二乙酰氨乙酸乙二胺的制备

� �作者简介� 刘玉梅 ( 1975- ) , 女, 辽宁省锦州市人, 助理工程师, 主要研究方向为制药。 二乙酰氨乙酸乙二胺的制备 刘玉梅1, 杜海营2 ( 1�锦州九泰药业有限责任公司, 辽宁 � 锦州 � 121012; 2�沈阳关西涂料有限公司, 辽宁 � 沈阳 � 110034) �摘要� 目的 � 应用生化制备二乙酰氨乙酸乙二胺。方法 � 以猪皮为原料在硫酸介质中水解分离得氨基乙 酸, 再经乙酸酐酰化、与乙二胺成盐制备二乙酰氨乙酸乙二胺。结果 � 本法制备的二乙酰氨乙酸乙二胺质量符 合药用标准。结论 � 本法收率 91% (以氨基乙酸计) , 可深化水解氨基酸的综合应用, 操作简单易行, 适于生 产。 �关键词� � 氨基酸水解分离; 二乙酰氨乙酸乙二胺; 乙酰氨基乙酸; 氨基乙酸 �中图分类号� � R917 � � � �文献标识码� � A � � � �文章编号� � 1000- 5161( 2005) 04- 0044- 03 Preparat ion of Ethyl Enediamine Diaceturate LIU Yu-mei1, DU Ha-i y ing2 ( 1�Jinzhou Jiutai Pharmaceut ical Co�Ltd�, Jinzhou 121012 China; 2�Shenyang Kansai Paint Co�Ltd�, Shenyang 110034 China) �Abstract� � Objective � Ethyl enediamine diaceturate w as prepared by biochem ical conversion� � Methods � Ethyl enediamine diaceturate w as prepared from pigskin as the material by hydrolysis ( in sulfuric acid medium ) and separat ion first , then cylat ion w ith acet ic oxide and salt- forming w ith ethylenediam ine� � Results � Ethyl enediamine diaceturate prepared by that method accord the quality standard of pharmaceut ic� � Conclusions � The method enlarg e applicat ion of amino acid hydrolysis , operate simply and suit product ion�The yield w as 91% ( based on aminoacet ic acid) � �Key words� � am ino acid hydrolysis-separat ion; ethyl enediamine diaceturate; acetamidoacet ic acid; aminoacet ic acid � � 二乙酰氨乙酸乙二胺 (曾用名: 新凝灵) 是我 国自行合成的止血药, 既可使纤维蛋白原变为不溶 性纤维蛋白, 又能使更多的血小板破裂, 释放出凝 血致活酶, 加速血凝, 对多种出血均有较好疗效。 图 1 � 二乙酰氨乙酸乙二胺 二乙酰氨乙酸乙二胺的主要中间体为氨基乙 酸、乙酰氨基乙酸。文献[ 1~ 6]中介绍多种氨基酸 的制备方法, 但以蚕丝为原料不适合北方地区, 本 文以猪皮为原料在硫酸介质中水解并分离得氨基乙 酸, 并参考文献, 量化投料经乙酸酐酰化后与乙二 胺成盐制备二乙酰氨乙酸乙二胺[ 7, 8, 9]。 1 � 材 � � 料 猪皮 (市售新鲜) , 浓硫酸 (纯) , 活性炭 44 锦州医学院学报 J Jinzhou Med College � 2005 Aug� , 26( 4) (药用) , 浓氨水 (分析纯) , 95%乙醇 (分析纯) , 无水乙醇 (分析纯) , 乙酸 (分析纯) , 乙酸酐 (分 析纯) , 丙酮 (分析纯) , 乙二胺 (分析纯) , 纯化 水。 