赵水平-血脂治疗新进展_(天津7-9MSD)

null降脂治疗新进展降脂治疗新进展 赵水平 中南大学湘雅二医院 治疗与危险因素控制对冠心病死亡率降低的贡献治疗与危险因素控制对冠心病死亡率降低的贡献N Engl J Med 2007 June 7;356:2388Risk factor reduction44%11%10%2nd prevention post AMI or PCI (including statins)Initial Tx for AMI and UA9%7%4.9%3.7%Tx of HFTx of HTStatin primary preventionCABG for chronic anginaPCI for chronic angina (1.3%)Smoking 11.7% SBP 20.1% T. Chol 24.2% Physical A. 5.1% BMI -7.6% DM -9.8% 调脂治疗对冠心病死亡率降低的贡献最大调脂治疗对冠心病死亡率降低的贡献最大治疗领域中 PCI = 2.4%/46.6% = 5.2% Statin = 8.5%/46.6% = 18.2% 危险因素+治疗 降胆固醇 = 24.2% 他汀 = 8.5% 调脂 = 32.7% 胆固醇升高是冠心病 致病性危险因素胆固醇升高是冠心病 致病性危险因素 动物试验 流行病学调查 高胆固醇血症相关基因研究 大规模临床试验结果 null20世纪60年代起开展了许多临床试验，旨在通过降胆固醇防治冠心病 方法： 单独饮食控制、药物治疗或其他 亦可联合应用。 方式： 单一危险因素（如降TC）或多危 险因素干预（如同时降压、戒 烟与降TC等）。 目的： 冠心病一级预防； 冠心病二级预防。 null早期降脂临床试验结果： 降低血浆胆固醇浓度可降低冠心病的死亡率； 但增加了非心血管疾病（自杀、车祸、癌症等）的死亡率. null北欧辛伐他汀生存研究 第一次在人类证实： 积极降低胆固醇，能使冠心病患者 获得巨大益处。 对象：4444例35-70岁心绞痛与 心肌梗死者，TC5.5-8.0mmol/Ｌ 治疗：辛伐他汀20mg/d（63%） 或40mg/d(37%),要求使ＴＣ降 至5.2-3.0mmol/L 随访:5.4年。null４Ｓ终点结果： 死亡原因及例数总结 　　　　　 对照组 辛伐他汀组 危险性 死亡原因　 (n=2223) (n=2221) 减低 所有CHD死亡　 189　　　111　　 42%* 所有心血管病死亡 207 136 35%* 癌症 35 33 自杀 4 5 创伤 3 1 其他 7 7 所有非心血管病死亡49 46 所有死亡 256 182 30%* *p<0.000011994－1998主要他汀类研究1994－1998主要他汀类研究WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/lLIPID n=9,014 TC 5.6 mmol/lWOSCOPS n=6,595 TC 7.0 mmol/l4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l 冠心病 + 高胆胆固醇水平冠心病 + 正常胆胆固醇水平无冠心病 + 高胆胆固醇水平AFCAPS /TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l无冠心病 + 一般胆固醇水平 + 低HDL胆胆固醇水平null在冠心病防治史上具有里程碑意义 的５项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征： １应用他汀类降脂药物。 ２追踪观察时间长。 ３治疗后血浆TC和LDL-C降低明显。 ４冠心病死亡率和致残率显著下降。５未见自杀、暴力、恶性肿瘤等 非冠心病死亡率上升。他汀治疗循证医学证据他汀治疗循证医学证据IDEAL稳定性冠心病患者，更积极的他汀治疗能否进一步获益？ 稳定性冠心病, PCI+药物治疗还是单纯药物治疗更有效?TNT2005ASPEN2006 针对特定的高危患者群 －ACS，老年人，糖尿病，高血压, 中风 不仅仅与安慰剂对照 －与常规治疗或活性药物对照A to ZCARDSPROVE-IT2004ASCOT-LLA2003ALLHAT-LLTPROSPERHPS2002MIRACL2001LIPIDAFCAPS/TexCAPS1998早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率CARE1996WOSCOPS19954S1994SPARCLE2007COURAGE null20,536 名高危患者摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.