高血压患者胆固醇管理临床指导建议

·186· 生：垡囱叠苤盍垫!Q生三月筮塑鲞筮兰翅堡丛!』!!堑垫丛鲤：呈地型!Q!Q，!些：塑：№!兰 ．与讨论． 【编者按】 临床实践中，胆固醇管理是实现抗动脉粥样硬化治疗最重要且可为、可控制的环节。 但目前我国尚无专门针对高血压患者胆固醇管理的指导意见。尤其在心血管病一级预防方面。因此 《中华内科杂志》发起并组织部分心血管专家起草本建议，以倡导广大医师在I临床工作中实施以抗动 脉粥样硬化为核心的高血压治疗策略，并指导如何在降压治疗基础上联合他汀类药物进行胆固醇 管理。 高血压患者胆固醇管理临床指导建议 高血压患者胆固醇管理临床指导建议专家组 近年来我国的高血压患病率呈快速增长趋势，据估计 2006年全国高血压患病人数已达2亿⋯。高血压治疗的最 终目的是最大程度地减少心脑血管事件旧l。降压I临床治疗 试验已经充分证明，长期有效地降低和控制血压能显著减少 高血压患者的心血管危险，但是仅仅依靠控制血压水平，高 血压患者仍存在较高的残余心血管危险，尤其是冠心病事 件”1。近年来在我国一些大城市，虽然出血性卒中发病率已 呈下降趋势，而缺血性心血管病(包括冠心病和缺血性卒 中)的发病率仍在上升HJ。为了更大程度地减少高血压患 者心脑血管病事件，尤其是缺血性心血管病事件，必须调整 在高血压患者中单纯降低血压的治疗策略。 缺血性心血管病的病理基础是动脉粥样硬化HJ。高血 压患者作为动脉粥样硬化的易感个体，常合并高胆固醇血 症、年龄增加、吸烟、肥胖、高血糖、心血管病早发家族史等其 他危险因素，这些因素协同作用促进动脉粥样硬化的发生发 展”1，导致心血管病危险倍增帕J。即便危险因素仅为轻中 度升高，但若同时存在，也会较大幅度增加心血管事件的危 险。他汀类药物是目前作用最明确、证据最充分的具有抗动 脉粥样硬化作用的药物【7J。研究证实，高血压患者在降压基 础上联合他汀类药物治疗，能更大程度地减少动脉粥样硬化 性心血管事件Mo。因此，为了对高血压患者提供更多心血管 保护，应建立降压联合他汀类药物抗动脉粥样硬化的高血压 治疗策略。 一、流行病学调查资料 高血压是我国人群发生心脑血管事件的首要危险因素。 在任一胆固醇水平，合并高血压时缺血性心血管病发病的绝 对危险，已相当于合并3项其他危险因素时的绝对危险MJ。 同时，高血压患者常合并其他心血管危险因素，如吸烟、肥 胖、血脂异常等。1992年我国多省市心血管病危险因素队 列研究(CMCS)一1显示，约60％高血压患者合并其他心血管 危险因素。2009年中国高血压病患者合并多重心血管病危 DOI：10．3700／cma．j．issn．0578—1426．2010．02．032 通信作者：张维忠，200025上海高血压研究所 Email：zhangweizhong@china．com 险因素患病和治疗现状调查(CONSIDER)显示，高达97％高 血压患者合并其他心血管危险因素。其中，高血压与高胆固 醇血症常合并存在。调查资料显示我国高血雎患者约50％ 合并胆固醇水平升高或临界升高，其中16．9％升高(I>6．21 mmol／I．)，34．4％临界升高(5．17～6．20mmol／L)，其比例明 显高于总体人群¨⋯。由此估算我国成人高血压患者中合并 高胆固醇血症的患者大约有3400万。在未来20年，随着高 血压患病率持续上升和人群平均血胆同醇水平的升高，上述 数据还会继续显著增长。 高血压与其他危险因素合并存在，将协同促进动脉粥样 硬化的发生发展。高血压患者动脉粥样硬化的发生率远高 于血压正常的人群。青年人动脉粥样硬化病理生理学决定 因素研究(PBDAY)LilJ，在全球15个国家的18个临床中心 入选了l277例年龄5～34岁因外伤死亡的青年人，评价心 血管危险因素与动脉粥样硬化的关系，其研究结果显示，高 血压人群与血压正常者相比，动脉粥样硬化的发生率显著增 高(胸主动脉39％比11％，腹主动脉49％比14％，右冠状动 脉54％比20％，P<0．