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孕妇饮酒与唇腭裂畸形发生关系的研究进展

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孕妇饮酒与唇腭裂畸形发生关系的研究进展 口腔颁面外科杂志2011年2月第21卷第1期 JournalofOralandMaxillofacialSurgeryV01.21No.1February,2011 ·59· 孕妇饮酒与唇腭裂畸形发生关系的研究进展 李精韬(综述)石冰(审校) (1四Jll大学附属华西口腔医院屑腭裂外科,四川成都610041) 【关键词】唇裂;腭裂;孕期;酒精(乙醇);基因;环境 【中图分类号】R782.2 【文献标志码】A 【文章编号】1005-4979(2011)01-0059-03 doi:10.39690.issn.100...
孕妇饮酒与唇腭裂畸形发生关系的研究进展
口腔颁面外科杂志2011年2月第21卷第1期 JournalofOralandMaxillofacialSurgeryV01.21No.1February,2011 ·59· 孕妇饮酒与唇腭裂畸形发生关系的研究进展 李精韬(综述)石冰(审校) (1四Jll大学附属华西口腔医院屑腭裂外科,四川成都610041) 【关键词】唇裂;腭裂;孕期;酒精(乙醇);基因;环境 【中图分类号】R782.2 【文献标志码】A 【文章编号】1005-4979(2011)01-0059-03 doi:10.39690.issn.1005-4979.2011.01.017 .综 述· ResearchProgressonRelationshipBetweenMaternalAlcohol ConsumptionandCleftsOccurrence LIJingltao,SHIBing (Departmentof哦厅LipandPalateSurgery,WestChinaStomatologyHospital,SichuanUniversity, Chengdu610041,SichuanProvince,China) 【Keywordslcleftlip;cleftpalate;pregnancy;alcohol;gene;environment 唇腭裂作为人类最常见的颌面部先天性畸形. 其发病机制尚不完全清楚。目前普遍接受的观点认 为唇腭裂发病是环境和遗传因素共同作用的结果In. 环境影响因素包括维生素缺乏.过量药物接触.父母 生活习惯,父母职业及社会经济地位等121。其中,孕妇 饮酒是常见的参与唇腭裂发病的环境因素。本文就 孕期饮酒与先天性唇腭裂畸形发病关系的研究进展 综述如下。 1饮酒的流行病学 世界卫生组织2004年的显示.全球饮酒人 口约20亿.其中约7600万患有与饮酒相关的疾 病。中国地区51.4%的成年人口有饮酒行为.26.9% 的成年女性有饮酒行为。0.3%的中国女性每周至少 饮酒1次,每次至少5杯:0.2%的中国女性受酒精 依赖综合征的影响嘲。尽管我国女性饮酒者比例远低 于西方国家,但由于人121基数大.饮酒总人数仍相当 可观。目前国内尚无孕期饮酒比例的调查报告。 2胎儿酒精综合征 酒精(乙醇)对胎儿发育的影响程度因个体而 收稿日期:2010010—14 作者简介:李精韬(1986.),男,湖北人,硕士研究生. E—mail:lijingta086@163.conl 通信作者:/;/Z水.教授.E-mail:shibingcn@vip.sina.com 异。且表现出的症状十分多样化。常见的表现包括: 颅面畸形、生长迟缓、中枢神经系统障碍等。影响较 局限、症状较轻者被称为胎儿酒精影响(fetalalcohol effect。FAE)或酒精相关出生缺陷(alcoh01.related birthdefect,ARBD);影响广泛、症状典型者被称为 胎儿酒精综合征(fetalalcoholsyndrome,FAS)t4j。据 估计.全球每l000名新生儿中就有约1。1.5名受 FAS影响。而唇腭裂则是ARBD及FAS患儿中常见 的面部畸形151。 3孕期饮酒与唇腭裂发病的流行病学研究 酒精对胎儿发育的作用同时受饮酒量和饮酒方 式两方面影响。一般认为。一次大量的酒精摄人其危 害要远大于分次、少量、规律的饮酒。而饮酒习惯因 人而异.差别很大.很难对各种饮酒模式量化分类, 各种酒精饮料的度数参差不齐,这就给流行病学调 查带来很大困难161。同时。对孕期饮酒的流行病学调 查多为回顾性.调查对象在被询问围产期的酒精摄 人情况时难免存在回顾性偏倚(reeallbias)。