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2型糖尿病药物作用靶点的研究进展

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2型糖尿病药物作用靶点的研究进展 国外医学药学分册 2∞5年 4 月 第 32 卷 第 2 期 抗 2 型糖尿病药物作用靶点的研究进展 谢洁琼综述吕秋军审校 (军事医学科学院放射医学研究所,北京 1∞850) 105 • 摘要:糖尿病发病机制比较复杂,与多种酶和受体有着密切关联。近年来研究的主要作用靶点有: 与月夷岛素分泌相关的钙通道和 ATP敏感性钳通道、与膜岛素增敏相关的过氧化物酶增殖体激活受 体(PPAR)、膜岛素信号通路中的关键酶及细胞因子(如 STAT5)、葡萄糖代谢中的关键酶等。目前, 用于临床治疗糖尿病的药物存在多种缺陷,因此通过不断发...
2型糖尿病药物作用靶点的研究进展
国外医学药学分册 2∞5年 4 月 第 32 卷 第 2 期 抗 2 型糖尿病药物作用靶点的研究进展 谢洁琼综述吕秋军审校 (军事医学科学院放射医学研究所,北京 1∞850) 105 • 摘要:糖尿病发病机制比较复杂,与多种酶和受体有着密切关联。近年来研究的主要作用靶点有: 与月夷岛素分泌相关的钙通道和 ATP敏感性钳通道、与膜岛素增敏相关的过氧化物酶增殖体激活受 体(PPAR)、膜岛素信号通路中的关键酶及细胞因子(如 STAT5)、葡萄糖代谢中的关键酶等。目前, 用于临床治疗糖尿病的药物存在多种缺陷,因此通过不断发现和研究糖尿病的相关药物靶点,并以 此进行新药开发是探索糖尿病治疗的主要方向。 关键词: 2 型糖尿病 ;肢岛素 ;靶点 : 筛选模型 中图分类号: R587 . 1; R977.1+ 5 文献标识码:A 文章编号 : 1∞1-0971(2∞5)02-0105-05 糖尿病是一类高发病率的慢性疾病,发病率有 逐年增加的趋势,己成为危害人类健康的重大疾病。 目前,市场上已有多种类型的抗 2型糖尿病药物用 于临床治疗,主要有膜岛素、膜岛素类似物、α,葡萄 糖昔酶抑制剂、磺酷腮类、双肌类、喔瞠皖二嗣类等, 但都存在疗效低、毒性大等问。中药的成分复杂, 多为复方制剂,物质基础不清楚,对申请专利带来较 多不便。因此,寻找疗效好、安全性高的新型抗糖尿 病药物己成为医药界急不可待的任务,也是糖尿病 患者的希望。 近年来,在细胞和分子水平上进行药物作用靶 点的研究取得了引人注目的进展,发现了大量与糖 尿病发病机制有关的新的受体和酶,这些靶点的发 现为药物筛选和药物设计方法的建立提供了主导作 用。在此前提下,高通量筛选 ( high 由。ughout screen- ing,HfS)作为一种药物筛选技术迅速发展起来。它 以疾病相关的酶和受体为作用靶点对天然或合成化 合物进行活性筛选。本文对以不同酶或受体为作用 靶点的抗糖尿病药物筛选工作进行综述。 1 钙通道和KATP通道靶点的促膜岛素分褂作用 膜腺自细胞是一种电兴奋性内分泌细胞 , ATP 敏感性饵通道(ATP-sensitive potassium channel, KA1P) 和钙( Ca2 + )通道的活性改变对膜岛素的分泌均具有 重要的调节作用。 KA1P通道能将电活动与代谢状态 联系起来。 