WRS- 1A 数字熔点仪 (上海精密科学仪器有 限公司) , TZ270- 30 红外分光光度计 (天津光学 仪器厂) , DF- 101B 集热式恒温磁力搅拌器 (浙 江省乐清市乐成电器厂) , � 50 � 300mm 001 � 7型 阳离子交换树脂柱 ( 4支、自制)。 2 � 方 � � 法 2�1 � 氨基乙酸 ( � ) 的制备 � � 取干净猪皮 ( 1000g, 干重约 500g) , 以硫酸 (pH= 2, 1000ml) 浸泡过夜。滤除酸液, 加入硫 酸 ( 4mol/ L, 1000ml) , 搅拌下经 1h 加热至回流, 回流反应 8h; 加活性炭 ( 10g) 脱色, 滤液冷却过 夜。脱脂, 水解液加入 001 � 7型阳离子交换树脂 柱, 当第一离子柱流出液含缬氨酸时停止上柱, 接 上第二柱, 以纯化水洗柱; 再用氨水 ( 0�1mol/ L ) 洗柱, 当流出液含缬氨酸时依次接上第三、四柱, 当第一、二、三柱无亮氨酸时依次卸下, 在第四柱 收集含缬氨酸的流出液至无亮氨酸; 流出液减压浓 缩, 冷却, 过滤, 滤液加 95% 乙醇至晶体析出, 冷冻过夜使结晶充分析出。过滤, 以少量无水乙醇 洗, 干燥, 得白色晶体 ( � ) 55g, 收率 5�5% , 熔点 232�9~ 233�7 � (文献: 233~ 236 � )。 2�2 � 乙酰氨基乙酸 ( �) 的制备 将乙酸 100ml 加入反应瓶, 搅拌加入 � ( 50�0g, 0�67mol) , 60 � 下滴加乙酸酐 ( 70�0ml, 0�74mol) ; 加毕反应 4h, 冷却至 20 � , 过滤, 以 少量丙酮洗, 干燥, 得白色晶体 ( �) 73�3g, 收 率 94% , 熔点 206�3 ~ 206�9 � ( 文献: 206 ~ 208 � )。 2�3 � 二乙酰氨乙酸乙二胺 ( �) 的制备 将无水乙醇 ( 1404m l) 加入反应瓶, 搅拌下 加入 � ( 58�5g, 0�50mol) , 加热至回流, 溶解后 保持回流滴加乙二胺 ( 18�2ml, 0�27mol) ; 加毕, 在 65 � 保温反应 1�5h。冷却至 10 � , 过滤, 以少 量无水乙醇洗, 干燥, 得白色晶体 ( �) 71�0g, 收率 96%。其结构经 IR确认。 检测方法: 熔点: 取供试品研成细粉, 装填至 熔点测定用毛细管, 充实 3~ 5mm 测定; 酸度: 取 本品制成 1%溶液, pH 计测定; 含量测定: 取本 品0�15g , 精密称定以冰醋酸 20ml溶解, 加结晶 紫指示剂 2 滴, 用高氯酸滴定液 ( 0�1mol/ L ) 滴 定至溶液显蓝色, 每 1m l滴定液相当于 14�72mg 的本品。 图 2 � 二乙酰氨乙酸乙二胺的制备路线 3 � 结 � � 果 二乙酰氨乙酸乙二胺的红外图谱 图 3� 标准品红外图谱 图 4� 040901 红外图谱 图 5� 040902 红外图谱 图 6� 040903 红外图谱 45刘玉梅,等� 二乙酰氨乙酸乙二胺的制备 表 1 � 二乙酰氨乙酸乙二胺的检测结果 国家药品标准 熔点 ( � ) 204~ 206 pH 5�0~ 6�0 含 量 ( % ) 98�0~ 101�0 本 � � 040901 204�3~ 204�7 5�43 99�2 方 � � 040902 204�6~ 205�0 5�50 98�0 法 � � 040903 204�8~ 205�2 5�62 99�8 � � 从上可见, 本法可以制备符合药用标准的二乙 酰氨乙酸乙二胺, 收率 91% (以氨基乙酸计, 水 解氨基乙酸收率 5�5% )。 4 � 讨 � � 论 高蛋白物质不同程度的水解, 可以得到广泛用 于食品、药品中的多种氨基酸和明胶等, 不同的氨 基酸具有不同的理化性质使分离纯化得以实现, 水 解的彻底性可由双缩脲阴性反应确定。