抗感染药物及其临床应用

null抗感染药物及其临床应用抗感染药物及其临床应用中国医科大学第一临床医院感染科 陈 佰 义被错误引导的狂热者的肖像被错误引导的狂热者的肖像在 1969 年，美国外科医生William H Stewart基于对抗伤寒，霍乱和天花的成功的狂热，断言……nullnull抗生素时代感染仍是 人类健康的主要“杀手”IIIIIIIInull临床决策 临 床 决 策证 据 病人资料 基础、临床、流行病学研究 随机对照研究（RCT） 系统综述知 识病人/医生因素 文化信仰 个人价值 经验 文化程度外部的规定和限制 政策法律 社会 时间 医药费报销指 南伦 理 道 德null抗感染药物应用的误区用在非感染性疾病或抗感染治疗无效的情况 应用抗菌药物治疗定植 过度联合应用抗菌药物 对持续发热的病人长时间应用抗菌药物 需要外科干预的情况下没能及时给予干预 不必要的家庭应用IV抗菌药物 null慢性咳嗽和脓痰--- 原因哮喘 后鼻腔鼻漏 病毒感染后气道高反应性 胃酸返流 吸烟相关的慢性支气管炎 支气管扩张症 弥漫性泛细支气管炎 肺泡蛋白沉积症 合理应用抗感染药物合理应用抗感染药物选择抗菌药物时应考虑的因素 抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用 抗菌药物的给药方式－药效学/动力学 考虑病人病理生理状态以及生理状态 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全 选择抗菌药物时应考虑的其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服 确定合适的疗程、剂量确定合适的疗程、剂量 合理应用抗感染药物合理应用抗感染药物抗菌谱 组织穿透性－依赖于抗菌药物的特性 脂溶性/分子量/组织特性（血运/炎症） 急性感染/慢性感染 细胞内病原体 体内特殊生理屏障 耐药性 安全性 费用 Gram-Positive AerobesGram-Positive AerobesCOCCI 葡萄球菌 肺炎链球菌 A群和草绿色链球菌 肠球菌BACILLI 芽胞杆菌属 棒状杆菌属 单核细胞性李斯特菌 奴卡菌属Gram-Negative AerobesGram-Negative AerobesCOCCI 卡它莫拉菌 淋病奈瑟菌 脑膜炎奈瑟菌 流感嗜血杆菌BACILLI 大肠杆菌, 肠杆菌属. 枸橼酸杆菌属,克雷伯菌属. 变形杆菌属, 沙雷菌属 沙门菌属, 志贺菌属 不动杆菌属, 螺杆菌属 铜绿假单胞菌*厌氧菌厌氧菌“Above Diaphragm” 消化球菌属 消化链球菌属 普雷沃尔菌属 韦荣菌属 放线菌属“Below Diaphragm” 产气梭状芽胞杆菌 破伤风梭状芽孢杆菌 难辨梭状芽胞杆菌 脆弱类杆菌群 梭形杆菌属其它病原体其它病原体非典型病原体 嗜肺军团军 肺炎支原体 肺炎衣原体或沙眼衣原体 螺旋体 Treponema pallidum (syphilis) Borrelia burgdorferi (Lyme) 不同感染部位的常见感染性病原体不同感染部位的常见感染性病原体某些病原体易于造成某些部位的感染 可以在培养结果回报之前依据某些基本信息选择抗感染药物 感染部位和可能病原体的关系 Gram染色结果 (与上述病原体是否符合？）Bacteria by Site of InfectionBacteria by Site of Infection合理应用抗感染药物合理应用抗感染药物抗菌谱 组织穿透性－依赖于抗菌药物的特性 脂溶性/分子量/组织特性（血运/炎症） 急性感染/慢性感染 细胞内病原体 体内特殊生理屏障 耐药性 安全性 费用 血脑屏障： 多数抗菌药物脑脊液浓度很低， 脂溶性溶性较高、非极性、蛋白结合率低的药物易通过血脑屏障进入脑； 炎症时血脑屏障通透性可增加。体内特殊生理屏障null 抗菌药物在脑脊液中分布 胎盘屏障： 几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环 在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物 －氯霉素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、氟喹诺酮类、利福平等 骨组织分布：氟喹诺酮类、磷霉素类、林可霉素， 克林霉素等少数药物可在骨组织中达到有效浓度。 前列腺分布：氟喹酮类、大环内酯类、SMZ/TMP、 四环素类在前列腺液或组织中可达有效浓度。 浆膜腔和关节腔：抗菌药物全身用药后大多可分布 至各体腔和关节腔中，但若有包裹性积液或脓腔壁 厚者，需腔内局部注入药物。