真菌感染氟力康唑

null深部真菌感染治疗策略深部真菌感染治疗策略中国医科大学附属第一医院 重症医学科(ICU) 马晓春真 菌真 菌分布极广，20余万种，约150种对人致病 按形态分为单细胞和多细胞两大类 单细胞真菌：酵母菌 ,类酵母菌 多细胞真菌：有菌丝和孢子，丝状菌或霉菌 双相性真菌：在体内或在含动物蛋白的培养基上37°C呈酵母型，在普通培养基上25°C呈霉菌型如：球孢子菌，组织胞浆菌，孢子丝菌，芽生菌等null医学重要的酵母菌分类 Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64null医学重要的霉菌分类 Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64按病原菌生长形态特性分类 按病原菌生长形态特性分类 1．霉菌组（molds）：菌落形态可产生分枝的丝状菌丝，曲菌（Aspergillus）、毛霉菌 （mucoraceae）即属于此类。 2．酵母菌（yeasts）：单细胞真菌，呈圆形或卵圆形，隐球菌属（cryptococcus），其中又以新型隐球菌最具有临床意义。 3．类酵母样菌（yeast-like fungi）：在组织内菌丝为主，培养基上产生类似葡萄球菌的菌落。念珠菌属（Candida），其中以白念最多见，其次有热带念珠菌，克柔念珠菌等。酵母菌酵母菌单细胞 卵圆形或圆形 直径3-15 µm 通过芽生方式复制 假菌丝 霉 菌霉 菌多细胞 菌丝和孢子 痰涂片标本按病原菌生长形态特性分类 按病原菌生长形态特性分类 4．双相样菌（dimorphic fungi）：37度试管或组织上生长，呈酵母菌样，22度培养呈菌丝体生长。 组织胞浆菌(Histoplasma)、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌等属于此群。 5．细菌样菌：在组织内为颗粒，在培养基内为杆菌和球菌样菌丝。 放线菌、奴卡菌属于此类。 null 菌丝和孢子菌丝和孢子菌丝和孢子菌丝（hypha）：是孢子出芽形成的。 按生物学功能分：营养，气生，生殖。 按有无横隔分：有隔和无隔 形态：螺旋，球拍，结节，鹿角，梳状等 孢子（spore）：繁殖器官，一条菌丝可生出多个孢子，分为有性和无性孢子无性孢子无性孢子 叶状孢子 分生孢子 孢子囊孢子 芽生孢子 厚膜孢子 关节孢子大分生孢子：梭状，棍棒状，梨形等 小分生孢子null 根霉 毛霉来源： 水果， 面包，土壤 易感： 粒细胞较少，糖尿病 伏立康唑治疗失败 治疗：两性霉素B 综合疗法： 减少免疫抑制 控制糖尿病 外科处理感染John E. Bennett， IDSA，2005null 我们要了解更多些接合菌： 常见窦道感染 不同于曲霉菌 高剂量的Lipid两性霉素B 镰刀霉： 常见皮肤损害或眼 两性霉素有效 伏立康唑，伊曲康唑部分有效 赛多孢： 皮肤损害，窦道，播散 两性霉素，伏立康唑 奴卡菌： 肺空洞损害类似曲霉John R. Wingard，IDSA， 2005nullCID,1999;239-244细菌和真菌菌血症 美国1995-1998（％）null念珠菌菌血症在成人ICU成为严重的问题1978：在院内菌血症第5位最常见的分离的菌株 Ann Intern Med, 89;91-106 1999：在院内菌血症第4位最常见的分离的菌株 CID , 29;239-244 2002：严重的真菌感染超过了其他细菌感染 Bioorg Med Chem，10；1153－1170 监测：948株真菌的构成比监测：948株真菌的构成比徐英春 等 PUMCH data 2004－2005年4月 曲霉菌的种类曲霉菌的种类 465 患者 511株菌Patterson TF, et al. Medicine, 2000;79:250-60null近年深部真菌变迁的特点近年深部真菌变迁的特点念珠菌血症— 白色念珠菌为主呈下降趋势 非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌上升。 隐球菌、曲菌的比例上升。 不同科室的病人发生感染的真菌不同,在同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染. 