口腔颁面外科杂志2011年2月第21卷第1期
JournalofOralandMaxillofacialSurgeryV01.21No.1February,2011 ·59·
孕妇饮酒与唇腭裂畸形发生关系的研究进展
李精韬(综述)石冰(审校)
(1四Jll大学附属华西口腔医院屑腭裂外科,四川成都610041)
【关键词】唇裂;腭裂;孕期;酒精(乙醇);基因;环境
【中图分类号】R782.2 【文献标志码】A 【文章编号】1005-4979(2011)01-0059-03
doi:10.39690.issn.1005-4979.2011.01.017
.综 述·
ResearchProgressonRelationshipBetweenMaternalAlcohol
ConsumptionandCleftsOccurrence
LIJingltao,SHIBing
(Departmentof哦厅LipandPalateSurgery,WestChinaStomatologyHospital,SichuanUniversity,
Chengdu610041,SichuanProvince,China)
【Keywordslcleftlip;cleftpalate;pregnancy;alcohol;gene;environment
唇腭裂作为人类最常见的颌面部先天性畸形.
其发病机制尚不完全清楚。目前普遍接受的观点认
为唇腭裂发病是环境和遗传因素共同作用的结果In.
环境影响因素包括维生素缺乏.过量药物接触.父母
生活习惯,父母职业及社会经济地位等121。其中,孕妇
饮酒是常见的参与唇腭裂发病的环境因素。本文就
孕期饮酒与先天性唇腭裂畸形发病关系的研究进展
综述如下。
1饮酒的流行病学
世界卫生组织2004年的
显示.全球饮酒人
口约20亿.其中约7600万患有与饮酒相关的疾
病。中国地区51.4%的成年人口有饮酒行为.26.9%
的成年女性有饮酒行为。0.3%的中国女性每周至少
饮酒1次,每次至少5杯:0.2%的中国女性受酒精
依赖综合征的影响嘲。尽管我国女性饮酒者比例远低
于西方国家,但由于人121基数大.饮酒总人数仍相当
可观。目前国内尚无孕期饮酒比例的调查报告。
2胎儿酒精综合征
酒精(乙醇)对胎儿发育的影响程度因个体而
收稿日期:2010010—14
作者简介:李精韬(1986.),男,湖北人,硕士研究生.
E—mail:lijingta086@163.conl
通信作者:/;/Z水.教授.E-mail:shibingcn@vip.sina.com
异。且表现出的症状十分多样化。常见的表现包括:
颅面畸形、生长迟缓、中枢神经系统障碍等。影响较
局限、症状较轻者被称为胎儿酒精影响(fetalalcohol
effect。FAE)或酒精相关出生缺陷(alcoh01.related
birthdefect,ARBD);影响广泛、症状典型者被称为
胎儿酒精综合征(fetalalcoholsyndrome,FAS)t4j。据
估计.全球每l000名新生儿中就有约1。1.5名受
FAS影响。而唇腭裂则是ARBD及FAS患儿中常见
的面部畸形151。
3孕期饮酒与唇腭裂发病的流行病学研究
酒精对胎儿发育的作用同时受饮酒量和饮酒方
式两方面影响。一般认为。一次大量的酒精摄人其危
害要远大于分次、少量、规律的饮酒。而饮酒习惯因
人而异.差别很大.很难对各种饮酒模式量化分类,
各种酒精饮料的度数参差不齐,这就给流行病学调
查带来很大困难161。同时。对孕期饮酒的流行病学调
查多为回顾性.调查对象在被询问围产期的酒精摄
人情况时难免存在回顾性偏倚(reeallbias)。此外,
对判断孕妇酒精摄入水平高低目前缺乏较统一的评
价标准【刀。因此,目前关于孕期饮酒与唇腭裂发病关
系的流行病学研究往往无法得出较统一的结果。
Weder等18J在1991年
了1983--1987年美
国6个城市l464名唇腭裂新生儿母亲及1427名
万方数据
·60·
口腔颌面外科杂志2011年2月第21卷第1期
JoumalofOralandMaxillofac]alSurgeryV01.21No.1February,2011
正常新生儿母亲的孕期前4个月酒精摄人情况后得
出.孕期每次饮酒大于5杯的母亲其胎儿患唇裂伴
或不伴腭裂(cleftlipwithorwiIhoutplate,CLP)的
风险明显升高,而未观察到息单纯腭裂(cleftplate
only,CPO)风险升高。Munger等19l随后在俄亥俄州的
病例对照实验也得出了相同结果:当孕期饮酒超过
4次/月.新生儿患CLP风险显著增加。Lorente等【101
在调查了161例唇腭裂患儿母亲及1134名正常儿
童母亲孕期饮酒情况后提出.孕期饮酒与CPO发病
密切相关而与CLP发病无类似联系。而Beaty等111I
在研究了1992--1998年于美国马里兰州出生的唇
腭裂患儿母亲孕期酒精摄入情况后.未发现孕妇饮
酒与新生儿唇腭裂发病之间的联系。
Meyer等112J针对孕期少量饮酒与唇腭裂发病进
行的病例对照研究提示:怀孕早期少量酒精摄入(≤
3次/周)不会增加新生儿唇腭裂患病风险。而Deroo
等113l在挪威的研究中将怀孕早期大量饮酒(每次至
少5杯)的母亲与不饮酒的母亲比较后发现.前者产
下唇腭裂新生儿的风险较后者显著升高。Shaw和
Lammert-nJ也在其研究中观察到孕期少量饮酒与唇腭