合理应用抗感染药物合理应用抗感染药物抗菌谱 组织穿透性－依赖于抗菌药物的特性 脂溶性/分子量/组织特性（血运/炎症） 急性感染/慢性感染 细胞内病原体 体内特殊生理屏障 耐药性 安全性 效益/费用 合理应用抗感染药物合理应用抗感染药物选择抗菌药物时应考虑的因素 抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用 抗菌药物的给药方式－药效学/动力学 考虑病人病理生理状态以及生理状态 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全 选择抗菌药物时应考虑的其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服 确定合适的疗程、剂量确定合适的疗程、剂量 nullnullnull药代动力学与药效学关系图nullnull抗生素后效应 (post antibiotic effect，PAE)抗生素后效应 (post antibiotic effect，PAE) 细菌短暂暴露于抗生素后，生长受抑制的现象。PAEPAE革兰阳性菌 多数抗生素（包括 ß-内酰胺)具不同时间PAE 革兰阴性菌 氨基糖苷类、喹诺酮类具 ≥ 2 小时PAEnull 依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关时间依赖且 PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、 daptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、 林可霉素类 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC 主要参数 T>MIC和AUC>MIC 主要参数 T>MIC,, PAE，T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性null不同抗生素浓度杀菌曲线null对照（不断生长）抑菌（生长＝死亡）杀菌（生长<死亡）不同浓度抗生素作用时间与细菌生长和死亡净效应的关系null上图提示： 同一种药物可以表现出所有作用方式 取决于药物浓度和MIC的关系准确地说： 在临床给药剂量能达到地浓度下 药物可分为浓度依赖性和时间依赖性 nullT>MICT>MIC指给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。 时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。 null Cmax/MIC Cmax/MIC氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物 －Cmax/MIC在8～10之间 －AUC/MIC在100～125之间 临床能达到较高有效率。时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标： AUC/MIC T>MIC T1/2ß PAE 如氟康唑，AUC/MIC=20可获得较好疗效。Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)合理应用抗感染药物合理应用抗感染药物选择抗菌药物时应考虑的因素 抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用 抗菌药物的给药方式－药效学/动力学 考虑病人病理生理状态以及生理状态 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全 选择抗菌药物时应考虑的其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服 确定合适的疗程、剂量确定合适的疗程、剂量 null肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全肝功能严重不全：将肝排泄抗生素减量50％ 换用以肾脏失活或者排泄为主的药物 肾功不全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50％，间隔不变 CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50％，双倍间隔 换用肝脏失活或者排泄的药物 联合不全：无合宜建议。平衡两者病变的程度合理应用抗感染药物合理应用抗感染药物选择抗菌药物时应考虑的因素 抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用 抗菌药物的给药方式－药效学/动力学 考虑病人病理生理状态以及生理状态 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全 选择抗菌药物时应考虑的其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 null选择抗菌药物时应考虑的其它因素 －杀菌和抑菌：严重/复杂感染选杀菌剂 －单药和联合： －静脉和口服 －疗程Site of ActionSite of Actioncell wallcell membraneprotein synthesisDNA synthesiscell