KA1P在生理状态下 , 膜腺 自 细胞分泌膜 岛素是由 Ca2 + 浓度升高直接触发的 。 当葡萄糖浓 收稿日期 : 2ω4咽-13 度升高到剌激|明以上时,葡萄糖进入 R细胞内代谢 产生能量,ATP使细胞膜上的 KA1P通道关闭 ,膜去极 化,诱发动作电位 , ci +通道开放 ,胞外钙内流 ,胞浆 内的 Ca2+浓度升高,进一步激活胞内钙库的释放, Ca2 +浓度急剧升高 ,从而启动膜腺 p 细胞分泌膜岛 素。因此 , ci+通道和 KATP通道作为一类药物作用靶 点,为 2 型糖尿病治疗的新药发现提供了一种思路。 膜岛素释放减少或过度释放都可导致 2 型糖尿 病的发生。因此,人们在以 KA1P通道和 Ca2 + 通道为 靶点研究膜岛素释放的过程中,发现了多类抑制剂 或激动剂,这对抗糖尿病药物的发现及其机制研究 具有重要意义。抑制膜岛素分泌的药物有 KA1P通道 活化剂二氮嗦 ( di略oxide ) 、 NN414 ; ci+ 通道阻滞剂 硝苯地平、维拉帕米;生长抑制素受体激动剂奥曲 肤、依地尼酸衍生物 DCPIB等。瑞典科学家在对啃 齿类动物的研究中发现,一种长链辅酶 A ( LC-CoA ) 醋是新一类强效 KATP通道活化剂。发现链长超过 12个碳原子的乙酷辅酶A 醋能强有力地活化人类 膜腺 P细胞的 KA1P通道[I]。膜岛素释放减少可导致 2 型糖尿病的发生。 剌激膜岛素分泌的药物较多 , 典型代有降血糖药磺酷腮类药物如格列本腮 (glibenclamide)及最近发现的苦味剂地那镀( denato- nium),其作用机制均是通过直接关闭膜腺日细胞的 KATP ,打开 ci + 通道而剌激膜岛素分泌。 研究作用于押通道的化合物多用电生理学膜片 钳技术,但并不适合大量化合物的筛选。王晓良等 在 96孔板建立了何通道调节剂的HfS模型。经细 胞负载荧光染料 DiBAC4后,通过测定化合物对荧 106 • 光强度的影响来反映膜电位变化,从而间接反映化 合物对何通道的影响。结果发现,高饵去极化和饵 通道阻断剂均能增强细胞的荧光强度,但押通道开 放剂则有相反效应。 膜岛素释放除了受这两类通道的调节外,还受 多种受体活性的调节,例如生长抑素受体、膜高血糖 素样肤( GIP)-I 受体、 毒草碱受体、胆囊收缩素受 体、肾上腺素受体等,这些受体的调节剂都可能影响 膜岛素的分泌。膜腺自细胞中还存在斯里兰卡肉桂 碱(ryanodine) 型不依赖外钙的钙库。 研究结果发 现,在糖尿病患者中,可anodine受体表达和功能都降 低,这说明可anodine受体对膜岛素的基础分泌和剌 激性分泌有一定调节作用[2J a ci+ 在促膜岛素分泌 过程中,钙调素 ( c在hnodulin, CaM ) 起着重要作用 , Ca2+/CaM 依赖蛋白激酶 II (CaM-KII )的激活可介 导 ci+引起的膜岛素分泌作用。最近发现,在葡萄 糖上调的膜岛素基因转录激活过程中, CaM-K激酶/ CaM依赖蛋白激酶凹(CaM-K凹 )级联也可能发挥了 重要的作用[3J。 2 过氧化物酶增殖体激活受体靶点的膜岛素增敏 作用 目前,上市药物中 50%以上是以受体为作用靶 点的,而最近新药研究的热点已从膜靶转向细胞内 的核靶。过氧化物酶体增殖体激活受体( peroxisome proliferato卧activated. receptor , PPAR)Y 是一个与多种 基因调节有关的核受体。