产生对氟康唑的耐药菌株,并有增加的趋势。 念珠菌是最常见的致病菌念珠菌是最常见的致病菌胰岛素在内的高血糖治疗>2周 曾用3种以上的抗生素 白细胞记数过高 血小板记数过低 持续高转氨酶水平曲霉菌感染比例增加曲霉菌感染比例增加移植物功能不全 肾功衰竭需行血透 肺部感染 KT3或激素的治疗肝移植后肝移植后真菌感染的发生率约20% 8%的病人将发生系统性真菌感染 归因死亡率为2%(>肾功不全和急性排异) 占感染死亡病人的12%(高于病毒的7%)系统性念珠菌感染系统性念珠菌感染由某种原因导致正常肠道念珠菌大量繁殖，加之肠粘膜屏障功能障碍，真菌进入血流所致 可随血行播散至多个脏器，受累脏器Invasive CandidiasisInvasive Candidiasis念珠菌血症的死亡率念珠菌血症的死亡率 致命的SFI: 死亡率平均高达25－60％ 使ICU病人死亡危险增加2.9倍。 直接死于念珠菌血症22-38%。 可以得到治疗的只有15-40%。 许多病人在死亡前没有接受任何抗真菌治疗。Patricia Munoz，Almudena Burillo et al；Criteria used when initiating antifungal Therapy against Candida spp.in the intensive care unit. International Journal of Antimicrobial Agents 15. 2000. 83-90. 曲霉Aspergillus曲霉Aspergillus广泛分布 于空气、土壤、植物、动物、人体粘膜(呼吸道、消化道)、皮肤面 条件致病真菌 免疫功能低下者易感染，少数可在免疫功能正常者中发病 烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉等18个群130余种，烟曲霉最常见null入侵途径 呼吸道为主要入侵门户 损伤组织：皮肤、手术伤口、角膜、耳 消化道：可能，但不明确 肺曲霉病占80-90%，脑曲霉病10-20%，鼻曲霉病少数 播散性曲霉病 直接血行感染，局灶性播散可仅播散至CNS－脑曲霉病侵袭性曲霉病 我们面临的挑战侵袭性曲霉病 我们面临的挑战危险因素、易感人群不断增多 生前诊断困难、初期症状不明显，出现症状-病程后期，治疗效果差 未能诊断，未治疗 病死率100％ 病程10日以上(症状、X线) 病死率90％ 经验性早期诊治 病死率40％ 有效药物治疗 病死率仍高 40-65% (Lancet 355:423,2000) (CID 1996, 23: 608, Eur J Clin Micro Inf Dis 1999,18:42, Lancet 2000, 355: 423)罹患侵袭性曲霉菌病的高危因素罹患侵袭性曲霉菌病的高危因素Patterson TF, et al. Medicine, 2000;79:250-60N=595 patients急性侵袭性肺曲霉病临床表现急性侵袭性肺曲霉病临床表现起病初25-33％患者无症状 早期症状：干咳、发热(用皮质激素者常无发热)、 轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困 难、低氧血症(弥漫病变者) 胸片表现多样、病程早期可无变化 特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 结节状影 伴或不伴空洞，下叶弥 漫性炎症影 高分辨CT检查对早期诊断重要 肺结节样病变围以密度变淡的晕圈(halo sign)，此由水肿或出血围绕缺血区形成 肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致MORTALITY OF INVASIVE ASPERGILLOSIS IN RELATION TO UNDERLYING DISEASEMORTALITY OF INVASIVE ASPERGILLOSIS IN RELATION TO UNDERLYING DISEASE100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 leukemia /lymphoma AIDSClin Infect Dis 