001)。近年来随着超声影像学技术的 发展，使我们能通过无创性地测量人体浅动脉(如颈动脉) 反映全身动脉粥样硬化病变状况，其中颈动脉内膜中层厚度 (IMT)为广为使用的指标。2007年欧洲高血压协会／欧洲心 脏病学协会《欧洲高血压治疗指南》将IMT>o．9mm作为亚 临床靶器官损害的征象之一，推荐将血管超声作为评估高血 压患者的常规检测手段¨⋯。中国11省市心血管病危险因 素队列研究的结果显示¨“，高血压患者颈动脉斑块的患病 率(49．5％)是血压正常者(28．9％)的1．7倍(P<0．001)； IMT增厚率(62．5％)是血压正常者(47．1％)的1．3倍(P< 0．001)，而且随着血压增高，颈动脉粥样硬化逐渐加重。 高血压与其他危险因素合并存在，尤其高血压与高胆固 醇血症并存，将协同影响冠心病和缺血性卒中的发生率与病 死率。亚太地区队列研究协作组(APCSC)u41汇总36 个亚洲以及澳大利亚、新西兰地区人群(共38万人，中国大 陆26万人)的收缩压、血胆固醇水平与冠心病事件或缺血性 卒中之间的关系，平均随访约7年，结果显示，在收缩压与胆 固醇对心血管危险协同叠加作用方面，以中国人为主的亚洲 万方数据 htt p:/ /ww w.p dfd o.c om PD Fd o P as sw ord Re mo ve r T ria l 史堡内型苤壶垫!Q生至月筮塑鲞筮兰翘￡堕翌』!坠!婴!!鲤：曼生理!翌垫!Q：!尘：塑，坠：兰 人群与西方人群是一致的，在所有胆固醇水平，随着收缩压 水平升高，冠心病和缺血性卒中事件增加；在所有收缩压水 平，随着胆固醇水平升高，冠心病和缺血性卒中事件也增加。 二、病理生理学机制研究 动脉粥样硬化是高血压患者发生心脑血管病的重要病 理基础。血管内皮损害和脂质沉积是动脉粥样硬化病变发 生和发展的主要机制¨引。高血压患者发生动脉粥样硬化的 危险更高，这是因为血压升高可导致血流受扰，降低剪切应 力，从而增加低密度脂蛋白(LDL)在动脉血管壁的沉积和氧 化；高血压通过氧化应激使血管内皮功能受损，增强血管炎 症反应。当高血压患者合并其他心血管危险因素，尤其合并 血胆固醇升高，将明显促进动脉粥样硬化的发生发展¨“。 积极控制并干预各种促动脉粥样硬化的危险因素，有助 于降低动脉粥样硬化病变的严重程度。在各种危险因素中， 有的不可干预(如年龄、性别、家族史)；有的(如减肥、戒烟 等)尚不足以达到预期的效果¨7J。然而，他汀类药物不仅能 有效降低血胆固醇水平，还具有抑制炎症反应、降低氧化应 激、保护血管内皮功能等作用，能阻遏动脉粥样硬化的发生 和发展f1“。荟萃分析显示¨引，经他汀类药物治疗后，I．DL．c 降低10％，IMT每年可减少0．73％。对于已经形成的病变， 他汀类药物能稳定／逆转动脉粥样硬化斑块。ATROCAP研 究Ⅲo用免疫组化分析的方法证实，阿托伐他汀治疗能减少 颈动脉斑块表面溃疡，减少斑块内炎症反应和巨噬细胞浸 润。近年来，采用血管腔内超声(IVUS)技术进行观察，例如 GAIN⋯、ESTABLISH[”1和REVERSAL【231研究，均发现他汀 类药物(阿托伐他汀)能够稳定动脉粥样斑块，减少斑块破 裂危险，甚至逆转斑块病变。因此，对于动脉粥样硬化的发 生和发展而言，无论是否有血压升高，他汀类药物都是目前 抗动脉粥样硬化预防和治疗的基础。 三、临床研究证据 1．他汀类药物的循证医学证据：从20世纪80年代后期 起，一系列大规模的他汀类药物前瞻性随机临床试验，无论 是冠心病二级预防研究，还是冠心病一级预防研究，均证实 他汀类药物能有效预防冠心病和显著减少动脉粥样硬化性 心脑血管事件，奠定了他汀类药物为当代抗动脉粥样硬化基 石的治疗地位。