裂发病并无明显联系.大量饮酒才会增加唇腭裂发
病几率。这也与大多数研究中处在最大饮酒强度分
组中的母亲最易产下CLP患儿的现象一致。
Leite和KoifmanIt51在巴西进行的病例对照研究
中提出.酒精对唇腭裂发病的影响呈剂量依赖性关
系。而大多数的相关研究则提示孕期饮酒只有达到
一定强度才会对唇腭裂发病产生影响.其作用模式
相对于剂量依赖模式更类似于阈值模式。
Romitti等【16J分析了l749例唇腭裂患儿母亲与
4094例正常儿童母亲的孕期饮酒情况后提出.新
生儿唇腭裂患病风险的高低与母亲孕期接触的酒精
饮料类型有关.白酒负面影响大于红酒和啤酒,且孕
期的叶酸补充可减轻酒精升高唇腭裂患病风险的影
响.Odendaal等I-71将孕期吸烟和孕期饮酒同时纳入
病例对照研究后发现,二者在提高唇腭裂发病风险
上有协同作用。
由于饮酒习惯的复杂性.研究人员很难明确调
查对象在怀孕早期具体的酒精摄入量和摄入模式。
同时,各研究对饮酒强度分级的标准不同。有的研究
以摄入频率为标准.有的以单次摄入量或摄入总量
为标准。再加之各研究时相性的差异,即调查的围产
期时间段不尽相同.造成各研究结果差异较大,可比
性较低。
在个别研究中.唇腭裂发病率在饮酒强度最高
的组别反而有所降低。这可能与孕期大量饮酒的病
例数较少有关。同理,部分研究提示孕期饮酒与
CPO发病无明显联系.也可能是由于纳入的CPO患
儿母亲例数过少,影响统计精度所致11司。
4饮酒和基因交互作用与唇腭裂发病的关系
目前研究较多的与孕期接触酒精有交互作用的
基因.主要集中在密切参与腭形成的几个候选基因
(candidategene)及参与乙醇代谢的酶基因。
Romitti等【l研在俄亥俄州出生缺陷检测中心收集
了378例唇腭裂患儿母亲及407例正常儿童母亲孕
前3个月至孕期第9个月的饮酒情况.并检测纳入儿
童DNA中TGFATaql、TGFB3CA、X5.1、5’UTR.1及
MSXlCA、X1.1、XI.3、X2.1、X2.4基因位点的变异情
况。数据表明。母亲围产期饮酒超过4测月,会明显
提高在MSXlCA、X1.3等位基因位点为特定基因型
的新生儿中患CLP风险。卡方分析提示围产期饮酒
与MSXICA基因位点对CLP发病有明显相互作用。
Jugessur等[201通过病例一双亲三联设计的实验.
来研究TGFATaqlA2A2基因型与孕妇饮酒在导致
唇腭裂发病中的相互关系。通过线性回归分析.未发
现该基因型与孕期饮酒之间存在明显环境一基因相
互作用。
ADHlC基因参与酒精在体内代谢过程。
Chevrier等【2ll在其病例对照实验的数据基础上.同样
运用病例一双亲三联设计来研究ADHIC基因型与
孕期饮酒在致唇腭裂发生中的联系。线性回归模型
提示.新生儿特定的ADHlC基因型似乎会拮抗酒
精增加唇腭裂发病风险的作用。
GABAbeta3在腭的正常形成中起重要作用.
Toso等1221通过在小鼠怀孕第8周口饲25%乙醇建立
C57816/J小鼠腭裂模型,I=I饲24h后发现胎鼠
GABAbeta3水平明显降低,提示孕期饮酒可能通过
影响GABAbeta3信号通路造成腭裂发病风险升高.
该研究还发现:同时口饲神经肽NAPVSIPQ和
SALLRSIPA,可有效拮抗乙醇造成的GABAbeta3表
达水平降低及腭裂发生。
BMP4同样被普遍认为是与腭裂发生密切相关
的分子信号。Jiangyan等俐在其病例对照研究收集的
孕期饮酒情况基础上.检测患病儿童BMP4T538C
万方数据
李精韬.等.孕妇饮酒与唇腭裂畸形发生关系的研究进展
LIJing—tao,eta1.ResearchProgressonRelationshipBetweenMaternalAlcoholConsumptionandC1eftsOccurrence·6l·
基因的多态性.通过多因子降维(multifactordimen.
sionalityreduction,MDR)的方法研究二者的联系.但
并未发现BMP4T538C与孕期饮酒有明确的基因一
环境相互作用。
综上所述.虽然我国女性饮酒比例较西方国家
低,但由于人口基数大。孕期饮酒总人数仍然较多。
尽管孕期饮酒作为唇腭裂致畸因素早在20世纪60
年代就已被提出.但流行病学调查的结果却不尽相
同,甚至相互矛盾。这可能与各研究的对象、纳入标
准、饮酒水平的衡量标准不同.以及饮酒习惯的复杂
性有关。对孕期饮酒导致唇腭裂发病分子机制的众
多研究.提示其为一个涉及多条信号通路的复杂机
制。孕期饮酒与基因因素之间的确切联系仍需进一
步研究。
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孕妇饮酒与唇腭裂畸形发生关系的研究进展
作者: 李精韬, LI Jing-tao
作者单位: 四川大学附属华西口腔医院唇腭裂外科,四川成都,610041
刊名: 口腔颌面外科杂志
英文刊名: JOURNAL OF ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY
年,卷(期): 2011,21(1)
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本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_kqhmwkzz201101017.aspx