氨基糖苷类抗生素发展概述

Strail Pharmaceutiea1 Journa1 Vol 1 3 No．4 2001 ：1 5]Lothar G． Froh[ieh Peter I<．etsonis Hermann l'ra~b-et a1 Iahibilion 。f Neu ⋯ 【Ni'~ric Oxide Syathase by Amino P eridine Derivative s： St~ctu re-Activity Re tioaship 0f Antagonists of ‘6R)一i 6．7．8 Te~rahydrobiopterin Cn[act~,r [J) j Med Chem 1 999．d2(29I：4108～4121 L16]Tadashi Honda Gordon W Gribble，N~njoo SuE．et a1．Novel Synthetic O[eanane and l~rsane Triterpenoids with Various Enone Functiona[itles in Ring A aS inhibit。rs oi Nitric Oxide Production in Mouse Macrophages[J： j M ed Chem 200,9-43 【9) I866～ 1877 L7)陈砖，束东亚 ．一氧化氮合酶及药物 药学进展．1996：20 (2、：69～73． 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 发 展 概 述 林 文 良( 国家医药管理局微 生物研究所 福州 350007)350007 林文良( 微生物研究所 福州 福 建 省 摘要 ：蕾文提出 L^抗生素的化学结构 抗茵谱和耐钝化酶曲依据-普氨基糖苷娄抗生素的琏展分为三代或三十阶段，目首开发的品种已从币抗 绿昧轩 茴、耐钝化 酶兰，眦卡那霉素为代表 的第一代产品发展到 H半告戒 为主的抗 茵谱更广 对钝 II匕强，眦事 替 柱星为代表 的第三代高技、低毒 产品 关键词 ：氧基持苷类抗生卡；抗茵谱；钝化酶 中囤分类号 =R978 1—2 文献标识码：A 文章编号 ：lC'08 3 76 5【!∞1)04 0005 05 氨基糖苷类抗生素是一类结构中吉氨基糖以苷键与氨基 环己醇结台的一旗化台物．因为结构中古有氨基环己醇．故叉 称为氨基环己醇类抗生素。它们是继青霉素之后发现较早的 一 类天然抗生素．品种多达 200余类，其中有实用价值的品种 不下 3o种，以抗菌谱广、疗效好、性质稳定、生产工艺简单等 优势，在市场上占相当的分额=由于耳毒性、肾毒性的不良反 应，在临床应用已呈下降趋势，本类抗生素发展缓慢，近年l来 未见有新品种上市 但仍 戋为l临床重要的抗感染药物 此类 抗生素结构忧化发展很快，毒副反应逐步下降，拮抗谱继续扩 大，1ij钝化酶能力 日益增强．已从以卡那霉素为代表的第一阶 段／代产品发展到以条替米星为代表的耐酶、高教、低毒的第 三阶段H℃产品。本文将有实用价值的主要品种接药物的抗菌 特性、结构特点划分发展阶段进行回顾。 链霉素是氨基糖苷类抗生素中发现最早的品种，至夸还 有相当的市场，但与日后开发的结梅中吉 2一脱氧链霉菌(2 DoS)的众多品种相比，仅为少数，以卡那霉素为代表的第一 阶段／代更具有代表性。这一类抗生素品种最多．唯应用范围 差别较大，有人用、兽用、农用之分，但均为抗感染药物 结 构中含有完全羟基化的氨基糖与氨基环己醇相结台、不抗绿 脓杆菌为其共同特点 按取代基位置，奉旗抗生素(不包括第 二代品种)可分为 3组：吉 4、5一双取代的 2一【]os的品种有新 霉素(NM)、巴龙霉素(PM)、桉糖霉素(RM)、里成杜霉索、杂 交霉素、丁酰苷霉素(BT)等；古 4 6-双取代的品种有卡那霉 素A、B 突变霉素 暗霉素、NK1001 儿 20A．B庆太霉素 B等 小组丹；复基环己醇单取代品种较少．主要有阿泊拉霉素 潮 霉素 越霉素、新霉素 A、链霉素等．此外还有春 日霉素、有效 霉索 奇放线菌素等类似物。这一代天然抗生索人用的势头日 益减弱，兽用、农用的价值保持一定的势头 研究最探人、应用 最广当推卡那霉素．