胆固醇治疗试验协作组(cTr)荟萃分析提 剥川，I．DI。．c每降低1mmol／I．，冠心病病死率、心血管病病 死率与总病死率分别显著减少19％、17％与12％。荟萃分 析Ⅲ’还提示，当LDI。一C为1．5mmoL／L时，一级预防终点事 件率接近于零；当LDL-C为0．8mmol／L时，二级预防终点事 件率接近于零。 他汀类药物的循证医学证据覆盖各种人群，包括有高血 压、高胆固醇血症、C反应蛋白升高、糖尿病、冠心病和卒中 史患者。一项合并高血压与非高血压患者比较的荟萃分 析mo显示，合并高血压不影响他汀类药物治疗的获益，心血 管事件的相对危险比值(艘)在合并高血压与不合并高血压 患者相同，分别为0．777与0．762。近期一项关于他汀类药 物一级预防的荟萃分析旧刊显示，对具有心血管危险因素但 ·187． 没有已确认的冠心病患者，他汀类药物治疗可以降低12％ 的总死亡危险，30％的主要冠状动脉事件和19％的主要脑 血管事件。 2．降压联合他汀类药物治疗的循证医学证据：高血压患 者降压联合他汀类药物治疗已经获得明确的循证医学证据。 欧洲最大规模的高血压一级预防临床试验ASCOT—uAl8】， 其研究对象是高血压合并至少3项心血管危险因素，且TC 水平≤6．5nunol／L的患者，在降压治疗基础上随机接受小 剂量阿托伐他汀10mg／d或安慰剂治疗。结果入选患者 LDL—C平均水平为3．38mmol／L；随访结束时，联合治疗组和 单纯降压治疗组的LDL-C水平分别为2．34mmol／L和3．28 mmol／L，前者比后者显著减少主要终点事件(致死性冠心病 和非致死性心肌梗死)36％，显著减少致死性和非致死性卒 中27％。ASCOT-LLA中因为降压联合他汀类药物治疗组获 益显著，研究提前2年余结束。进一步分析发现，以氨氯地 平为基础的降压治疗与以阿替洛尔为基础的降压治疗 方案在联合他汀类药物治疗时对主要终点事件产生了不同 的影响，前者的发生率更低[RR分别为0．47(95％C／0．32～ 0．69)与0．84(95％c，0．60—1．17)，P=0．025]。进一步分 析还发现以氨氯地平为基础的降压治疗方案联合阿托伐他 汀时，能明显缩短获益时间，90d时冠心病事件与对照组差 异有显著统计学意义。 另一项高血压患者降压联合他汀类药物治疗的大规模 ALLHAT-LLTⅢ1临床研究，其结果则与ASCOT—uA研究不 同。ALLHAT-m’研究入选了lO355例年龄>55岁，至少 有1项心血管危险因素的轻度高胆固醇血症高血压患者，在 常规降压的基础上，比较加用普伐他汀40mr／d或常规治 疗，平均随访4．8年。在此研究中，无论作为一级终点的全 因死亡，还是作为二级终点的冠心病事件，两组问差异均无 统计学意义。然而，在常规治疗组中32％的冠心病患者和 29％的非冠心病患者在研究期间服用了他汀类药物，导致他 汀干预组与常规治疗组之间仅为9％的平均总胆固醇水平 差别，显著低于ASCOT—LLA研究中他汀干预组与安慰剂组 19％的差别。这可能是ALLHAT—UT研究与ASCOT-UA研 究之间有不同结果的主要原因旧J。 3．高血压患者降压联合他汀类药物治疗的临床疗效和 安全性：国内外已经有大量针对高血压合并高胆固醇血症患 者，降压联合他汀类药物降胆固醇治疗的临床研究。例如． 氨氯地平与阿托伐他汀联合治疗临床疗效协作研究，包括以 美国白人患者为对象的GEMINI—US研究mJ，在加拿大和欧 洲进行的JEWEL研究”“，以美国黑人患者为对象的 CAPABLE研究口“，以及在澳大利亚、东南亚、拉丁美洲、非 洲和中东进行的GEMINI-AAI。AH列国际研究，均证实氨氯地 平／阿托伐他汀治疗能使更多患者的血压和LDL—c同时达 标。