此外, 对判断孕妇酒精摄入水平高低目前缺乏较统一的评 价标准【刀。因此,目前关于孕期饮酒与唇腭裂发病关 系的流行病学研究往往无法得出较统一的结果。 Weder等18J在1991年了1983--1987年美 国6个城市l464名唇腭裂新生儿母亲及1427名 万方数据 ·60· 口腔颌面外科杂志2011年2月第21卷第1期 JoumalofOralandMaxillofac]alSurgeryV01.21No.1February,2011 正常新生儿母亲的孕期前4个月酒精摄人情况后得 出.孕期每次饮酒大于5杯的母亲其胎儿患唇裂伴 或不伴腭裂(cleftlipwithorwiIhoutplate,CLP)的 风险明显升高,而未观察到息单纯腭裂(cleftplate only,CPO)风险升高。Munger等19l随后在俄亥俄州的 病例对照实验也得出了相同结果:当孕期饮酒超过 4次/月.新生儿患CLP风险显著增加。Lorente等【101 在调查了161例唇腭裂患儿母亲及1134名正常儿 童母亲孕期饮酒情况后提出.孕期饮酒与CPO发病 密切相关而与CLP发病无类似联系。而Beaty等111I 在研究了1992--1998年于美国马里兰州出生的唇 腭裂患儿母亲孕期酒精摄入情况后.未发现孕妇饮 酒与新生儿唇腭裂发病之间的联系。 Meyer等112J针对孕期少量饮酒与唇腭裂发病进 行的病例对照研究提示:怀孕早期少量酒精摄入(≤ 3次/周)不会增加新生儿唇腭裂患病风险。而Deroo 等113l在挪威的研究中将怀孕早期大量饮酒(每次至 少5杯)的母亲与不饮酒的母亲比较后发现.前者产 下唇腭裂新生儿的风险较后者显著升高。Shaw和 Lammert-nJ也在其研究中观察到孕期少量饮酒与唇腭 裂发病并无明显联系.大量饮酒才会增加唇腭裂发 病几率。这也与大多数研究中处在最大饮酒强度分 组中的母亲最易产下CLP患儿的现象一致。 Leite和KoifmanIt51在巴西进行的病例对照研究 中提出.酒精对唇腭裂发病的影响呈剂量依赖性关 系。而大多数的相关研究则提示孕期饮酒只有达到 一定强度才会对唇腭裂发病产生影响.其作用模式 相对于剂量依赖模式更类似于阈值模式。 Romitti等【16J分析了l749例唇腭裂患儿母亲与 4094例正常儿童母亲的孕期饮酒情况后提出.新 生儿唇腭裂患病风险的高低与母亲孕期接触的酒精 饮料类型有关.白酒负面影响大于红酒和啤酒,且孕 期的叶酸补充可减轻酒精升高唇腭裂患病风险的影 响.Odendaal等I-71将孕期吸烟和孕期饮酒同时纳入 病例对照研究后发现,二者在提高唇腭裂发病风险 上有协同作用。 由于饮酒习惯的复杂性.研究人员很难明确调 查对象在怀孕早期具体的酒精摄入量和摄入模式。 同时,各研究对饮酒强度分级的标准不同。有的研究 以摄入频率为标准.有的以单次摄入量或摄入总量 为标准。再加之各研究时相性的差异,即调查的围产 期时间段不尽相同.造成各研究结果差异较大,可比 性较低。 在个别研究中.唇腭裂发病率在饮酒强度最高 的组别反而有所降低。这可能与孕期大量饮酒的病 例数较少有关。同理,部分研究提示孕期饮酒与 CPO发病无明显联系.也可能是由于纳入的CPO患 儿母亲例数过少,影响统计精度所致11司。 4饮酒和基因交互作用与唇腭裂发病的关系 目前研究较多的与孕期接触酒精有交互作用的 基因.主要集中在密切参与腭形成的几个候选基因 (candidategene)及参与乙醇代谢的酶基因。 Romitti等【l研在俄亥俄州出生缺陷检测中心收集 了378例唇腭裂患儿母亲及407例正常儿童母亲孕 前3个月至孕期第9个月的饮酒情况.并检测纳入儿 童DNA中TGFATaql、TGFB3CA、X5.1、5’UTR.1及 MSXlCA、X1.1、XI.3、X2.1、X2.4基因位点的变异情 况。数据表明。母亲围产期饮酒超过4测月,会明显 提高在MSXlCA、X1.3等位基因位点为特定基因型 的新生儿中患CLP风险。卡方分析提示围产期饮酒 与MSXICA基因位点对CLP发病有明显相互作用。 Jugessur等[201通过病例一双亲三联设计的实验. 来研究TGFATaqlA2A2基因型与孕妇饮酒在导致 唇腭裂发病中的相互关系。通过线性回归分析.未发 现该基因型与孕期饮酒之间存在明显环境一基因相 互作用。 ADHlC基因参与酒精在体内代谢过程。 Chevrier等【2ll在其病例对照实验的数据基础上.同样 运用病例一双亲三联设计来研究ADHIC基因型与 孕期饮酒在致唇腭裂发生中的联系。线性回归模型 提示.新生儿特定的ADHlC基因型似乎会拮抗酒 精增加唇腭裂发病风险的作用。 