日本学者 UrDe~v8合成了一系矾脱氧 卡那霉索 A及丁胺卡那霉素衍生物．测定它们的抗苗活性后 发现各脱氧衔生物．包括六脱氧卡那霉素的抗甫性能与母体 相当或稍弱“ ．个别品种还增加了抗绿脓杆菌能力 ．在研 究卡那霉素B的脱氧衍生物还发现了比母体更优异的性质， 如 3一脱氧卡那霉素 B(TOB)、3、4-双脱氧卡那霉素 B(DKB) 不仅对卡鄂霉素敏感苗有效，而且对绿脓杆菌和产生 APH (3)及 AAD一4等钝化酶亦有效“ 得出结构中氨基是抗茁活 性的关键基团．尤其以含 2-DOS的抗生素最为典型，即结构 相m．分子中吉氨基基团的数目越多活性越强，但毒性也随之 增加。卡那霉素氨基被羟基取代产物．二者生物活性差别悬 殊，对金黄色葡萄球菌、太肠杆菌的抑杀能力前者约为后者的 鞠 ～60 ，而新霉素 B和C的毒性 比巴龙霉素 j和 E大 ～8倍．1一去氨基庆太霉素 C 的抗菌活性随试验菌株的不同 比庆太霉素 c 差几十倍或上百倍 。 为了比较生物活性 与结构韵关系，Price提出预计LD 概念，它认为新霉胺是构成 2-DOS类抗生素的基本单位，以 它作为比较毒性、活性的参比化台物 比较 台适。所谓预计 LD 。是以新霉胺的毒性与分子量为标准，预计其它抗生素的 毒性。例如新霉胺的分子量为322，LDs 180rag·kg ，核糖 霉素的分子量为 454，它预计 LD_U为x，则 X一454×180／822 =254．而核糖霉素的 LD =26—3mg·kg ，那幺核糖霉素预 计毒性只是实际毒性的 97 7 显然，实测的毒性越大(LD 值越小)．则二者的比值就大，反之亦然。 卡那霉素 A l临床广泛应用后，Ume船wa发现太肠杆菌 K biLl 629对卡那霉素A耐药．作者从培养物中分离到 3一磷 酸卡鄂霉素“ ．首次阐明大酾杆菌产生氨基糖苷磷酸转移酶 (APH一3)，使底物转化为无抗苗活性的 3一磷酸化产物是细菌 耐药的本质。时至今 日，发现钝化酶的种类多达∞ 余种 ．它 们睬 APH 3外．还有使氨基乙酰化的 N一乙酰转移酶(AAC) 羟基腺(核)苷化的 。一腺苷转 移酶(AAD)或榜 苷转 移酶 (ANTI．酶的底物广泛，如产生 ACC(6)耐药菌，能使 6位吉 有氨基度太霉素(GM)、卡那霉索(KM 、西棱霉素(SISO)、3 4双脱氧卡那霉素 B(DKB)、妥布霉素(T(】R)产生乙酰化而 ·5 · 维普资讯 http://www.cqvip.com 海峡药学 B0O1年 第 l3卷 第 4期 失活，产生AAD(2)的耐药菌能使KM、DKB、GMC产生腺苷 化导致细菌耐药，如此类推，构成这一类化台物广泛而复杂的 交叉耐药的共同特点，从KMA钝化酶失活可了解这些钝化 酶进攻基团的太抵轮廓(见囝 1) 卡那霉索 卡那霉紊 APH(3。) APH(2 ) AAD(4 ) AAD(2 ) AAC(3) AAC(2 ) AACf6 ) R一0H R二NH 3'-磷酸转移酶 2"-磷酸转移酶 4r一腺苷转移酶 2 腺苷转移酶 3一乙酰转移酶 2'-乙酰转移酶 6'-乙酰转移酶 圈 1 卡那霉素酶生活进攻基同 以庆太霉素(见图 2)为代表的发展第二阶段／代的品种 较前者少．但抗菌谱更广，对上述第一代品种无效的假单孢菌 和部分耐药菌也有较强的抑系作用，有替代部分前者抗感染 品种的趋势。结构中古有脱氧氨基糖及对绿胺杆菌有抑杀能 力为本阶段／代品种的共局特征。它们包括 GM、TOB、Siso、 DKB、小诺霉索(NCR)、稀少霉紊在内的拟三糖及包括福提 霉素、lstamycin、sporaricin、Sanamyein、Dictimicin在内的拟 二糖药物(见囝 3)。GH等拟三糖抗生素抗菌谱相似(见表 1)．品种之间存在不同程度的交叉耐药(见表 2)．拟二糖抗生 索抗苗活性比 KM还强，但抗绿脓杆菌活性不及拟三糖，但 由于结构中吉有甲基化的羟基、甘氨酰氨基及 1、4二氨基环 己醇的特殊结构(见图 3)。所以具有拟三糖类共有的抵制 APH-3、ADDs4酶进攻能力外．还有不同程度的耐 AC．C．(6。1、 AAD(2”)、AAC(3。)