metabolismnull抗感染感染药物分类 青霉素 头孢烯类 头孢菌素类 头霉烯类 ß-内酰胺类 碳青霉烯类 单环ß-内酰胺类 ß-内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 抗生素 四环素类 氯霉素类 利福霉素类 抗结核药物 多肽类 抗感染药物 其他抗菌药 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗细菌药 磺胺类 呋喃类 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药null 抗细菌感染药物 ß-内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 非典型ß-内酰胺类Beta-Lactam StructureBeta-Lactam Structure-Lactam Characteristics-Lactam Characteristics作用机制: 抑制细胞壁合成 杀菌剂 (对肠球菌除外; 时间依赖性杀菌剂 半衰期短 主要经肾脏排泄(除外奈呋西林,苯唑西林,头孢曲松, 头孢哌酮) 交叉过敏- 氨曲南除外ALL -lactamsALL -lactams作用机制 与青霉素结合蛋白(PBPs)结合干扰细胞壁合成 抑制PBPs导致肽聚糖合成受抑 杀菌ALL -lactamsALL -lactams耐药机制 产生β-内酰胺酶 最重要和最常见 水解β-内酰胺环导致失活 PBPs改变导致结合的亲和力下降 外面改变导致细胞内穿透性下降Antimicrobial Spectrum of ActivityAntimicrobial Spectrum of Activity该类抗生素杀灭或抑制的细菌 源于早期临床验证 需要评估区域性、地方性和国家性药敏监测结果; 抗生素的活性会存在差别 如有可能，应该对每个细菌进行个体化的敏感性测定天然青霉素 (penicillin G, penicillin VK)天然青霉素 (penicillin G, penicillin VK)Gram-positive Gram-negative 青霉素敏感金葡菌 奈瑟菌属 青霉素敏感肺炎链球菌 A群链球菌 Anaerobes 草绿色链球菌 隔肌以上 肠球菌 梭菌属 Other 梅毒螺旋体 耐青霉素酶的青霉素 (奈呋西林, 苯唑西林, 甲氧西林)耐青霉素酶的青霉素 (奈呋西林, 苯唑西林, 甲氧西林) 解决了金葡菌产生的青霉素酶 Gram-positive 甲氧西林敏感的金葡菌 链球菌群 草绿色链球菌 氨基青霉素 (氨卞西林, 阿莫西林)氨基青霉素 (氨卞西林, 阿莫西林) 增加了抗G-需氧菌的活性 Gram-positive Gram-negative 青霉素敏感的金葡菌 变形杆菌 链球菌群 沙门氏菌, 志贺菌属 草绿色链球菌 某些大肠杆菌 肠球菌属 -内酰胺酶（-）流感嗜血杆菌 单核细胞性李斯特菌 羧基青霉素 (carbenicillin, ticarcillin)羧基青霉素 (carbenicillin, ticarcillin) 进一步增加了抗耐药G-需氧菌活性 Gram-positive Gram-negative 边缘性 变形杆菌 沙门氏菌, 志贺菌属 某些大肠杆菌 -内酰胺酶（-）流感嗜血杆菌 肠杆菌属 铜绿假单胞菌 脲基青霉素 (piperacillin, azlocillin)脲基青霉素 (piperacillin, azlocillin) 增加了抗耐药革兰阴性需氧菌的活性 Gram-positive Gram-negative 草绿色链球菌 变形杆菌 链球菌群 沙门菌属,志贺菌属 某些肠球菌 大肠杆菌 -内酰胺酶（－）流感嗜血杆菌 Anaerobes 肠杆菌属 活性较好 铜绿假单胞菌 粘质沙雷菌 某些克雷伯菌 -内酰胺酶抑制剂复合制剂 (Unasyn, Augmentin, Timentin, Zosyn)-内酰胺酶抑制剂复合制剂 (Unasyn, Augmentin, Timentin, Zosyn) 加强了抗产-内酰胺酶细菌活性 Gram-positive Gram-negative 金葡菌 流感嗜血杆菌 大肠杆菌 Anaerobes 变形菌属 脆弱类杆菌属 克雷伯菌属 淋病奈瑟菌属 卡它莫拉菌 头孢菌素分类和抗菌活性头孢菌素分类和抗菌活性分成4代 依据 抗菌活性 对beta-内酰胺酶的稳定性一代头孢菌素一代头孢菌素 抗革兰阳性需氧菌活性强 抗少数革兰阴性需氧杆菌活性 Gram-positive Gram-negative MSSA 大肠杆菌 PSSP 肺炎克雷伯杆菌 链球菌组 变形杆菌 草绿色链球菌 二代头孢菌素二代头孢菌素包括某些头霉素和卡巴配能 抗革兰阳性需氧菌活性略降低,抗革兰阴性需氧菌活性增强 几种二代头孢菌素也具有抗厌氧菌活性Second Generation Cephalosporins Spectrum of ActivitySecond Generation Cephalosporins Spectrum of ActivityGram-positive