2001;32:358侵袭性肺曲霉菌病的临床表现侵袭性肺曲霉菌病的临床表现发热：早期多为中低度热，进展期多为持续高热 咳嗽：早期干咳，进展期咯棕褐色痰、可有痰栓形成 胸痛：胸膜受累或非特异性疼痛 咯血：中晚期多见 呼吸困难和低氧血症：多见于双肺弥漫受累 气胸：多见于中性粒细胞减少者 肺外脏器受累表现：多累及脑、肝、胃肠道、甲状腺等血运丰富的器官存在罹患IA的高危因素 25-33%患者可无临床症状和阳性体征 严重免疫缺陷患者通常病情进展迅速，但AIDS患者往往呈慢性隐匿发展Marr K, et al. Infect Dis Clin N Am 2002; 16:875-894侵袭性肺曲霉菌病的影像表现侵袭性肺曲霉菌病的影像表现非特异性表现 实变或片状浸润影 结节：往往提示病变开始局限 空洞形成 特征性表现 Halo sign：基于CT的表现 Air crescent sign X线胸片可无阳性发现 –约10%Marr K, et al. Infect Dis Clin N Am 2002; 16:875-894侵袭性肺曲霉菌病的的诊断技术侵袭性肺曲霉菌病的的诊断技术影像学检查 – 怀疑IPA应同时进行 Lungs：HRCT对早期诊断有很大帮助 Sinuses Brain 组织病理学检查 – 诊断的金，标本的获得是关键 经皮穿刺活检 经纤支镜活检 痰培养和血培养 – 如何除外寄植或污染 血清学检查 – 缺乏非BMT患者的数据，存在假阳性 ELISA：血浆特异性抗原-半乳甘露聚糖检测 PCR检测曲菌核酸 – 最适宜标本是什么？BAL存在假阳性问题 18S rRNA, 5S rRNAKontoyiannis D，et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:161-172参照EORTC/MSG建议制订的IA诊断标准参照EORTC/MSG建议制订的IA诊断标准Proven IA — 满足以下二项之一 有曲霉菌组织侵犯的组织病理学证据：受累组织中发现符合曲霉菌特征的有隔分枝菌丝 曲霉菌培养阳性，但标本必须通过无菌方法采集，且采集标本的感染部位在正常情况下应该无菌（排除BALF和鼻窦吸出物） Probable IA — 具有适宜的宿主条件且同时满足以下各项 呼吸道标本的病原学检查结果支持曲菌感染：培养阳性或细胞学检查阳性 具有至少一项曲霉菌感染的主要临床表现或至少二项次要临床表现主要临床表现： ①Halo sign， ② Air crescent sign 次要临床表现： ①下呼吸道感染表现； ②胸膜摩擦音； ③不能用其他诊断解释的新的浸润影Meersseman W，et al. AJRCCM，2004；170：621-5 //Ascioglu S, et al. Clin Infect Dis 2002;34:7–14.参照EORTC/MSG建议制订的IA诊断标准参照EORTC/MSG建议制订的IA诊断标准Possible IA — 具有适宜的宿主条件、症状不能用其他明确的诊断解释，且满足以下各项之一 至少有一项呼吸道标本的病原学检查结果支持曲霉菌感染 至少具有一项曲霉菌感染的主要临床表现 至少具有二项次要临床表现 Colonization — 非无菌部位标本曲霉菌培养阳性，但没有真菌感染的其他证据主要临床表现： ①Halo sign， ② Air crescent sign 次要临床表现： ①下呼吸道感染表现； ②胸膜摩擦音； ③不能用其他诊断解释的新的浸润影Meersseman W，et al. AJRCCM，2004；170：621-5 //Ascioglu S, et al. Clin Infect Dis 2002;34:7–14.真菌感染的诊断真菌感染的诊断总的来说，明确诊断困难 确诊依赖于临床观察和实验室检查 实验室包括体液（痰、血、尿）和组织培养 血培养受多种因素影响，阳性率低 侵入性的组织活检具有很高的诊断价值，但在状况很差的病人很难实施null 治 疗 策 略念珠菌血症的死亡率念珠菌血症的死亡率确诊后48h内治疗48h以后治疗Patricia Munoz，Almudena Burillo et al；Criteria used when initiating antifungal Therapy against Candida spp.in the intensive care unit. International Journal of Antimicrobial Agents 15. 