血友病

null血 友 病 Hemophilia 血 友 病 Hemophilia 郑州大学一附院儿科 徐学聚概述概述血友病（hemophilia）是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括： ① 血友病甲，即因子Ⅷ （又称抗血友病球蛋白，AHG）缺乏症； ② 血友病乙，即因子Ⅸ （又称血浆凝血活酶成分）缺乏症； ③ 血友病丙，即因子Ⅺ （又称血浆凝血活酶前质，PTA）缺乏症。 发病率为5/10万～10/10万，以血友病甲较为常见，血友病乙次之，血友病丙罕见。 共同特点：终生在轻微损伤后发生长时间出血。null降低出生率是本病最有效的防治措施 降低出生率的途径是借助携带者的检出和产前诊断 替代治疗是目前唯一有效的治疗措施，因此，这类患者也是发生肝炎和爱滋病的高危人群。 多数患儿不能支付昂贵的医疗费用 目前，本病在发展中国家的致残率和病死率远高于发达国家。 病因及发病机制病因及发病机制血友病甲和乙均为Ⅹ-连锁隐性遗传，由女性传递、男性发病。 血友病丙 为常染色体不完全性隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。null 因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏均可使凝血过程的第一阶段中的凝血 活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。 因子 Ⅷ 是血浆中的一种球蛋白，它与von Willebrand Factor（vWF）以非共价形式结合成复合物存在于血浆中。 因子Ⅸ 是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素K的参与。 因子Ⅺ 肝内合成，在体外储存时其活性稳定，故给本病患者输适量储存血浆即可补充因子Ⅺ。 临床现临床表现出血症状是本组疾病的主要表现，终身于轻微损伤或小手术后有长时间出血的倾向，但血友病丙的出血症状一般较轻。 1.皮肤、粘膜出血 由于皮下组织、口腔、齿龈粘膜易于受伤，为出血好发部位。幼儿亦常见于头部碰撞后出血和血肿。 2.关节积血 是血友病最常见的临床表现之一，多见于膝关节，其次为踝、髋、肘、肩关节等处。 3.肌肉出血和血肿 4.创伤或手术后出血 5.其他部位的出血null此外，血肿压迫神经可导致受压神经支配区域感觉障碍和肌肉萎缩；口咽或颈部血肿可引起上呼吸道梗阻，导致呼吸困难，甚至窒息死亡；局部血管受压可引起组织坏死。 血友病乙的出血症状与血友病甲相似，绝大多数患者为轻型。因此，本病的出血症状大多较轻。 血友病丙较为少见，杂合子患儿无出血症状，只有纯合子者才有出血倾向。 实验室检查实验室检查1.血友病甲、乙和丙实验室检查的共同特点是： ①凝血时间延长（轻型者正常）； ②凝血酶原消耗不良； ③活化部分凝血活酶时间延长； ④凝血活酶生成试验异常。 出血时间、凝血酶原时间和血小板 正常。 null2.当凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验异常时，为了进一步鉴别三种血友病，可作纠正试验。 血友病甲、乙、丙纠正试验 患者血浆加入 血友病甲 血友病乙 血友病丙 正常血浆 纠正 纠正 纠正 正常血清 不能纠正 纠正 纠正 经硫酸钡吸附正常人血浆 纠正 不能纠正 纠正 null　测定因子Ⅷ ：C、因子Ⅸ：C 的活性，对血友病甲或血友病乙有确诊意义。根据其活性水平的高低，将血友病甲或血友病乙分为重型（<1%）、中型（1%～5 % ）、轻型（>5%～25%）及亚临床型（>25%～45%） 4种临床类型。 3.基因诊断 利用分子生物学技术，发现血友病患者基因突变位点和形式，并可于产前进行胎儿基因诊断。 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断根据病史、出血症状和家族史，即可考虑为血友病，进一步确诊须作有关实验室检查。 血友病须与血管性血友病鉴别，后者出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性、血小板粘附率降低、血小板对瑞斯托霉素无凝集反应、血浆Ⅷ ：C减少或正常、血浆vWF减少或缺乏。血友病甲分型 􀂄血友病甲分型 􀂄重型<1% 自发、严重的关节肌肉出血 中型1~5% 轻微外伤后出血 轻型5~40% 外科手术/创伤后出血 治 疗治 疗1.预防出血 自幼养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，尽可能避免肌肉注射。 2.局部止血 对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵沾组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可作适当体疗，以防止关节畸形。严重关节畸形可用手术矫形治疗。 RICE：休息（rest）、冷敷（ice）、压迫（compression）、抬高（elevation）。