当 PPARγ被激活后,可与 维甲酸 X受体(阻R)形成异源二聚体,再与 PPARy 的反应元件( PPRE)结合,调控下游靶基因的转录活 化。大量研究表明,它能激活与脂肪细胞分化有关 的基因,与 2型糖尿病密切相关,是膜岛素增敏剂哇 哇皖二酣(1ZD)类药物的功能性受体。因此,近年 来 PPARy已成为重要的糖尿病药物作用靶点。 PPARα 主要分布于肝脏中 , 可以剌激过氧化物酶的 合戚,加速脂肪酸的氧化,PPARa的激动剂如非诺贝 特(fenofibrate) 可改善血脂异常。 最近 , 对PPARaIγ 双激动剂的研究已成为糖尿病治疗领域的新热点O 这类共激动剂可同时激动这两种受体,避免了单纯 使用 PPARy激动剂而引起肥胖、心血管并发症等副 作用。因此,从单纯的 PPARy激动剂转向 PPAR aly 双激动剂的寻找已成为必然的趋势。可先筛选发现 PPARγ激动剂 ,再通过检测PPARa靶基因表达的方 法来筛选PPAR aly 双激动剂[4] ,从而为糖尿病及其 Foreψ~Me,品:al Sciences Section on Pharmacy 2∞6 Apr; 32(2) 并发症的预防和治疗提供新药O 目前,已建立了多种PPAR激动剂的筛选模型, 便于寻找具有 PPAR激动活性的化合物。(1)共激 动剂依赖受体的配体分析( C且LA)方法是基于配体 与 PPAR结合能引起受体和转录共激动子相互作用 的假设,用此方法发现脂肪酸、花生四烯酸代谢产物 和类花生酸是 PPAR的配体。 Yu等[5J首次报道用 表皮胞质共振生物传感技术、圆二色性光谱、分子对 接模拟来分析 PPARy配体结合域与配体的结合特 征,该3种技术结合可用于PPARγ激动剂或拮抗剂 的筛选。 (2)基于 PPAR的转录激活系统的筛选模 型,是利用基因检测技术进行底物筛选和靶细 胞作用的研究。 ( 3)结合试验确认了 PPARγ是1ZD 类药物的功能性受体,并筛选到前列腺素( PG) H\和 PGH2 是PPARy的天然配体。(4)Cho等[6J 用Western 印迹和酶联免疫吸附测定( EliSA)法建立了 PPARγ 激动剂的筛选模型,这为抗糖尿病药物的开发提供 一种具有良好应用前景的筛选体系。均相时间分辨 荧光法(田RF),将能量转移技术用于PPAR功能及 其激动剂的回3分析。通过亲近闪烁检测J ( scintilla- tion proximity assay, SPA)技术对化合物进行PPARy 结合力的测定,适合用于 PPARγ激动剂的 HIS。 3 糖尿病相关的酶靶调节剂 近年来,人们发现了许多酶在调节血糖平衡中 起着重要的作用。因此,以各种酶为靶点来筛选具 有抗糖尿病活性的药物发展迅速。这里主要介绍以 α-葡萄糖昔酶、醒糖还原酶(AR )和葡萄糖激酶( GK) 为靶标的糖尿病药物研究。 3.1α·葡萄糖昔酶抑制剂 α-葡萄糖昔酶能催化α-1 ,4-糖昔键水解 , 将小 肠内的多种碳水化合物分解成单糖而被肠粘膜吸收 入血。而 α,葡萄糖昔酶抑制剂能抑制小肠上段的 α· 葡萄糖昔酶,减少和延缓了碳水化合物的吸收,有效 地控制了餐后血糖过高的发生,是 2型糖尿病的首 选治疗药物和 1型糖尿病膜岛素治疗的辅助药物。 