2000. 83-90. 当代SFI治疗策略当代SFI治疗策略预防性治疗（所有高危患者）经验性治疗抢先治疗确诊治疗null药物治疗 及进展抗真菌药物的发展抗真菌药物的发展NystatinAmphotericin B (1958)Griseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazole L-AmB ABCD ABLCTerbinafine# of drugs伏立康唑 (Vfend®)伏立康唑 (Vfend®)与氟康唑相比，伏立康唑对白色念珠菌和曲霉菌的14-脱甲基酶的抑制作用可分别高达1.6-和160倍。 90% 的口服生物利用度。 T½ 为 6 小时. 80% 经尿排泄，20%经粪便排泄 (作为代谢产物)。 通过肝CYP2C9, CYP2C18 和CYP3A4 酶进行代谢。伏立康唑伏立康唑体外对念珠菌属、曲霉菌属、新型隐球菌二态真菌、梭霉菌属、足放线菌属和马尔尼非青霉菌有抗菌活性。 对念珠菌的活性较氟康唑高10-100 倍，尤其对克鲁斯念珠菌和guilliermondii 念珠菌。 对曲霉菌属具有“杀菌作用” 。 对接合菌的活性低。伏立康唑：剂型与剂量伏立康唑：剂型与剂量剂型。 静脉用剂型（200mg/瓶）： 含β-羟丙基-环糊精赋形剂； 如果CrCl低于50 ml/分钟则应避免长时间给药。 口服剂型（每片50-200mg）: 96% 的生物可利用度。 剂量。 静脉用量：为6 mg/kg Q12H X 2 , 然后4 mg/kg Q12H 维持。 口服用量：体重超过40Kg应口服200 mg Q12H; 低于40 kg体重的则口服100 mg。 如果反应迟缓则用量应提高50%。伏立康唑：副作用伏立康唑：副作用100% 患者会出现异常的视网膜电流图谱；33%以上的患者有暂时的视力障碍（闪光幻觉，常描述为象LSD游伴颜色分辨能力改变，视力模糊，眼冒金星和畏光）； 停药后副作用消失。 皮疹和光敏性： 罕见于Stevens-Johnson 综合征病例。 肝酶水平升高( 13%)。伏立康唑与其它药物的相互关系伏立康唑与其它药物的相互关系降低伏立康唑水平的药物: 卡马西平 使用禁忌 长效巴比妥类 使用禁忌 利福平 使用禁忌 降低伏立康唑而升高其它药物水平的药物: 利福布丁 使用禁忌 苯妥英 双倍伏立康唑剂量（监控苯妥英水平） 可能升高伏立康唑水平的药物: 磺脲类，他汀类，长春药，生物碱类，钙通道阻滞剂，地西泮 监控疗效 伏立康唑与其它药物的相互关系伏立康唑与其它药物的相互关系升高伏立康唑水平的药物: 环孢霉素 降低 ½用量 麦角生物碱类 使用禁忌 奥美拉唑 降低 ½用量 奎尼丁 使用禁忌 西罗莫司 使用禁忌 他克莫司 降低 1/3 用量 华法林 监控凝血时间几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感Pfaller MA et al J Clin Microbiol. 2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究(ARTEMIS研究)显示伏立康唑浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100null侵袭性曲霉菌感染的诊治流程 Segal BH, Walsh TJ. AJRCCM 2006;173:707-717null曲霉菌病的治疗 疾病类型 优选治疗 替代治疗 肺曲菌球 手术切除 咯血的栓塞治疗 侵袭性曲菌病 伏立康唑 二性霉素B 胶体 二性霉素B 混悬剂或脂肪复合物 或其脂质体 伊曲康唑，或 卡泊芬净Harrison’s principles of internal medicine 16th ed. 2005 null侵袭性曲霉菌感染的诊治流程 Segal BH, Walsh TJ. AJRCCM 2006;173:707-717曲霉病治疗指南曲霉病治疗指南 曲霉病治疗指南 曲霉病治疗指南 常见的念珠菌体外敏感性评估： 常见的念珠菌体外敏感性评估： S=敏感 S-DD=剂量依赖敏感 I=中介 R=耐药 Pappas PG et al, Clin