心脏保护研究 (HPS)高危人群分布冠心病 7,414糖尿病 2,912其它血管疾病 3,1681,9811,0703,991治疗中的 高血压患者 = 8,457CHD=13,386HPS 入组病人更接近临床病人HPS:不同LDL基线水平患者的5年主要血管事件HPS:不同LDL基线水平患者的5年主要血管事件 *根据(NCEP) ATP III 指南，LDL-C <100 mg/dl 是理想的治疗目标水平。 另外两个血脂水平在随机分组前巳根据NCEM指南所界定。 摘自 MRC/BHF Heart Protection Study Final Results. Presented at the European Atherosclerosis Society. Salzburg, Austria, July 2002 (www.ctsu.ox.ac.uk).null研究设计: 患有高脂血症，缺血性心脏病，和未接受血管重建的冠脉狭窄不显著的男性患者， 在基线, 低脂饮食3个月后接受辛伐他汀40mg/天治疗12个月，接受血管内超声检查，评估 斑块＋中膜的体积, 外弹性膜体积和管腔体积改变。Regression of Coronary Atherosclerosis by Simvastatin A Serial Intravascular Ultrasound Study. Circulation.2004;110:265-270.IVUS研究--辛伐他汀逆转冠状动脉粥样硬化治疗15个月 LDL-C降低 46.3% HDL-C升高 7.7% 辛伐他汀40mg2009年他汀荟萃分析明确 降LDL-C在冠心病防治中的重要作用2009年他汀荟萃分析明确 降LDL-C在冠心病防治中的重要作用Clin Ther. 2009;31:236-244每降低1.0 mmol/L LDL-C，则心血管风险降低： 主要血管事件风险降低20% 主要冠脉事件风险降低23% LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%） 58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962） LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%） 58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962） 2009《加拿大成人血脂异常及心血管疾病防治指南》 2009《加拿大成人血脂异常及心血管疾病防治指南》 高危患者的血脂管理不设起始值 胆固醇管理更积极：新增了LDL-C的降低幅度应≥50%Can J Cardiol 2009;25(10):567-5792007年《WHO心血管病预防指南》推荐： 他汀治疗需长期坚持，如有可能，终身服用2007年《WHO心血管病预防指南》推荐： 他汀治疗需长期坚持，如有可能，终身服用新进展一、降脂药物联合应用新进展一、降脂药物联合应用现实需要：(1)大幅度降LDL-C，(2)全面调脂(同时降低TG和升高HDL-C)。 存在的困难：增加单一降脂药物的剂量，不仅难以达到上述目的，且会增加药物的不良反应和治疗费用。 选择：正在探索。nullSponsored by the National Heart, Lung, and Blood Institute ACCORD项目中唯一的安慰剂对照、双盲研究组平均随访4.7年辛伐他汀 20-40 mg + 安慰剂 (n=2,753)辛伐他汀 20-40 mg + 非诺贝特 160 mg** (n=2,765)Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub. 根据患者LDL-C水平与心血管疾病病史 *生物效价与微粒化200 mg 或纳米晶体145 mg相同. 对肾小球滤过率为 30-50 mL/min/1.73 m2 的患者，非诺贝特用量降低至正常量的1/3第1个月辛伐他汀 20-40 mg*ACCORD LipidnullN Engl J Med 2010;March 14, onlineT. CholTGHDL-CLDL-C-8.7%-22%LIPID arm主要终点 主要心血管事件 (总人群)主要终点 主要心血管事件 (总人群)ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.ACCORD LipidMajor CV events defined as CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke伴有TG升高与HDL-C降低的患者主要心血管事件降低了31%伴有TG升高与HDL-C降低的患者主要心血管事件降低了31%对血脂异常患者(TG ≥204 mg/dL and HDL-C ≤34 mg/dL)的亚组分析显示：非诺贝特降低了主要心血管事件*ACCORD Lipid治疗20例患者5年可预防一个事件 (NNT = 20)31% RRRRRR: 相对危险降低HR 0.69, ARR 4.95%ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.