)，卢一苯乙基氯2．3g(16。4mm01)，参照文献[6]方法进行合成反应．粗品经硅胶G柱层析(洗脱 液：y(乙酸乙酯)：y(石油醚)=l：10)得无色透明液体93．6g，收率为83％；1HNMR(400MHz， CDCl，)，6：7．92(d，2H，．，=8．0Hz，ArH)，7．31(d，2H，．，=8．0Hz，ArH)，3．74(t，3H，．，=7．2Hz， 一CH2一)，3．13(t，3H，．，=7．2Hz，一CH2一)，2．94(t，3H，．，=7．2Hz，一CH2一)，1．73(m，2H， 一CH2一)，1．36～1．29(m，8H，4×一CH2一)，O．88(t，3H，-，=6．4Hz，一CH3)；”CNMR(100MHz， CDCl3)，6：199．4，143．0，135．5，128．7，128．7，128．0，128．0，44．0，38．5，38．2，31．4，29．0，28．9，24．0， 22．4．13．7． 2．11化合物10的合成取无水乙醇30mL，金属Na0．6g(23．3mm01)，乙酰氨基丙二酸二乙酯 8．2g(37．5mm01)，化合物92g(7．5mm01)，参照文献[6]方法进行合成反应．粗品经硅胶G柱层析 (洗脱液：y(乙酸乙酯)：y(石油醚)=l：1)得白色固体102．2g，收率为78％；m．p．85～86℃， 1 HNMR(400MHz，CDCl3)，6：7．87(d，2H，．，=8．0Hz，ArH)，7．23(d，2H，．，=8．0Hz，ArH)，4．25— 4．19(m，4H，2×CH3CH20一)，2．92(t，2H，．，=7．2Hz，一CH2一)，2．70(t，2H，．，=4．0Hz，一CH2一)， 2．54(t，2H，t，=4．0Hz，一CH2一)，1．98(s，3H，一CH3)，1．70(m，2H，一CH2一)，1．36～1．24 (m，16H，8×一CH2一)，0．88(t，3H，t，=6．8Hz，一CH3)；13C—NMR(100MHz，CDCl3)，6：200．1， 169．1，167．9，146．1，135．2，128．6，128．6，128．3，128．3，66．29，62．6，38．6，33．1，31．2，30．1，29．3，29．1， 24．5，22．9，22．6，12．0，13．9． 综上，本文合成了目标分子nY-720，总收率为分别为17％和21％．结果明，合成路线B具有 工艺路线短、总收率高、操作简单、成本较低，适合于工业化生产．但在由化合物8先与乙酰氨基丙二 酸二乙酯烷基化后再进行傅克酰基化制备化合物10时，未能得到预期的化合物10． [1] [2] [3] [4] [5] [6] 感谢长春吉大高科技股份有限公司的赞助． 参考文献 ChibaK，AdachiK．FTY-720，Immunosuppressant[J]．D功gsFut，1997，22(1)：18-22． DurandP，PemlbaP，sien．aF，eta1． ANewEmcientSynthesisoftheImmunosuppressiveAgentFTY_720[J]． Synthesis，2000(4)：505-506． KiuchiM，AdachiK，KoharaT，eta1．SynthesisandImmunosuppressiveActivityof2一Substituted2一Aminopmpane一1，3一 diolsand2-Aminoethan01s[J]．JMedchem，2000，43(15)：2946—2961． FujitaT，SasakiS，YonetaM，eta1．2-Amino一1，3·pIDpanediolCompoundandImmunosuppressant：Eumpe，0627406 [P]．1994-12旬7． GU0chang．bin，CAIzhe·feng，FENGJun，eta1．Impmvedsynthesisof2-Amino·2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]-1，3一 propanediolHydmchloride[J]．chineseJoumalofMedicalchemistry，2006，16(1)：33—36．(郭长彬，蔡哲峰， 冯君，等．2．氨基-2一[2一(4．正辛基苯基)乙基]一l，3-丙二醇盐酸盐的合成工艺改进[J]．中国药物化学杂志， 2006，16(1)：33—36．) MAQi．ming．TheMethod0fsynthesizing2-Amino-2一[2一(4一octylphenyl)ethyl]一1，3-pmpanediol：china，1528738[P]． 2004．09．15．(马启明．制备2一对辛基苯乙基-2一氨基丙二醇的方法：中国，1528738[P]．2004-09—15．) (编辑：单凝) 万方数据 新型免疫抑制剂FTY-720的合成 作者： 梁铁， 路海滨， 徐志炳， 米浩宇， 吴鹏飞， 崔磊， 王恩思， LIANG Tie， LU Hai- bin， XU Zhi-bing， MI Hao-yu， WU Peng-fei， CUI Lei， WANG En-si 作者单位： 梁铁,LIANG Tie(长春中医药大学,附属医院,长春,130061)， 路海滨,徐志炳,米浩宇,LU Hai-bin,XU Zhi-bing,MI Hao-yu(吉林大学,生命科学学院,长春,130021)， 吴鹏飞,崔磊 ,WU Peng-fei,CUI Lei(吉林大学,药学院,长春,130021)， 王恩思,WANG En-si(吉林大学 ,生命科学学院,长春,130021;吉林大学,药学院,长春,130021) 刊名： 吉林大学学报（理学版） 英文刊名： JOURNAL OF JILIN UNIVERSITY(SCIENCE EDITION) 年，卷(期)： 2008,46(1) 被引用次数： 2次 参考文献(6条) 1.Durand P;Peralba P;Sierra F A New Efficient Synthesis of the Immunosuppressive Agent FTY-720[外文 期刊] 2000(04) 2.Chiba K;Adachi K FTY-720,Immunosuppressant 1997(01) 3.马启明 制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇的方法 2004 4.郭长彬;蔡哲峰;冯君 2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的合成工艺改进[期刊论文]-中国药 物化学杂志 2006(01) 5.Fujita T;Sasaki S;Yoneta M 2-Amino-1,3-propanediol Compoundand Immunosuppressant 1994 6.Kiuchi M;Adachi K;Kohara T Synthesis and Immunosuppressive Activity of 2-Substituted 2- Aminopropane-1,3-diols and 2-Aminoethanols[外文期刊] 2000(15) 引证文献(2条) 1.鄢雪梨.叶雅沁 新型免疫抑制剂——FTY 720[期刊论文]-海峡药学 2009(12) 2.徐志炳.路海滨.梁涌涛.梁铁.王恩思 2-乙酰氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]丙二酸二乙酯的环合反应[期刊论 文]-吉林大学学报（理学版） 2008(2) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_jldxzrkxxb200801031.aspx