Gram-negative MSSA 大肠杆菌 PSSP 肺炎克雷伯杆菌 链球菌组 变形杆菌 草绿色链球菌 流感嗜血杆菌 卡它莫拉菌 奈瑟菌属Second Generation Cephalosporins Spectrum of ActivitySecond Generation Cephalosporins Spectrum of Activity 头霉素(头孢西丁,头孢替坦,头孢咪唑)是二代头孢菌素中具有抗厌氧菌活性 脆弱类杆菌 脆弱类杆菌组三代头孢菌素 Spectrum of Activity三代头孢菌素 Spectrum of Activity总体上抗革兰阳性需氧菌活性弱,抗革兰阴性需氧菌活性强 头孢曲松和头孢塞肟抗革兰阳性活性最强, 包括PRSP 有些是ESBL的强诱导剂Third Generation Cephalosporins Spectrum of ActivityThird Generation Cephalosporins Spectrum of Activity Gram-negative aerobes 大肠杆菌,肺炎克雷伯杆菌,变形杆菌 流感杆菌,卡它莫拉菌,淋病奈瑟菌(包括产beta-内酰胺酶者);脑膜炎奈瑟菌 枸橼酸杆菌属,肠杆菌属,不动杆菌属 摩根摩根菌,粘质沙雷菌,普罗文登菌 铜绿假单胞菌(头孢他啶、头孢哌酮) 四代头孢菌素四代头孢菌素两个特点 抗菌谱扩大 抗阳性菌活性:与头孢曲松相似 抗阴性菌活性:与头孢他啶相似,包括铜绿假单胞菌;也包括产beta-内酰胺酶的肠杆菌属细菌 对-内酰胺酶稳定;诱导ESBL活性低 只有头孢吡肟上市Carbapenems Spectrum of ActivityCarbapenems Spectrum of Activity抗菌谱最广 具有抗革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌活性 不覆盖MRSA, MRSE,VRE,难辨梭菌,嗜麦芽窄食单胞菌,奴卡菌Monobactams Spectrum of ActivityMonobactams Spectrum of Activity 氨曲南与革兰阴性需氧菌的PBP 3结合; 几乎没有抗革兰阳性菌和厌氧菌活性 Gram-negative E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens H. influenzae, M. catarrhalis Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella Salmonella, Shigella Pseudomonas aeruginosa -lactams－Pharmacology-lactams－Pharmacology时间依赖性杀菌活性– T>MIC与疗效相关 吸收 很多青霉素可被胃酸降解 口服-内酰胺类吸收率不等;食物影响吸收的速度和程度 Pen VK吸收好于Pen G 阿莫西林吸收好于氨卞西林 -lactams －Pharmacology-lactams －Pharmacology分布 广泛分布于组织和体液 青霉素类只在脑膜炎症时进入CSF;静脉3rd 和4th头孢菌素、美罗培南、和氨曲南进入CSF 排泄 对数以肾脏排泄为主,肾功不全时需要调整剂量 奈呋西林, 苯唑西林,头孢曲松和头孢哌酮主要以肝脏排泄为主;哌拉西林部分经肝脏排泄 所有-内酰胺类抗生素半衰期短,头孢曲松除外-Lactams－特殊考虑-Lactams－特殊考虑某些静脉使用的青霉素含有钠;慢性心功能不全或肾功能不全时应予以考虑 Sodium Penicillin G 2.0 mEq per 1 million units Carbenicillin 4.7 mEq per gram Ticarcillin 5.2 mEq per gram Piperacillin 1.85 mEq per gram -Lactams－Adverse Effects-Lactams－Adverse Effects过敏– 3 to 10 % 静脉应用发生率或普鲁卡因剂型发生率高 轻～重过敏反应–皮疹～过敏性休克和死亡 由对代谢副产物和青霉素本身所产生的抗体介导 所有青霉素、甚至头孢菌素间存在交叉过敏 可以采用脱敏疗法 -Lactams－Adverse Effects-Lactams－Adverse Effects神经系统–特别时青霉素和依米配能 特别注意在肾功能不全时大量应用 易激性, 抽搐,意识模糊,癫痫 血液系统 白细胞减少,中性粒细胞减少，血小板减少－ 长时间使用(> 2 weeks) -Lactams－Adverse Effects-Lactams－Adverse Effects胃肠道 LFTs增加,恶心,呕吐,腹泻, 伪膜性肠炎 间质性肾炎 肾小管细胞性浸润(IV型变态反应–表现为血清肌酐突然增高;可导致肾功衰竭） 特别是甲氧西林和奈呋西林-Lactams－Adverse Effects-Lactams－Adverse Effects头孢菌素特异性:-头孢孟多,头孢替坦,头孢美唑,头孢哌酮 