钝化酶的能力，显示很强的抗菌活性和抑 酶能力，福提霉索 A对产生 ACC(6 )、AAD(2 AAC(2。)一 1、AAC(6 )一1酶的革兰阴性菌都有强的作用0：。SporaricinA 和 3一去甲基衍生物(K一4619)抗菌活性可以和 AMK相媲美 (耐钝化酶比地贝卡星更强) 可见开发脱氧拟二糖抗生素 有一定的潜力 。 · 6· Rl R2 C1 CH3 NHCH3 Cla H NEI2 C2 CI43 NIl2 圈 2 以庚 大霉素为代裹耆有脱 曩 链霉睦的第二代氯糖抗生素结构图 R 3 CH】N 圈 3 福提霉素族典型结构 裹 1 妥布霉素和小诺霉素等量糖类抗生素对日本 1991年 I～11月 阃新分离的 11种 1 300株牯床菌株的体外抗苗活性比较(M1C：ug· ml ·1 *注：Tob：妥布霉素．GM：虞太霉亲．s s。：西梭米星，MCR：小诺霉 索．DKB：3。． 双脱氧专鄢霉素 维普资讯 http://www.cqvip.com Strait Pharmaceutica1 Journa1 Vo1]3 No．4 2001 表 2 第二代氨糖类抗生素交叉耐药性 垃 ：同袁 1 以奈替米星(NTL)为代表的第三阶段Ht产品垒系 1_卜f (2一D0S)取代的半台成衍生物。按结构丹，目前应用的品种有 二种基本类型：一类是 2一羟基一4一氨基丁酰基(HAB)取代的产 物。他们 是丁胺卡那 霉素、阿贝卡星 (ABK)、丁酰氨霉素 (BT)、1 N(2羟基一4一脒基／肛基)卡那霉素 A、B及它们的脱 氧衍生物等，它们 的台成思路得益于丁酰氨霉素、l位为 HAB侧链的发现：HAB的引人大大地改善一些吉 2-DOS类 抗生素的性能，如 RM 引^ HAB但I链台戚的BT“ ，对 RM 耐药的绿脓杆菌及其它产 生钝化 酶的耐药茁 均有强作 用“ ⋯。KMA的 l位氨基 i^ HAB侧链首次成功台成了目 前公认的广谱、耐酶的 AMK优 良品种(见图 5)、(见表 3)。。 = 受上 述台 成 品种 成功 启 示 ，在 GMCla、TOB、KMb／c．NM、 PM 的 1一氨基有陆续引人 HAB侧链 的报道，但活性不 比 AMK优势．失去推广应用的价值 这一类 HAB衍生物中需 特别强调 ABK品种的特点，在耐 APH(3)、ADD(4)酶的 DKB的 1位氨基接上 HAB的侧链．对 ACC(6。)及 AAC(2。j 钝化酶的进攻也造成障碍，故对 GM，KM 耐药茁有强的杀菌 作用，对耐头孢菌素以及甲氧西林的抗茁活性也不比齐宁、二 甲氨四环素差一而且肾毒性、耳毒性比母体DKB小，这是其他 氨基糖苷类抗生素无可比拟的优势 近年新开发的 l N (2 羟基 4脒基)卡那霉素 A、B，虽有肾毒性小、抗茁谱及耐酶能 力不比 AMK差的特点，但台戚步骤过长．总体上不比AMK 强一未必有较大的发展前景⋯ 。另一类 l一氨基取代半台成产 品既受益于 HAB侧链的启发，也得益于细菌钝化酶进攻机 制的研究 为了防止 AAC(3)钝化酶 的进攻，药物研究者在 SISO、GMCla、5，3、4一三脱氧丁胺卡那霉素的 2一DOS l一氨基 引A乙基，半台戚的产品除了不受 APH( )、AAD(4 )酶的 进攻外一AAC( )、AAD(2 )的钝化作用受到限制，部分 AAC (6 )的亲和力亦受到影响，构成奈替米星抗茁强、耐钝化酶进 攻的独特性质，3和 4上缺乏羟基，不存在 APH(3 )和 AAD ‘4’)或 ANT(4 )酶的进攻靶位 ，在 l—N位加^乙基基团，通 过空间屏障作用阻碍 AAD(2 )、APH(2 )和AAC(3)：酶对 各自靶位基团的作用(见图 4)。。 我国创新的依替米星结构 与奈替米星相似，体内外活性也无明显差别，所以它们的耐钝 化酶特色也应该相似或相同“ 出人意料的是若在结掏相 似的卡那霉紊 l位氨基引人乙基，活性将大幅下降 1 N(2 羟 基 i氨基)丙酰庆大 霉紊 B(HAPA—GMB)是一种新 型 2 DOS衍生物一对许多钝化酶抵抗能力最强的品种之一(见丧 i) 总之 第三代的品种可 较大范围弥补第二代产品的 不足 ， 囤4 乙基酉索米星的分子结掏和灭活酶作用受阻的靶位 圈 5 丁胺卡那霉素结掏式 衰3 丁腔卡那霉素抗菌谱 cH NH】 O 维普资讯 http://www.cqvip.com 海峡药学 2001年 第 1 3卷 第 4期 续裹 3 裹 4 HAPA—GM 殛其它氨糖类抗生素抗菌谱 比较 ANT(2 ) 0 8(1 6)25(25) 0．