*主要心血管事件： 心血管死、非致死性心梗与非致死性脑卒中ARR: 绝对危险降低17.32%12.37%nullACCORD血脂试验：随访期间严重不良事件的发生率组间无差异ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.null2.辛伐他汀联用非诺贝特治疗安全性好null新进展二、开发新的降脂药物nullnullCopyright ©2004 American Heart AssociationBrewer, H. B. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:387-391新进展三、关注HDL升高HDL-C新措施的失望升高HDL-C新措施的失望CETP抑制剂故事(事故)开发中的CETP 抑制剂开发中的CETP 抑制剂CETP抑制剂显著升高HDL-CCETP抑制剂显著升高HDL-Cde Grooth, GJ et al:Circulation 2002;105:2159-2165 临床终点试验结果临床终点试验结果一项包括15 000例患者的临床试验 Torcetrapib（60mg）/阿托伐他汀（20mg）合剂治疗 VS 阿托伐他汀（20mg）单一治疗 试验结果表明新药物组82例死亡，而标准治疗组仅51例死亡，药物组还伴随着更高的心脏事件发生率，包括心脏性猝死和心脏外科手术。 因而提前中止了该药物相关的试验。 Framingham心脏研究：CETP活性降低具有升HDL效用，但伴随CVD风险增加Framingham心脏研究：CETP活性降低具有升HDL效用，但伴随CVD风险增加Circulation.2009;120:2414-24201987-1990入选社区无CVD的常规体检320例，随访平均15.1年。 多因素分析校正了标准危险因素（包括HDL-C）。结果显示CETP活性与CVD事件风险呈负相关，p=0.0004CETP：胆固醇酯转运蛋白 无血管疾病生存率%年通过CETP抑制剂升高HDL的 新干预手段可能行不通通过CETP抑制剂升高HDL的 新干预手段可能行不通Circulation.2009;120:2414-2420研究中CETP活性与HDL-C水平呈中度的负相关，CETP活性降低又与CVD风险升高相关。这些结果一旦确定，通过CETP抑制剂降低CVD风险的策略将出现问题。nullAtherosclerosis 2009；207：16-23 丙丁酚(普罗布考)的定位：老药新生？ Where are we with probucol: A new life for an old drug? Atherosclerosis 2009；207：16-23 丙丁酚(普罗布考)的定位：老药新生？ Where are we with probucol: A new life for an old drug? 丙丁酚通过其多种药理特性，实施对心血管系统的治疗作用。晚近，与胆固醇脂转运蛋白（CETP）或是清道夫受体（SR-BI）相关的HDL代谢新概念阐明了丙丁酚在分子水平上的药理作用机制。HDL-C的减少可能不是一种“副作用”，但它极有可能反映了丙丁酚的作用机制。 最近报道，家族性高胆固醇血症（FH）杂合子患者长期应用丙丁酚治疗后其CAD的发病危险显著降低。普罗布考激活CETP，降低HDL-C，逆转AS普罗布考激活CETP，降低HDL-C，逆转AS病例：高HDL运动员患CHD，降HDL改善症状病例：高HDL运动员患CHD，降HDL改善症状男性，34岁，运动员， 血压正常、体瘦、不吸烟 TC: 160 mg/dl LDL-C：88 mg/dl, HDL-C: 74 mg/dl TG: 62 mg/dl 冠脉：LAD狭窄 处理： PCI +阿司匹林 ＋ 避免剧烈运动 Atherosclerosis ；2006: 186 225–2277年后再发胸痛和持续ECG缺血7年后再发胸痛和持续ECG缺血复查： TC: 163 mg/dl LDL-C：80 mg/dl, HDL-C: 63 mg/dl TG: 101 mg/dl ， CETP活性下降：0.67 (正常：0.8-2.2) 处理：Probucol：500mg bid Probucol可激动CETP活性 Probucol降低HDL-C并改善症状Probucol降低HDL-C并改善症状TC: 124 mg/dl HDL-C: 32 mg/dl CETP: 1.16mg/ml 症状短期显著改善 运动ECG：250W运动无明显缺血改变（3年后） IMT下降15％（3年后）干预HDL的展望干预HDL的展望改善HDL功能 增强HDL体内抗动脉粥样硬化作用 关键信息 关键信息LDL-C升高是动脉粥样硬化的致病性危险因素。 他汀是干预LDL-C的最有效手段，是当前动脉粥样硬化防治的基石。 将LDL-C降至更低和全面调脂治疗是今后的方向。null谢谢大家!