低纤溶酶原血症-由于GI中产生维生素K细菌缺乏 戒酒硫样反应 静脉炎,低钾血症, Na负荷过重 Fluoroquinolones Fluoroquinolones 合成的抗生素对抗耐药 所有制剂均为耐啶酸的衍生物 “氟化”喹诺酮类(FQs)具有主要的治疗优势: 抗菌谱广 良好PK指标 –生物利用度高、组织穿透性 好、半衰期长 安全性提高 不力方面:耐药,花费nullFluoroquinolonesFluoroquinolones作用机制 作用机制独特 抑制细菌的拓扑异构酶（DNA合成必需） DNA解旋酶 – removes excess positive supercoiling in the DNA helix 革兰阴性菌的主要靶位 Topoisomerase IV – essential for separation of interlinked daughter DNA molecules 很多革兰阳性菌的主要靶位 FQs －浓度依赖性杀菌活性FluoroquinolonesFluoroquinolones耐药机制 作用靶位改变–编码DNA螺旋酶或拓扑异构酶IV的基因畸变 最重要和最常见 细胞壁通透性改变–孔道蛋白表达降低 外流泵表达– transfers FQs out of cell FQs之间交叉耐药The Available FQsThe Available FQsOlder FQs 诺氟沙星(Noroxin®) - PO 环丙沙星(Cipro®) – PO, IV Newer FQs 左旋氧氟沙星(Levaquin®) – PO, IV 加替沙星(Tequin®) – PO, IV 莫西沙星(Avelox®) – PO, IVFQs Spectrum of ActivityFQs Spectrum of ActivityGram-positive：老一代活性低;新一代活性增强 MSSA 肺炎链球菌（including PRSP) 草绿色链球菌和链球菌组–活性有限 肠球菌属–活性有限 FQs Spectrum of ActivityFQs Spectrum of ActivityGram-Negative – (cipro=levo>gati>moxi) 肠杆菌科– including E. coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp, Proteus sp, Salmonella, Shigella, Serratia marcescens, etc. 流感嗜血杆菌,卡它莫拉菌,奈瑟菌属 铜绿假单胞菌–出现明显耐药;环丙沙星和氧氟沙星活性最强FQs Spectrum of ActivityFQs Spectrum of ActivityAnaerobes – 只有trovafloxacin具有抗脆弱类杆菌属活性 Atypical Bacteria – all FQs have excellent activity against atypical bacteria including: Legionella pneumophila Chlamydia sp. Mycoplasma sp. Ureaplasma urealyticum Other Bacteria –结核杆菌, 炭疽杆菌 Fluoroquinolones PharmacologyFluoroquinolones Pharmacology浓度依赖性杀菌活性–AUC/MIC (AUIC) 吸收 多数FQs口服生物利用毒高 Cmax 1～2小时;进食延缓达峰时间 分布 组织分布广泛–前列腺;肝脏;肺脏；皮肤/软组织和骨骼;泌尿道 很少进入CSF 排泄–肾脏和肝脏;不被透析排除 Fluoroquinolones Adverse EffectsFluoroquinolones Adverse Effects胃肠道–5 % 恶心,呕吐,腹泻,消化不良 CNS 头痛,激动,失眠,头晕,罕见：幻觉抽搐(老年人) 肝脏毒性 LFT升高(导致Trovafloxacin从市场招回) 光毒性(目前FQs少见) 老一代FQs较多 心脏 QTc间期延长不等 导致grepafloxacin, sparfloxacin招回Fluoroquinolones Adverse EffectsFluoroquinolones Adverse Effects关节损害 关节病－包括关节软骨损害,关节痛,关节肿胀 幼狗观察到的毒性试验 导致禁用于儿童、孕妇和哺乳妇女 危险性和益处对比选择 其它：跟健断裂, dysglycemias,过敏Fluoroquinolones－Drug InteractionsFluoroquinolones－Drug Interactions二价和三价阳离子– ALL FQs 锌,铁,钙,铝,镁 制酸剂, 肠道喂养,Sucralfate, ddI, 影响口服FQs吸收 –导致治疗失败 间隔2~4小时;先给 FQ 茶碱类和环孢霉素- cipro 抑制其代谢－ 水平, 毒性 华发令– all FQs Macrolides Macrolides