d(0．斟l,30(> l00j ANT(2 ) 0 4(0 8)}5(100)0．4(0．4)50tl,30) APH(3。)一I 3 l(6．3)0．8(0．8)0． (0．斟l00(> l0。) APH(3。)一1 0 8(0 8)3．1(6．3)0．8(0．斟l0。(> l0。) ^PH【3。)一I 6 3(12》ⅡO0(> l伽 )6(1 l00(> l∞ ) AAC瞳。) i2．5‘25)50 c】00)l00(1C,0) AAC【6’) 50(1,30)100(1O 100(> l∞ } AAC【3) 1 0 8(3 1)50(100)>j >．c0 J>j 0 r)．∞J Nonc >105(>10：b·>j。o >．c0)>】： > 0 J>j 0·> ∞J 代号皿文中注 综上所述，抗生素的发展根据抗菌性能及结构特点可分 · S· 为3个阶段或 3代。有实用价值的抗生紊应具有抗菌谱广、耐 酶强、低毒性的特点，这三者紧密相关。氨基含量越多，抗菌能 力越强．伴随毒性变大的矛盾 ；耐酶广必定带来抗菌性能好的 特点。从第一代氨基糖苷类抗生索发展到第三代基本上反应 了上述发展规律；为了较全面的这一类抗生紊的概况， Price应用氨基糖苷磷酸转移酶[APH(3 )一I、APH(3 )一I和 APH(2 )]、腺苷转移酶(AAD(4。)、AAD(2 )]和乙酰转移酶 [AAC(2‘)、AAC(6)、AAC(3)一I、AAC(3)一Ⅱ、AAC(3)一Ⅱj 等 lO个有代表性的钝化酶对常见抗生紊的酶促反应、急性毒 性、抗绿 脓杆菌相对 活性 3项指标 进行 评价，结果表 明 AMK、HAP—GMB是低毒 、耐酶优 良品种 ，但在 肾、耳 不 良反 应率方面乙基西梭(奈替米星)是最低的。”。 。上述评价只用 l0 酶、一种病原菌，现在发现的钝化酶多达 3O余种，品种具有针 对性 特殊病原菌又不只是绿脓杆菌 1种，所以评价是相对 的。与 内酰胺类抗生紊相比，本类抗生紊存在耳毒、肾毒的 缺点，对肾功能不全、孕妇、年幼病人的应用受到一定的限制， 对健康成年人几不受限制。由于它们具有疗效确切、成本低的 优点，仍不失为II缶床上常用的重要的抗感染药物。随着药物合 理设计的深^，结构改造更趋舍理化，剂型的改进、定靶给药 的探索，毒副反应必将更进一步降低，目前巳发现对钝化 酶有抑制作用合成抗生紊 ”，预计氨基糖苷类抗生紊临床应 用价值将进一步提高。 参考文献 [1：Umazawa H，H．[warawa，D．[keda et a【：A predominat role of amine groups in the anticacterial action of aminog[ycosides： Symhesis of bexa-and heptade<,xylkanamycin． 』 Antibiotics 1 g83，36：1087． [~)Trichlya T，T Jikihara，T Miyane et ：3 一Deoxyamikadn and 3 、 4。-dioxyamikacin and their antibactenial activities，J Antibiotics 1g97，32：1 351． [3]Umezawa s．T．Tauchiya，R．M uto et al：Synthesis of 3 deoxvkanamycin effective against Kanamycin—resistant Escherichia coli and Psoudomonas Aeral~inopa I】 Antibiotics 197l，24：274 [4] Umeza~,a st T． Tauchiyat S Umezawa et a【 3， l~deoxykanamycin B active against Kanamyc[n—resistant Eseherichia coil and Pseudomc，has aeruglnosa， J Antibimics l971，24：485 (-5]林文 良 ．