目前,常用于临床的 α-葡萄糖昔酶抑制剂有阿卡 波糖( ac町bose)、伏格列波糖( voglibose) 、 米格列醇 (miglitol)等 ,此类药物都有 胃肠道的不 良反应。 因 此,开发新型、高效、副作用低的 α-葡萄糖昔酶的抑 制剂意义重大。人们以对硝基苯,α-D-P比喃葡萄糖 昔为底物,用快速、灵敏的比色法建立了 α·葡萄糖昔 酶抑制剂的筛选模型。并已经发现知母、大豆皂昔 国外医学药学分册 2ω5年 4 月 第 32 卷 第 2 期 等多种提取物具有 α-葡萄糖昔酶的抑制活性。呼建 文等采用三维荧光指纹技术用于广西血蝠提取物的 α-葡萄糖昔酶的抑制活性的筛选 , 这为α·葡萄糖昔 酶抑制剂的筛选提供一种指示方法和检测于段。 3.2 醒糖还原酶抑制剂 AR是多元醇代谢通路中的一个关键限速酶。 血糖升高可剌激 AR的生成,活性明显增加,使山梨 醇通路激活,催化葡萄糖转化为不宜透过细胞膜的 山梨醇,从而引发白内障、视网膜病变、神经病变、肾 功能不全及肾小球基底膜增厚等糖尿病慢性并发 症。醒糖还原酶抑制剂 (ARI)有效地纠正了糖尿病 患者多元醇代谢通路和微血管及血流动力学的异 常,从而达到预防和延缓了糖尿病并发症的目的。 目前,上市的 ARI有托瑞司他( tolrestat) 、依帕司他 ( epalrestat)等O 最近发现的一种新型ARI 非达司他 (fidarestat ,SNK-8ω)能有效地改善糖尿病患者红细 胞中山梨醇的积聚,且副作用小,对糖尿病周围神经 病变的根本治疗可能有效[7] O人们通过对接和数据 库筛选方法,发现硝基苯基衍生物是一类新的 ARI[SJ 。 利用高亲和力的ARI 与大鼠晶体醒糖还原 酶(阻All)或人肌肉醒糖还原酶 ( HMAR)构成 AR­ NADPH(或NADP+)喃ARI 复合物 ,通过对结合的ARI 进行分析,可快速地从天然植物的提取物中分离高 亲和力的 ARI[9J。国内也有用此模型开展了从微生 物代谢产物中筛选 A囚的工作。 3.3 葡萄糖激酶激活剂 膜腺 R细胞和肝细胞都分泌 GK,它促进了葡萄 糖的磷酸化,是葡萄糖代谢途径中的一个关键限速 酶。 GK激活剂 ( GKA)增加了 GK对葡萄糖的亲和 力和 GK最大消除速率,增加了肝糖代谢和葡萄糖 诱导的膜岛素分泌。人们在对一些啃齿类动物的非 膜岛素依赖性(NIDDM)模型研究中发现,生物素、岛­ 肾上腺素能兴奋剂曲卡君( t眈@副ne)、偏饥酸纳、茶 多糖等多种药物可通过改善 GK活性降低血糖。 Brocklehurst 等[IOJ发现了二个新型的GKA , flP 6-[ (3- 异丁氧基-5-异丙氧基苯甲酷)氨基]烟酸 ( GKA1 )和 5-[3-异丙氧基-5-[2-(3-喔吩) 乙氧基] 氨基J-l ,3 , 4­ 唾二瞠-2-竣酸( GKA2 ) ,具有"葡萄糖样活性",可引 起 GK从核内转移到胞浆内。 Grin由y等[口]在对 12αP个合成化合物的 GK激动活性的筛选中发现 , 合成的 RO-28-0450倒转了人葡萄糖激酶调节蛋白 的抑制活性,可作为一个先导 GKAo RO-28-1675 增 加了重组人 GK的酶活性,增加了膜岛素释放和肝 107 . 脏对葡萄糖的利用,能显著改善餐后葡萄糖调控o GK作为 2 型糖尿病治疗的新药作用靶点具有强大 的发展潜能。 