Erythromycin-从链霉菌中自然发生的大环内酯类– 问题：酸稳定性差,抗菌谱窄,胃肠道耐受性差,排除半衰期短 结构性衍生物－克拉霉素阿奇霉素 抗微生物谱增宽 PK指标改善–生物利用度高,组织穿透性强,半衰期长 耐受性改善Macrolide StructureMacrolide StructureMacrolidesMacrolides作用机制 可逆性与50S核糖体亚基结合抑制蛋白合成 抑制RNA-依赖性蛋白合成 表现为抑菌 活性,高浓度时对于特别敏感菌可以呈现杀菌活性 时间依赖活性MacrolidesMacrolides耐药机制 活性外排泵(占80%－美国) – mef基因编码外排泵；表达低水平耐药 靶位改变(欧洲主要耐药机制) –erm基因编码改变了结合部位;表达高水平耐药，包括对克林霉素耐药 大环内酯类之间交叉耐药Macrolide Spectrum of ActivityMacrolide Spectrum of ActivityGram-Positive Aerobes–红霉素和克拉霉素活性最佳 (Clarithro>Erythro>Azithro) MSSA 肺炎链球菌 (only PSSP) –耐药在增加 草绿色链球菌和链球菌群 杆菌属,棒状杆菌属 Macrolide Spectrum of ActivityMacrolide Spectrum of ActivityGram-Negative Aerobes – 新大环内酯类 (Azithro>Clarithro>Erythro) 流感嗜血杆菌(not erythro),卡它莫拉菌,奈瑟菌属 对肠杆菌科细菌没有活性Macrolide Spectrum of ActivityMacrolide Spectrum of ActivityAnaerobes – 具有抗上气道厌氧菌活性 Atypical Bacteria – 所有大环内酯类具有抗非典型病原体活性: Legionella pneumophila Chlamydia sp. Mycoplasma sp. Ureaplasma urealyticum Other Bacteria – 鸟型分枝杆菌复合体(MAC – only A and C) 密螺旋体, 弯曲杆菌属,包柔氏螺旋体, 布氏杆菌. 巴斯德菌 Macrolides－PharmacologyMacrolides－Pharmacology吸收 红霉素–吸收率可变(F = 15-45%);食物降低吸收 Base: destroyed by gastric acid; enteric coated Esters and ester salts: more acid stable 克拉霉素– 酸稳定、吸收好(F = 55%),不受食物影响 阿齐霉素–酸稳定; F=38%;食物降低吸收Macrolides－PharmacologyMacrolides－Pharmacology分布 广泛组织和细胞分布–克拉和阿齐具有广泛穿透性 很少进入CSF 排泄 克拉霉素－唯一部分经肾脏排泄(18%母药和所有代谢产物); CrCl < 30 ml/min需要调整剂量 肝脏排泄: ALL 不被血液透析清除! 不同的排除半衰期(1.4－erythro; 3～7－clarithro; 68 － azithro)Macrolides－Adverse EffectsMacrolides－Adverse Effects胃肠道– up to 33 % 恶心,呕吐,腹泻,消化不良 Erythro最常见;新一代较少 淤胆性肝炎-罕见 > 1～2 weeks of erythromycin 血栓性静脉炎–IV Erythro and Azithro 稀释剂量;缓慢给药 其它:耳毒性(high dose erythro); QTc延长;过敏Macrolides－Drug InteractionsMacrolides－Drug Interactions 只有Erythromycin和Clarithromycin–是细胞色素p450系统抑制剂;增加下列药物活性: 茶碱类 地高新, Disopyramide 卡马西平 Valproic acid 环孢素 特菲那丁, Astemizole 苯妥英 Cisapride 华发令 麦角碱 氨基糖苷类－Aminoglycosides氨基糖苷类－Aminoglycosides发现于1940s, 第一个药物为链霉素; 庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星应用最广泛 都来源于放线菌类或其半合成衍生物 双极化合物，多价阴离子,水溶性,能通过含脂细胞膜Aminoglycoside StructureAminoglycoside StructureAminoglycosides－Mechanism of ActionAminoglycosides－Mechanism of Action多种因素, 主要是抑制蛋白合成 不可逆与30S核糖体亚基结合 需与外膜结合、并弥散通过外膜和胞桨膜，与核糖体结合 破坏蛋白合成起始,减低蛋白合成,造成mRNA错读 杀菌剂Aminoglycosides－Mechanism