null3.替代疗法 是目前唯一可有效治疗血友病出血的方法，目的是将患者所缺乏的因子提高到止血水平。 治疗时机：越早越好，最好在症状出现2小时内，不要等到体征出现才开始治疗。治疗越早，患者痛苦越小，凝血因子所需剂量越小，康复越快，花费越少。 因子Ⅷ、因子Ⅸ替代疗法剂量和用法因子Ⅷ、因子Ⅸ替代疗法剂量和用法出血程度因子Ⅷ剂量和用法因子Ⅸ剂量和用法早期轻度出血10-15u/kg,q12h,共1-3次15-30u/kg,qd,共1-3次中度出血（明显关节出血、轻度创伤）20u/kg,q12h,连用2天后可隔日应用，直至止血30u/kg,qd, 直至止血 重度出血（颅内出血，严重创伤，大手术等）首日每次50u/kg,q12h；然后维持因子Ⅷ活性＞50% 5-7天；必要时在维持因子Ⅷ活性＞30% 5-7天；首日80u/kg，然后维持因子Ⅸ活性＞40% 5-7天；必要时在维持因子Ⅷ活性＞30% 5-7天； null 因子Ⅷ 和因子Ⅸ制剂 冷沉淀物 凝血酶原复合物 输血浆或新鲜全血 浓缩VIII浓缩VIII优点：药房来源，不需查血型，病毒灭活相对较好 缺点：仍为血浆制品，供应不稳定，长期应用可产生抗体重组VIII因子重组VIII因子优点：药房来源，不需血型，无病毒之忧 缺点：价格较贵冷沉淀冷沉淀优点：易得，价廉，血库来源 缺点：血浆制品需查血型，不能灭活病毒，长期应用可产生抗体动物源性FⅧ制剂动物源性FⅧ制剂动物的FⅧ制剂 当人血来源的FⅧ制剂不能满足需要时，人们开始考虑 FⅧ的其他来源并对数种动物的血浆进行了研究。 􀂄 目前已有商品化的猪及牛的FⅧ出售。猪及牛FⅧ冻干制剂的活性可达人血浆的100倍。这些动物来源的制剂不仅可以安全的输注给患者，在大手术时亦提供了满意的止血作用。更为重要的是动物的FV$可以作用于人的抗FⅧ抗体，使抗体的效价下降，因此可用于治疗伴抗体形成的患者。 􀂄 存在问题：1.动物蛋白质具有抗原性，在输注l0一12d以后，由于抗体产生使疗效下降。2.这些制剂中因含有血小板凝集素及动物的vwF，可以直接作用于人类血小板，输注后可以引起血小板减少。3.由于在输注时可发生严重的过敏反应，所以在用前应做皮试。新鲜冰冻血浆新鲜冰冻血浆新鲜冰冻血浆一般只在因子Ⅷ(FⅧ)缺乏时使用。由于用量过大易导致血容量过多，成人一次最大用量为20ml／kg。 其不足之处在于：即使输入了大量的血浆，患者体内的 FⅧ活性(FⅧ：C)最多只能升高达正常人的20％左右，无法发挥有效的止血作用。凝血酶原复合物凝血酶原复合物􀂄 凝血酶原复合物浓缩剂(PCC)PCC除含有因子IX(FⅨ)外，尚有因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ等成分。PCC治疗血友病并不十分理想，因其含有多种其他凝血因子，有增加发生血栓栓塞的危险。高纯度FIX制剂高纯度FIX制剂高纯度FⅨ制剂经层析法纯化，去除了其他凝血因子，每毫克蛋白质成分含有FIX活性(FⅨ：C)相当于50～200U。许多研究证实，高纯度FⅨ制剂疗效高，无血栓危险，不带病毒，是迄今治疗血友病乙的较佳选择。null　　　约5-20%血友病甲患者经反复因子Ⅷ 替代治疗后，出现抗因子Ⅷ抗体。这种患者治疗方法是： ①增加因子Ⅷ 剂量达原剂量一倍以上； ②使用异种因子Ⅷ 制剂（牛或猪）； ③大剂量丙种蛋白静脉输注； ④免疫抑制剂，如环磷酰胺； ⑤用链球菌蛋白A吸附抗体。 null4.药物治疗 ⑴ 1-脱氧-8-精氨酸加压素（DDAVP） 轻型血友病A及携带者出血，对血友病B无效。2岁以下禁用 用法：静脉滴注：0.3ug/kg.d 鼻腔喷雾法： 300ug/kg.d， ⑵ 性激素 5.基因治疗 正在进行动物实验和临床前期验证。预 防预 防根据本组疾病的遗传方式，应对患者家族成员进行筛查，以确定可能的其他患者携带者，通过遗传咨询，使他们了解遗传规律。运用现代诊断技术对家族中的孕妇进行基因和产前诊断，如确定胎儿为血友病，可及时终止妊娠。 null在医生指导下，对血友病患儿进行有计划的家庭治疗非常重要，尤其适合我国国情。除病情不稳定和3岁以下婴幼儿外，其他患者均可家庭治疗。 对于重症患儿，亦可采取预防性治疗以预防血肿形成关节畸形。预防治疗 ——一个创新性的概念预防治疗 ——一个创新性的概念 􀂄 上世纪六十年代末，Prof.Marie Nilson观察到中度/轻度的血友病病人出血明显少于重度,􀂄 开创了预防治疗的新时代：通过规律替代治疗将重度血友病转变为中度血友病 这是减少致残率的关键 预防治疗方式预防治疗方式临时预防（单剂预防）法： 短期预防法： 长期预防（持续预防）法：预防治疗时机预防治疗时机初级预防：确诊后第1-2次出血，即开始实施 次级预防：有明显的关节出血/关节损害后，才开始预防治疗。预防治疗预防治疗方案血友病A：欧洲方案25-40U/kg.次，至少每周3次。加拿大方案50 U/（kg.次），每周1次；或30 U/kg.次，每周2次； 或25 U/kg.次，每周3次。中剂量方案15-25U/（kg.次），每周2-3次。低剂量方案10-20U/（kg.次），每周2-3次。 血友病B： 25-40U/kg.次，每周1-2次