GABAbeta3在腭的正常形成中起重要作用. Toso等1221通过在小鼠怀孕第8周口饲25%乙醇建立 C57816/J小鼠腭裂模型,I=I饲24h后发现胎鼠 GABAbeta3水平明显降低,提示孕期饮酒可能通过 影响GABAbeta3信号通路造成腭裂发病风险升高. 该研究还发现:同时口饲神经肽NAPVSIPQ和 SALLRSIPA,可有效拮抗乙醇造成的GABAbeta3表 达水平降低及腭裂发生。 BMP4同样被普遍认为是与腭裂发生密切相关 的分子信号。Jiangyan等俐在其病例对照研究收集的 孕期饮酒情况基础上.检测患病儿童BMP4T538C 万方数据 李精韬.等.孕妇饮酒与唇腭裂畸形发生关系的研究进展 LIJing—tao,eta1.ResearchProgressonRelationshipBetweenMaternalAlcoholConsumptionandC1eftsOccurrence·6l· 基因的多态性.通过多因子降维(multifactordimen. sionalityreduction,MDR)的方法研究二者的联系.但 并未发现BMP4T538C与孕期饮酒有明确的基因一 环境相互作用。 综上所述.虽然我国女性饮酒比例较西方国家 低,但由于人口基数大。孕期饮酒总人数仍然较多。 尽管孕期饮酒作为唇腭裂致畸因素早在20世纪60 年代就已被提出.但流行病学调查的结果却不尽相 同,甚至相互矛盾。这可能与各研究的对象、纳入标 准、饮酒水平的衡量标准不同.以及饮酒习惯的复杂 性有关。对孕期饮酒导致唇腭裂发病分子机制的众 多研究.提示其为一个涉及多条信号通路的复杂机 制。孕期饮酒与基因因素之间的确切联系仍需进一 步研究。 参考文献: 【l】 KimSM,LeeJH,JabaitiS。eta1.Tbx22expressionsdur- ingpalataldevelopmentinfetuseswithglucocorticoid-/al— cohol-inducedC57BL/6NcleftpalatesfJl.JCraniofac Surg,2009,20(5):1316.1326. 【2】 赵志荣,石冰,王大章.2447例唇腭裂患者的I临床资料分 析【J】.口腔颌面外科杂志,2003,13(1):4043. 【3】3 AndersonP.Globalugeofalcohol,drugsandtobacco阴. DrugAlcoholRev.20()6。25(6):489—502. 【4】 JohnstonMC,BronskyPT.Prenatalcraniofacialdevelop— merit:newinsightsonnormalandabnormalmechanisms 叫.CritRevOralBiolMed,1995,6(1):25—79. f51 sekiM,YoshidaK,KashimuraM.Aca,Beoffetalalcohol effectswithorofacialcleft[J].NihonArukoruYakubutsuI— gakkaiZasshi,2005,40(2):137.143. [6】 BilleC,OlsenJ,VachW,eta1.Oralcleftsandlifestyle 白ctors——acase—cohortstudybasedonprospectiveDanish data[J].CurJ Epidemiol,2007,22(3):173·181. [7】 GrewalJ,CarmichaelSL,MaC,eta1.Matemalpericon- ceptionalsmokingandalcoholconsumptionandriskfor selectcongenitalanomalies【J】-BirthDefectsResAClin MolTeratol。2008.82(7):519.526. 【8】 WeflerMM,LammerEJ,RosenbergLeta1.Maternalal— coholuseinrelationtoselectedbirthdefects【J】.AmJ Epidemi01.1991.134(7):691.698. [9】 MangerRG,RomittiPA,Daack.HirschS,eta1.Maternal alcoholu$eandriskoforofacialcleftbirthdefects[J].Te卜 atology.1996,54(1):27-33. 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