of ResistanceAminoglycosides－Mechanism of ResistanceAminoglycoside 摄取改变 减少氨基糖苷类组织穿透 产生氨基糖苷类修饰酶 质粒介导;修饰氨基糖苷类结构导致与核糖体结合降低 核糖体结合部位改变Aminoglycosides Spectrum of ActivityAminoglycosides Spectrum of ActivityGram-Positive Aerobes －多数金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌 －草绿色链球菌 －肠球菌属 Gram-Negative Aerobes (not streptomycin) －大肠杆菌,肺炎克雷伯杆菌,变形杆菌属 －不动杆菌属,枸橼酸杆菌属,肠杆菌属 －摩根菌属,普罗文登菌属,沙雷菌属,沙门菌属,志贺菌属 －铜绿假单胞菌 (amik>tobra>gent) Mycobacteria 结核分枝杆菌- streptomycin 非典型分枝杆菌-链霉素或阿米卡星Aminoglycosides－PharmacologyAminoglycosides－Pharmacology吸收-胃肠道吸收极差 分布 主要分布在细胞外液;广泛分布于体液中，但不进入 CSF 脂肪组织分布少,计算剂量时应用LBW 排泄 通过肾小球滤过原型从肾脏排除;剂量的 85-95% 排出半衰期依赖于肾脏功能 正常神功能- 2.5 to 4 hours 神功能异常- 延长 Aminoglycosides－Adverse EffectsAminoglycosides－Adverse Effects肾脏毒性 非少尿性氮质血症（近曲小管损害）; BUN和Cr增高; 如果早期发现具有可逆性 危险因素: 血清谷浓度持续高水平,长疗程(> 2 weeks), 潜在神功能不全,高龄,其它肾脏毒素 耳毒性 8th 颅神经损害-前庭和听力损害;可逆性 前庭:头昏，眩晕, 共济失调 听觉:耳鸣,听力下降 危险因素:与肾毒性相同 Glycopeptides-Vancomycin Glycopeptides-VancomycinNocardia orientalis 产生的复杂的三环糖肽类抗生素,MW = 1500 Da 1956年商品化 目前产品纯度好-降低了副作用 随抗金葡菌青霉素的使用,其临床应用一度有所下降 目前, 由于MRSA的增多而使用有所增加Vancomycin StructureVancomycin StructureVancomycin－Mechanism of ActionVancomycin－Mechanism of Action抑制细菌细胞壁的合成－作用部位与beta-内酰胺类不同 抑制肽聚糖多聚体合成的第二阶段及其装配 与细胞壁前体的D-alanyl-D-alanine部分紧密结合 杀菌活性(肠球菌除外)Vancomycin－Mechanism of ResistanceVancomycin－Mechanism of Resistance长时间、不加选择使用导致耐药出现 缘于肽聚糖D-alanyl-D-alanine结合位点改变 terminal D-alanine replaced by D-lactate loss of binding and antibacterial activity 3 表型- vanA, vanB, vanCVancomycin－Spectrum of ActivityVancomycin－Spectrum of ActivityGram-positive bacteria MSSA/MRSA/MRConN 肺炎链球菌(包括PRSP), 草绿色链球菌,链球菌群 肠球菌属 棒状杆菌, 李斯特菌,放线菌 梭菌属(包括难辨梭菌), 消化球菌,消化链球菌 无抗革兰阴性需氧菌和厌氧菌活性Vancomycin－PharmacologyVancomycin－Pharmacology吸收 口服后胃肠道吸收可以忽略（除非严重肠炎者） 全身感染需IV用药 分布 广泛分布于组织和体液,包括脂肪组织; 计算剂量时用TBW 进入CSF量不定,即使在脑膜炎症时 排泄 主要通过肾小球滤过原型排出 排除半衰期依赖肾功能Vancomycin－Clinical UsesVancomycin－Clinical UsesMRSA所致感染－菌血症,脓胸,心内膜炎,腹膜炎,肺炎,皮肤软组织感染,骨髓炎 严重的革兰阳性菌感染－-内酰胺类过敏 多重耐药菌所致感染 某些病例中用于预防心内膜炎和外科手术预防 难治性难辨梭菌肠炎－口服万古霉素Vancomycin－Adverse EffectsVancomycin－Adverse Effects红人现象（Red-Man Syndrome） 潮红, 骚痒,面部和上胸部红疹 与输液速度相关;输液时间不短于60 minutes 停药后自行缓解 可以延长输液时间(over 2 ~3 hours)，某些病例可预先使用抗组织胺类药物Vancomycin－Adverse EffectsVancomycin－Adverse Effects肾脏和耳毒性 单药使用时罕见,与其它肾耳毒性药物合用时更多 危险因素:肾脏损害,疗程长,剂量大,血清浓度高 ? 