氨基 环醇娄抗生素 ，《抗 素 (王 岳，方金瑞主编)，北京 ． 科学出版杜 ，l988，284． 6]U⋯ ⋯ H，M．Okanioh，M．Kondo et al：Phosphorylat】ve inaclivation 0f aminog[ycosidie antibiotics by Eschesichia Col L Carrying R {aetol，Seience l967：159，1 559 ：7]黄捷译 ：氨基糖 甙类抗生紊抗性基 目的分子 生物学及各类 氨基糖 苷修饰酶问的差系 ．国外医药 ：抗生衰分册 I994．1 5：182 ：8](A)太越 正秋 ：Micromlcin．JPN 』Antiblotics 1982，3j：691．(13) Giro[ami R L and 』M ．Stomm：Fortlmicin A蛐 ， ～． In vitro study of Fortimicin A compared with o her 1l1。glyc0s—es，J Antihiotics 1 g77，30 5 64 [9"~,Sugimayom．S lshii，R．Okachi et￡l=Fortimi zinC D and KE．New amihoglycoside antibiotics，J Antihiotics 19 79 32：858 [10：Saino Y，Y Hatori，T K hi t al 1n ,'ilro and in viv0 nntibacte rim activitics 0f K 4 5I ⋯ w semisynthefic Aminoglycoside．Autimic rob．Agent and chemothe r 1 984 2 E 7 咖 维普资讯 http://www.cqvip.com Strait PharmaceuticaI Journa1 Vol l3 No 4 2001 [i l]Yamasaki T．Y Narita．H．Hoshi et al!Synthesis and biological cti*ity o1 l N一【4一(Sub—Stutyted 1 amidino and Euanidino 2一 hydroxyluty1]Kanamyc[n A and B．J Amibiolics l 991，44：64目 [12)lkeda D．T．1suchiva．S Umesawa et al Sy hesis of Bu[1 rosin日． J Anlibiorles 1 S72．25：74I_ ：i3]Heifetz C L．』 A Ehodub~ki，1 A．Pearson et al：Butirosin compared with Gentamicin in vitro and in vivo．Antimicrob Agent and chemother l974．6 l24 【i4]Kawaguehi H：Drug action and Drug resistance iu bacteria-a AmIn0g【y⋯ 1 antibiotics．Edited by Susumn M itsushash． UnJveisity of Tokyo press．i975．4 6． [15：新 岛端先 ：Arbekacin．国外医药 ．抗生索分册 ，1 093．i4：1 22 【101颐建伟 ．乙基西梭米星的评竹，国外医药．抗生索丹册，1986．7： l 5l 【17]张淑华．欧真蓉．赵明．等 ．抗生幕 89—07的体内抗菌作用．中国 抗 生幕杂志．1995．2O：420 ：183李家泰．划健．张烨．等 新氨基糖昔类抗生幕 8g 07体外抗苗作 用的研究 中国抗生索杂志．1995．20：207 [i9]Neu U．C and P Fu K ung：【一N—Hapa GentamiclnB． 』 Antibiotles1978．