在GEMINI一从LA研究中，1年内患者因不良反应而中 止治疗仅为3．6％。 四、国内外相关指南论述 根据降胆固醇治疗的研究进展和循证医学证据，对高血 万方数据 htt p:/ /ww w.p dfd o.c om PD Fd o P as sw ord Re mo ve r T ria l ·188· 生堡直拄盘盍!Q!Q生2旦筮塑鲞筮!翅垡丛翌』堕!!翌丛鲤：坠型!盟!Q!Q：里丛：塑：奠!：兰 压患者降压联合他汀类药物治疗，近年来一些主要的国内外 相关指南都有一些重要的有关论述。 1．中国高血压指南陋l：2005年《中国高血压防治指南》 指出，大多数有症状的冠心病、外周动脉病或缺血性卒中病 史以及2型糖尿病患者，如果TC>3．5mmol／i．，应给予他汀 类药物治疗；无明显心血管病或糖尿病的心血管高危患者， 如果TC>3．5mmoL／L，也应当接受他汀类药物治疗。 2．中国血脂指南H1：2007年《中国成人血脂异常防治指 南》指出，临床上在决定开始药物调脂治疗以及拟订达到的 目标值时，需要考虑患者是否同时并存LDL-C以外其他冠 心病的主要危险因素。高血压合并3项以上其他心血管危 险因素(血脂异常、吸烟、老年、肥胖、早发冠心病家族史等) 的高危患者，发生冠心病事件的危险相当于已经确立的冠心 病，这些患者属于冠心病等危症，如果TC≥4．14mmoVL或 LDL—C>12．6mmol／L，开始降脂药物治疗，其目标值LDL-C< 4．14mmoVL或TC<2．6mmol／L。 3．国外相关指南：2007年《欧洲高血压治疗指南》¨2】指 出，在已经确立有心血管病或2型糖尿病的所有高血压患 者，应考虑他汀类药物治疗，TC与LDL-C分别控制在<4．5 mmol／L与<2．5mmol／L；对于无临床心血管病的高危高血 压患者，即使TC和LDL—C并不升高，也应考虑他汀类药物 治疗。 2002年《美国胆固醇教育计划成人治疗组第3次报 告》m1及2004年更新版口51指出，降胆固醇治疗的首要目标 是LDL—C。对冠心病或冠心病等危症患者，LDL·C≥2．6 mmol／L时应考虑他汀类药物治疗，控制目标值为LDL—C< 2．6mmol／L。同时，对高危或中度高危患者，应使LDL-C水 平降低幅度至少达到30％-40％。 2007年《欧洲心血管预防指南》惮。指出，在已经有心血 管病、2型糖尿病以及心血管高危患者(SCORE≥5％)，大多 数情况下需要他汀类药物治疗，使TC与LDL．C分别控制在 <4．5mmol／L与<2．5mmol／L；如果可行，应进一步分别控 制在TC<4．0mmol／L与LDL—C<2．0mmol／L。 2008年美国心脏病学会／美国糖尿病学会(ACC／ADA) 《心血管代谢高危患者血脂管理共识》”’7J指出，有已知临床 心血管病的患者为极高危患者，需要积极降LDL．C<1．8 mmoL／L；无已知临床心血管病但合并2个或以上其他心血 管危险因素的患者属高危人群，控制目标值为LDL．C<2．6 mmol／Lo 五、临床指导建议 根据上述流行病学调查资料、临床研究证据和国内外相 关指南论述，提出以下高血压患者胆固醇管理临床指导 建议。 基本原则：高血压治疗的最终目的是最大程度降低心血 管病的总体危险。高血压治疗应该从单纯控制血压水平进 展到综合控制心血管危险因素和抗动脉粥样硬化，尤其降压 和降脂联合协同治疗，延缓或逆转动脉粥样硬化病变的发生 与发展。 实施建议： (一)对所有高血压患者，都应积极地询问或评估是否 合并血压升高以外的其他心血管危险因素。所有高血压患 者均应进行血脂检查。对高血压伴有至少1个其他心血管 危险因素的患者，应将IMT作为动脉粥样硬化的早期筛查 指标。 (二)降压联合降胆固醇治疗是具有循证医学证据和成 效的策略。降胆固醇治疗的主要目标是LDL-C，具体实施和 控制目标根据不同对象按以下方案进行。 1．高血压合并冠心病或冠心病等危症：除生活方式改变 外，凡无禁忌证和能耐受治疗的患者。不论LDL—C水平是否 升高，均应联合他汀类药物强化治疗，并根据是否达到目标 值逐步调整剂量，LDL—C控制日标值为2．1mmol／1．或更低。 冠心病包括：急性冠状动脉综合征、稳定性心绞痛、陈旧 性心肌梗死、有客观证据的心肌缺血、冠状动脉介入及手术 后患者。 冠心病等危症包括：有临床表现的冠状动脉以外的动脉 粥样硬化性临床疾病，包括卒中、周围动脉疾病和症状性颈 动脉病[如短暂性脑缺血发作(TIA)等]，有造影证实的冠状 动脉粥样硬化以及糖尿病。 2．高血压合并≥1项靶器官损害，或合并≥3个血压升 高以外的心血管危险因素：除生活方式改变外，凡无禁忌证 和能耐受治疗的患者，不论LDL-C水平是否升高，均应联合 他汀类药物治疗，LDL—C控制目标值为2．6mmol／L或更低， 或在基线I。DI，c水平上降低30％一40％。 3．高血压合并血压升高以外1—2个心血管危险因素： 除生活方式改变外，凡无禁忌证和能耐受治疗的患者，建议 联合他汀类药物治疗，I．DI。．c控制目标值为3．4mmol／L或 更低，或在基线LDL-C水平上降低20％一30％。 高血压靶器官损害是指以下4项： 木心电图或超声心动图有左心室肥厚 术颈动脉超声显示IMT≥0．9Film或有粥样硬化性斑块 木血清肌酐轻度升高(男115—133p,mol／L，女107～ 124p,moL／L) }尿微量白蛋白30～300mg／24h 血压升高以外的其他心血管危险因素包括： ％年龄(男I>45岁，女i>55岁) $吸烟 $血脂异常 }糖耐量减退或窄腹血糖5．6～6．9mmol／L ，I腹型肥胖(腰围：男I>85cm，女≥80cm) 牛心血管病早发家族史(一级亲属发病年龄<50岁) 木高敏c反应蛋白(hsCRP)≥3mg／L 宰体力活动不足 (三)高血压患者的胆固醇管理应尽早启动、长期坚持、 终身治疗 建议选用有明确临床研究证据、服用更方便、依从性更 佳的治疗药物。他汀类药物的种类、剂量、应用方法的选择 万方数据 htt p:/ /ww w.p dfd o.c om PD Fd o P as sw ord Re mo ve r T ria l 生堡凼叠丞盍垫!Q玺!旦筮塑鲞筮!翅￡丛里』!堂堕丛鲤：＆坠墅翌垫!Q：型：塑：盟!：兰 和调整，参见《中国成人血脂异常防治指南》HJ。降压药物 与他汀类药物联合的选择，目前只有氨氯地平联合阿托伐他 汀有明确的循证证据，且长期应用是安全的，支持其疗效和 安全性；其他药物的联合治疗尚需大规模临床研究证实。对 高血压患者胆同醇管理，还必须充分考虑治疗依从性，这是 保证心脑血管获益的前提。 高血压患者胆固醇管理临床指导建议专家组名单(按姓氏汉语 拼音排序)：傅国胜(浙江大学医学院邵逸夫医院心内科)；高传玉 (河南省人民医院心内科)；韩雅玲(沈阳军区总医院心内科)；胡大 一(北京大学人民医院心脏中心)；黄峻(南京医科大学第一附属医 院心内科)；李勇(复旦大学附属华山医院心内科)；林金秀(福建医 科大学附属第一医院心内科)；陆国平(上海交通大学附属瑞金医院 心内科)；牟建军(西安交通大学医学院第一附属医院心内科)；沈法 荣(浙江医院心内科)；苏国海(济南市中心医院心内科)；汪道文(华 中科技大学同济医学院附属同济医院心内科)；王继光(上海交通大 学附属瑞金医院心内科)；王建安(浙江大学医学院附属第二医院心 内科)；吴平生(南方医科大学附属南方医院心内科)；徐标(南京大 学医学院附属鼓楼医院心内科)；叶平(解放军总医院心内科)；张维 忠(上海高血压研究所)；朱建华(浙江大学医学院附属第一医院心 内科) 参考文献 [1]孔灵芝，胡盛寿，主编．