3 .4 其他 一氧化氮合酶(NOS)是 NO合成的关键限速酶, 高浓度的 NO会对膜岛 F细胞造成损害。 NOS抑制 剂可抑制 iNOS活性,促进了生理状态下 NO的释 放,有利于糖尿病的治疗,例如匹马吉定( pimage- dine) 。 国内以 L精氨酸为底物 ,NADPH 为辅酶 ,采 用荧光法在 96孔板上建立了 NOS活性的 HTS模 型。还有许多酶在糖代谢过程中起着调控作用,如 果糖-1, 6-二磷酸酶、磷酸二醋酶、蛋白酶氨酸磷酸 酶、二肤基肤酶町等,这些酶活性增高或减弱均与糖 代谢紊乱密切相关,因此这些酶的增强剂或抑制剂 为糖尿病的治疗提供了一条新的研究途径 O 4 基于醺岛素信号通路的靶点 膜岛素可以通过多种信号通路调控细胞增殖、 葡萄糖转运及靶基因表达。信号转导通路中关键酶 及细胞因子的活性改变都会影响膜岛素的生理活 性,例如膜岛素受体(I R)的酷氨酸激酶、 IRS-1I2、 Ras、磷脂酷肌醇 -3激酶 ( PI3K), JAK、促分裂原活化 蛋白激酶 (MAPK)及信号转导物和转录激活物( sig- nal transducer and activator of transcription , STAT)5 等。 因此,这些酶或细胞因子都将或已成为抗糖尿病药 物研究中的重要靶标。 其中, STAT5是膜岛素信号转导中的一个重要 转录因子,它有 2类亚型,即 STAT5a和 STAT.弛。用 酵母双杂交实验发现, STAT5b是 m的底物。 m激 活后可使 STAT5b磷酸化,从而激活下游的信号转 导通路。通过报告基因检测方法发现,在膜岛素诱 导肝葡糖激酶基因表达的过程中, STAT5b与肝葡糖 激酶启动子的结合可能起了重要的调节作用,因此 认为,膜岛素靶基因的表达部分依赖于 STAT5b的 激活。 STAT5参与生长激素 ( GH)和催乳素诱导膜 岛素基因的转录,从而剌激膜岛日细胞分泌膜岛素。 最近研究发现, PPARy3 可能通过STAT5b 信号途径 调节体重和脂质代谢稳定 [ 12J。可见,对 STAT5b信 号通路的调控在糖尿病研究中有着重要的作用。 STA'肾b 作为抗糖尿病新药研究 的靶点 , 可通过 STAT5b 的转录激活来筛选具有膜岛素样活性的化 合物具有重要意义,常用的方法有报告基因检测法。 Brelje 等[日]用免疫组织化学法检测STAl宫 的亚细胞 108 . 定位,可以检测化合物对 STAT的激活状态。 5 其他 许多证据表明, G四-1和葡萄糖依赖的膜岛素 释放多肤 ( GIP)都是强效的降血糖激素。 G四-1和 GIP 与受体结合后能发挥多种活性 , 包括剌激膜岛 素基因的转录和葡萄糖依赖的膜岛素生成和分泌, 促进膜岛细胞生成而减缓其凋亡,抑制膜高血糖素 分泌和肝糖输出,减缓胃排空和食物摄人,增加外周 葡萄糖消耗等,可有效改善糖尿病患者的血糖水平。 因此,其受体作为新药的研究靶点具有很好的开发 前景。在体内,G四'-1和 GIP能被二肤肤酶N (DDP- 凹)迅速降解,因此, DDP-N抑制剂也可剌激膜岛素 分泌,改善高血糖症 [ 14J 0 肝糖合酶激酶-3 ( GSK-3)是一类Ser/Thr蛋白激 酶,可以磷酸化糖原合成酶,造成肝脏和肌肉糖原合 成缺陷,是 2型糖尿病餐后高血糖的主要因素,因 此,通过抑制 GSK-3来激活糖原合酶是新的治疗 方向,最近也已发现一类小分子活性GSK-3抑制 剂 [ 15 J 0 PPARy 转录共激动剂(PPAR-g皿una cot配tor­ 1 ,陀C-l)可影响膜岛素的灵敏度 , 研究发现 , 肥C-l 基因也参与了 2型糖尿病的形成[ 16J。