Infect Dis 2004;38:161-89; Bartizal K et al, Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2326-32; Patterson TF. J Chemother 1999;11:504-12; Pfaller MA et al, Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1723-7; Pfaller MA et al, J Clin Microbiol 2002;40:852-6 病史病史患者唐××，男性，82岁； 以寒战发热5小时为主诉入院； 患者6月7日10时在家中静点金纳多（已用药13天）时突然出现寒战、高热，体温最高40.0℃，伴恶心、呕吐，急诊入院。检查WBC：13.5×109/L，心电图：快速房颤，心率120次/分； 给头孢扶欣抗炎治疗， 6月8日7时始患者血压进行性下降，最低53/40mmHg，给多巴胺，间羟胺升压，同时行补液治疗。甲基强的松龙40毫克静脉注射。 6月8日患者体温39.2℃，WBC：43.1 ×109/L，14时出现神志不清，少尿，20时转入ICU。既往史既往史 无吸烟史。 40年前上颌窦癌根治术，遗留右眼球缺如，右上颌骨缺如。 冠脉综合征12年，心律失常，房颤5年。 6年前患脑血栓，遗留左下肢活动活动障碍，近两年卧床。 入ICU时检查入ICU时检查心率：160次/分，血压：80/40mmHg，呼吸：35次/分，神志不清，右眼球缺如，左瞳孔2.0mm，光反射阳性，右上颌骨缺如，口腔内可见灰褐色分泌物；双肺可闻及湿罗音，心率不齐，心音强弱不等，腹软，肠鸣音2-3次/分。病理反射未引出。 化验： WBC：43.1 ×109/L，S/St：89% BUN：9.3mmol/l，Cr：117μmoL/L诊断诊断重症感染，感染性休克； 多脏器功能障碍综合征； 冠脉综合症，心律失常，房颤； 脑血栓后遗症； 上颌窦癌根治术后。 治疗治疗抗休克：补液，应用血管活性药物，监测血流动力学变化； 各脏器功能支持与维护； 改善机体免疫状态：丙球蛋白； 积极留取细菌学标本。 抗感染治疗的经验选择抗感染治疗的经验选择 亚安培南1.0 日两次/日静脉注射； 替考拉宁 0.4 一次/日静脉注射。 选择的理由？ 病情经过病情经过患者经上述治疗后病情逐渐稳定，入ICU21小时后呼吸困难缓解，神志转清，体温下降至36.3℃，心率下降至80-100次/分，血压100-120/50-70mmHg，WBC37.4 ×109/L ； 但患者仍存在尿少，血BUN，Cr持续升高；病情经过病情经过患者入ICU 第四天又出现呼吸困难，双肺满布干鸣音。 9/6,10/6,咽拭子涂片见菌丝孢子; 9/6,10/6痰培养回报为克柔念珠菌; 治疗调整治疗方案调整6月11日停用亚安培南，改哌拉西林/他唑巴坦静脉注射，6月11日起加用卡伯芬净抗真菌治疗。同时根据患者肌酐清除率调整用药剂量： 哌拉西林/他唑巴坦：4.5，每12小时静点 替考拉宁：0.4，每3天一次静点 病情变化病情变化6月13日以后患者病情逐渐稳定，体温恢复正常，WBC 逐渐下降，尿量增加，BUN，Cr逐渐下降； 6月18日停用哌拉西林/他唑巴坦，6月24日停科赛斯，续贯为威凡口服； 6月28日停用替考拉宁； 7月3日转出ICU。住院经过:S-西力欣 T-泰能 TZ-特治星 MS-美士灵 K-科赛斯 W-威凡 TG-他格适住院经过:S-西力欣 T-泰能 TZ-特治星 MS-美士灵 K-科赛斯 W-威凡 TG-他格适STGTKTZMSW实验室检查实验室检查20/6,23/6,27/6痰培养为绿脓.影像学检查影像学检查nullnullnull问题问题该例患者早期联合应用亚安培南加替考拉宁治疗的依据？ 入院第四天后患者病情加重能否确定为深部真菌感染？ 9/6，10/6痰培养克柔是定植还是致病菌？ 该病例导致真菌感染的原因？面 临 的 挑 战面 临 的 挑 战真菌实验室诊断方法不成熟，诊断标准尚未明确。开展真菌耐药监测迫在眉睫。 很多临床医师对深部器官真菌感染的危害未能达到充分的认识。 需要寻找更好的、副作用少的药物。 真菌感染增加的速度，远远超过了我们对于诊断、治疗等复杂问题研究的速度。 nullQuestions ?