中国心血管病2006．北京：中国大 百科全出版社，2008． [2]中国高血压防治指南修订委员会．2004年中国高血压防治指 南(实用本)．中华心血管病杂志，2004，32：1060—1064． [3]CollinsR，MacMahonS．Bloodpressure，antihypertensivedrug treatmentandtherisksofspokeandofcoronaryheartdisease． BrMedBull，1994，50：272-298． [4]中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会．中国成人血脂 异常防治指南．中华心血管病杂志，2007，35：390-419． [5]SingCF，StengardJH，KantiaSL．Genes，environment，and cardiovasculardiseage．ArteriosclerThrombVascBi01．2003。23： 1190一1196． [6]KannelWB．Riskstratificationinhypertension：newintoshtsfrom theFraminghamStudy．AmJHypertens，2000，13(1Pt2)：3S一 10S， [7]TopoiEJ．Intensivestatintherapy—a蝴changeincardiovascular prevention．NEnglJMed．2004．350：1562—1564． [8]SeverPS，DahlOfB，PoulterNR，eta1．Preventionofcoronaryand strokeeventswithatorvastatininhypertensivepatientswhohave averageorlower-than—averagecholesterolconcentrations，inthe An#o．．SeandinavianCardiacOutcomesTrial．．．．LipidLoweringAnn 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杂志中不同杂志投稿时无须重复注册，进入系统后即可实现中华医学会系列杂志间的切换。本刊的审稿专家使用同一个用 户名作为审稿人进行稿件审理和作为作者进行投稿。(3)作者投稿请直接登录中华医学会业务中心下信息管理平台的稿件 远程管理系统，点击“作者在线投稿”。投稿成功后，系统自动发送回执邮件。作者可随时点击“在线查稿”，获知该稿件的审 稿情况、处理进展、审稿意见、终审结论等；有关稿件处理的相关结果编辑部不再另行纸质通知。 该系统正式启用后，编辑部建议作者首选网络在线投稿。如有任何问题请与编辑部联系，联系电话：010-85158385或 85158280。Email：Robin@cma．org．cn或cjim@cma．org．cn。 稿件远程管理系统新用户注册投稿流程图： 登录中华医学会主页(http：／／www．cma．org．cn)点击“业务中心”一“点击注册”一填写个人信息并提交一查看注册邮箱， 点击验证链接地址，完成注册一重回“业务中心”，点击“申请成为杂志作者”一点击“申请成为新杂志的作者”一查找“中华内 科杂志”，选中前面的小方框，点击“添加”成为中华内科杂志的作者一点击“进入系统”一点击“期刊管理系统”展开功能菜 单，进行在线投稿、查稿。 万方数据 htt p:/ /ww w.p dfd o.c om PD Fd o P as sw ord Re mo ve r T ria l