3i 387． (20]Price K．C：l975 1985年氨基精甙类抗生幕研究一新品种开发的 展望 ．国外 医药 抗生 素分册 1587，8：85 [215Kahlmeter G and』J．Dahlage* 氨基糖甙 类抗 生索毒 性 l9 75一 l985年发表的临库研究评竹，国外医药：抗生翥分册．1985 6： 256 [223郑卫 国外医药抗生索丹册 ．26．00．21 57 单 一 对 映 异 构 体 药 物 的 研 究 近 况 林 涛(福建省新药特药经营部 福州 350001) 摘要 ：从单一N-~#-相俸药物的皮展情况 发展原因d噩构蛀美系、制备方法、蛄构的确证 质量标准等几方面采舟铝单一时晓异构悼药特的研 克近 '兄。 关键词 ：单一时映异构俸 外消旋催；左最体：右建俸 中圈分类号：R954 文蘸标识码：A 文章编号：1006—3765／Zo6u)04．0009'03 具手性结构的药物大多 外消旋体的形式出现，即含有 等量的左旋体和右旋体．而以单一的对映异构体形式出现的 较少．但随着手性药物的市场需求的迅速增长．刺激了手性药 物的研究与开发，手性药物制药工业也因此迅速发展壮大．目 前手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一 率文 将着重讲述手性药物中单一的对映异构体药物的研究近况。 l 发展情况“ 单一对映体药物制剂世界市场每年 20 上的速度 增长．1996年手性药物制剂世界市场为 730亿美元，预计 2000年将达到 900亿美元 世界正在开发的 1200种新药中有三分之二是手性的．其 中单一异构体占 51 ．1994~1996年世界各地批准的新药中 有一半 上是单一异构体。 2 单一异构体药物迅速发展的原因 2．1 1992年初 FDA做出一项 ：所有在美国申请上市 的混旋体新药，生产者均需提供报告证明药物 中所吉对映体 各自的的药理作用，造就意味着．如果申请上市的混旋体药物 其结构中含有一个手性中心，开发者就得各做 3组药放试验 (左旋体、右旋体、混旋体)，其研究工作量几乎是一般药物的 3倍．接此类推，若 申请上市的混旋体药物具有两个手性中 心，开发者就得各做 5组药效试验，这就使得这类新药的开发 费用将要几倍的增长，开发周期也大大地变长，如果申请上市 的新药是纯光学活性体，就不存在上述问．仅需做一组药效 试验 。 因此开发单一的光学异构体药物可以缩短新药研制周 期．减少开发费用。在国外，M已有的外消旋药物的基础 L开 发其单一的化学异构体药物，只需约 300万美元的经费及 4 年的研制周期，而创制一个全新的药物刚需要 2亿 3千万美 元的费用及 10～12年的时间。 2．2 开发专利药品的单一对映异构体，延长专利的覆盖时 间．延长了专利药品的生命周期。 以Eli Lilly公司抗抑郁药氟西汀为倒，消旋的氟西汀物 贡的成分专利预计2001～2003年到期，而继续开发(R)一氟西 汀，则延长了该药的专利覆盖时间．从对(R)一氟西汀进行的 1期临床试验表明，(R)一氟西汀有可能成为治疗抑郁症药 物．而且半衰期更短 2．3 开发非专利药品的单一对映异构体．可增强非专利药的 竞争力 这方面最典型的例子是(R)一沙丁胺醇，本品系治疗气喘 药物消旋沙丁胺醇的活性单一异构体 消旋体沙丁胺醇是英 国GlaxoWel[corne公司开发，以商品名 Ventolin上市．同时 Schering Plough公司以Proventi[为商品名上市。1 997年该 产品的销售额为 17亿美元，1998年 7月，美国Sepracor公司 获得了FDA对其(R)一沙丁胺醇气雾剂的临时批准，(R)一沙 丁胺醇将成为第一个上市的治疗气喘的单一异构体 激动 剂 。 2 4 开发单一的对映异构体药物能够增强药效或减少毒副 不良反应，如(S)一普萘洛尔的 受体阻断活性 比其(R)一异构 体强 98倍．有关对映异构体与药效的关系，率文将在以下内 容中予 详细介绍。 3 对映体问的不同药理作用 据文献 报道 ：对映异构体的构型与药理作用间的关系 ·日 · 维普资讯 http://www.cqvip.com