皮肤-皮疹 血液- 中性粒细胞减少和血小板减少（长疗程） 血栓性静脉炎Clindamycin Clindamycin 克林霉素是林可霉素的半合成衍生物 吸收更好，抗菌谱更广 林可霉素于1962年从链霉菌中分离ClindamycinClindamycin作用机制 通过与50S 核糖体亚基结合抑制蛋白合成 与大环内酯类形成竞争抑制 典型表现为抑菌活性,高浓度时对于敏感菌可表现为杀菌活性ClindamycinClindamycin耐药机制 靶位改变– 由erm基因编码，改变了核糖体上的结合部位;代表对所有大环内酯类,克林霉素以及Synercid高水平耐药 外排机制– mef基因编码外排泵，将大环内酯类泵出细胞外，但是不能泵出克林霉素; 代表对大环内酯类低水平耐药,但克林霉素依然敏感Clindamycin Spectrum of ActivityClindamycin Spectrum of ActivityG＋需氧菌 MSSA only 肺炎链球菌(only PSSP) 链球菌群和草绿色链球菌 Clindamycin－ Spectrum of ActivityClindamycin－ Spectrum of Activity厌氧菌– 膈上厌氧菌(ADA)活性 消化链球菌 某些拟杆菌属 放线菌 普雷沃尔菌属 丙酸杆菌 梭杆菌属 梭菌(非难辨梭菌) 其它细菌 – 卡氏肺孢子虫,属弓形体,疟疾 Clindamycin－PharmacologyClindamycin－Pharmacology吸收– IV和口服 快速和完全吸收(F=90%);食物对吸收极小 分布 无论PO还是IV血清浓度极佳 组织穿透性佳，包括骨骼; 穿过CSF极少 排泄 主要肝脏代谢;半衰期2.5～3小时 透析时不被清除Clindamycin－Adverse EffectsClindamycin－Adverse Effects胃肠道 – 3～4 % 恶心,呕吐,腹泻,消化不良 C. difficile colitis 肝毒性- rare 转氨酶增高 过敏-罕见抗生素使用和CDAD的关系抗生素使用和CDAD的关系- A. Anand,et al. Am J Gastroenter 89:519, 1994增加率, p<0.5 增加率, p=NSMetronidazole Metronidazole Metronidazole 为从硝基咪唑合成的硝基咪唑类抗生素.首先发现其抗原虫作用,然后发现其抗厌氧菌活性－非常有用MetronidazoleMetronidazole作用机制 抑制DNA合成 原药由还原过程活化 选择性的对抗厌氧菌和微嗜氧细菌－这些细菌中存在铁氧化还原蛋白 铁氧化还原蛋白提供电子形成 高反应性的硝基阴离子，损害细菌DNA导致细胞死亡 浓度依赖性 杀菌活性MetronidazoleMetronidazole耐药机制–相对少见 氧清除功能损害 – 局部较高浓度氧，减少甲硝唑活化 铁氧化还原蛋白水平改变 –降低铁氧化还原蛋白转录;甲硝唑活化减少Metronidazole－ Spectrum of ActivityMetronidazole－ Spectrum of ActivityAnaerobic Bacteria (BDA) 脆弱类杆菌属 (ALL) 梭杆菌属 普雷沃尔菌属 梭状芽胞杆菌属 (ALL) 幽门螺杆菌 Anaerobic Protozoa 阴道滴虫 溶组织阿米巴 贾第鞭毛虫（Giardia lamblia） Gardnerella vaginalis Metronidazole－PharmacologyMetronidazole－Pharmacology吸收–IV和PO剂型 快速和完全吸收(F > 90%);食物对吸收影响甚小 分布 PO or IV 血清浓度极佳 和好吸收入组织和体液;进入CSF 排泄 主要由肝脏代谢(代谢产物由尿中排出);半衰期6～ 8 hours 许也透析可将其清除Metronidazole－Adverse EffectsMetronidazole－Adverse Effects胃肠道 恶心,呕吐,舌炎,金属味道 CNS –不重 周围神经病变, 抽搐,脑病 慎用于有CNS病变者 需要停药 致畸性和致癌性 怀孕和哺乳期避免使用Metronidazole－Drug InteractionsMetronidazole－Drug InteractionsDrug Interaction 华发令*  抗凝作用增强 乙醇* 戒酒硫反应 苯妥英奶  苯妥英那浓度 锂  锂浓度 苯巴比妥  甲硝唑浓度 利福平  甲硝唑浓度 抗真菌药物－作用机制抗真菌药物－作用机制Antifungal AgentsAntifungal Agents多烯类 – 二性霉素B 对数侵袭性和致死性真菌感染的标准治疗 MOA: 与细胞壁的麦角固醇结合，改变其完整性，导致其溶解 常规二性霉素B – 明显毒性和给药问题 输注相关的反应和肾脏毒性 使用试验剂量,合宜的输注时间,剂量递增,先期用药 剂量/疗程-依赖病人