目前医药行 业趋于重视生化制药工程, 水解氨基酸的综合应用 更有现实意义。氨基乙酸等氨基酸可以通过生物提 取和化学合成方法制备, 但以蚕丝水解制备氨基乙 酸不适合北方地区, 经实验以易得的猪皮为原料在 硫酸介质中水解并分离得氨基乙酸 (并可得到多种 氨基酸)。得到的氨基乙酸在乙酸介质中经乙酸酐 酰化后与乙二胺成盐制备二乙酰氨乙酸乙二胺, 并 量化投料、总结了母液套用: 乙酰化母液套用 深度不宜超过橙色 10号比色管、成盐母液套用 pH 不宜超过 7; 各步反应废液经分类、无害化处理后 排放减小污染。本方法制备的二乙酰氨乙酸乙二胺 经红外确认、检测, 质量符合药用标准, 收率 91% (以氨基乙酸计, 水解氨基乙酸收率 5�5%)。 本方法深化了水解氨基酸的综合应用, 操作简单易 行, 适于生产。 �参 � 考 � 文 � 献� [ 1] � 韩长日, 宋小平 � 药物制造技术 [ M ] . 北京: 科学技术出 版社, 2001� 448- 450, 522- 523� [ 2] � 顾觉奋 �分离纯化工艺原理 [ M ] . 北京: 中国医药科技出 版社, 2000�75- 82, 313- 316� [ 3] � 李鹤亭 � 天然有机化学 (下) [ M ] . 北京: 人民教育出版 社, 1999� 605- 622� [ 4] � 孙文基 � 天然药物成分提取 [ M ] . 第 2版 � 北京: 中国医 药科技出版社, 1999� 120- 125� [ 5] � 郑俊民 �药用高分子学 [ M ] . 北京: 中国医药科技出 版社, 2000�118- 121� [ 6] � 章思规, 辛忠 � 精细有机化工制备手册 [ M ] . 北京: 科学 技术文献出版社, 1994�825- 826� [ 7] � 金维高 �医药中间体生产实用技术手册 [ M ] . 北京: 化学 工业出版社, 2002� 175� [ 8] � 徐克勋 �精细有机化学原料及中间体手册 [ M ] . 北京: 化 学工业出版社, 1998�453- 454� [ 9] � 国家药典委员会� 国家药品标准�化学药品地方标准上升国 家标准 (一) [S ] . 2002�1� �收稿日期� 2005- 01- 05 重睑术后致角膜溃疡 1例报告 李恩霞 (凌海市人民医院, 辽宁� 锦州 � 121200) 1 � 临床资料 病人女, 22 岁, 右眼无明显诱因出现异物感, 畏光与 刺痛, 自行点 � 氧氟沙星滴眼液� 治疗 1 周后未见好转, 上述症状加重, 充血明显, 视力下降, 来诊, 门诊查体如 下: 视力右眼: 0� 6, 左眼: 1� 0, 右眼结膜混合充血 ( � ) , 角膜 11� 00~ 12�00 处瞳孔略上缘呈一浸润灶, 经门 诊以 � 泰利必妥滴眼液+ 普芬滴眼液局部点眼未见好转, 建议去上级医院进一步诊治, 患者未去, 继续在家自行点 眼治疗, 1 周后来我院门诊复诊查视力右眼: 0� 5, 上眼睑 明显肿胀, 结膜充血 ( � ) 角膜混浊, 自诉上睑有一处异 物感, 尤为明显, 翻右上睑病人因疼痛不配合, 翻左上睑 发现结膜面有瘢痕, 追问病史, 5 年前曾在美容院做过 � 高分子� 重睑术, 随用倍诺喜表面麻醉右眼, 裂隙灯下翻 开上眼睑, 见上穹隆部正中一黑色尼龙线结, 予以剪除, 3 天后复诊, 患者眼睑肿胀, 结膜充血均减轻 , 1 周后溃疡 面修复, 视力右眼: 0� 8, 角膜上方遗留薄翳。 2 � 体 � � 会 随着社会的进步, 人们对美的追求有了更高层次的认 识, 每个人都想有一双漂亮的双眼, 这就要求医疗美容工 作者不仅要有正确的审美观, 更需要有精湛的技术。重睑 术时一定要选择好方法, 对于 � 肿泡眼� 者一定不要选择 �埋线法� 以免造成眼裂畸形。埋线法手术简单, 不需拆 线, 损伤小, 适合初学者, 但必须掌握好合适的宽度和弧 度, 深浅适度, 切不可穿透结膜面, 以免造成结膜炎、角 膜上皮剥脱、角膜炎、角膜溃疡等。 �收稿日期� 2004- 12- 24 46 锦州医学院学报 � 2005 年 8 月, 26 ( 4)