肿瘤坏死因 子(TNF)和瘦素(leptin)在 2型糖尿病的发生和发展 中起了重要的作用。 TNF下调 m激酶活性和膜岛 素诱导的 STAT5的活化,瘦素对膜岛素分泌和膜岛 素基因表达都有抑制作用。降低 TNF和瘦素的表 达水平可能有利于糖尿病的防治。在膜岛素作用的 靶细胞中,某些化合物可上调酷氨酸激酶活性,促进 细胞对葡萄糖的吸收[l7J。在细胞水平上用同位素 标记法建立葡萄糖消耗、葡萄糖转运模型己被用来 评价化合物的降糖活性研究。在ArJx7基因敲除小 鼠中,发现膜岛日细胞出现肌醇 1, 4, 5-三磷酸受体 3 (回归)表达减少, Ca2 + 信号通路受损 ,膜岛素分泌 减少。可以假设,在 R细胞对葡萄糖的反应中, ArJx7/IP3受体/ ci+信号通路有着一定的作用[ 18 J 。 最近研究表明,肝细胞核因子 4 (HNF4) 突变与 MODY 或2 型糖尿病密切相关。HNF4 控制着约半 数膜腺肝脏所需的全部基因,它的缺陷可严重影响 膜腺分泌膜岛素的功能,是糖尿病发病的高危险因 素[ 19J 。 6 结语 2 型糖尿病发病机制复杂 ,经典的抗2 型糖尿 Fore聊Medico1 Sciences Section on Pharmacy '])∞6 Apr; 32(2) 病药物存在多种缺陷,不能从根本上治愈糖尿病患 者,无法满足患者的需求。因此,随着多种研究手段 的介入,对糖尿病的研究已经深入到关键蛋白甚至 基因的研究,有助于发现更多的新靶点。以酶或受 体为靶点的药物筛选成为寻找新药的关键途径。近 年来发展起来的 HTS是一种快速高效的体外药物 活性筛选方法,首先用体外方法寻找对特定靶点有 生物活性的化合物,然后根据已获得信息进一步开 发全新的药物,为抗糖尿病的新药研发带来更多的 机遇和发展空间。 参考文献 [1] Br缸随时m R, Aspinwall CA, Valim法i 5, et 01. 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P归nn号-erwm町 ,2侧,4 (4): 12-14. 以纳-葡萄糖同向转运体为靶标的糖尿病治疗药物 刘耀文编译 (军事医学科学院毒物药物研究所,北京 1∞850) 摘要:纳·葡萄糖同向转运体(SGLT)是一种仅在肾小管和肠道基底外侧膜表达的膜蛋白。研究发 现,注射 SGLT的竞争性抑制剂根皮普可通过诱导糖尿病喝齿类动物的尿糖增加而发挥降血糖作 用。近期开发的根皮苦衍生物T- I095口服后可经肠道有效吸收进入血液循环。与根皮苦相似,口 服 T- I095可抑制肾脏SGLT的功能,增加尿中葡萄糖的排出而使血糖降低;持续应用T- I095可改善 膜岛日细胞的月夷岛素分泌量及高血糖诱导的肌肉和肝脏对膜岛素的抵抗;该药可能还有助于预防 和治疗糖尿病并友症。因此,口服SGLT抑制剂是一类具有前景的糖尿病治疗药物。 关键词:糖尿病;纳-葡萄糖同向转运体;药物治疗 申圈分类号: R977.1+5 文献标识码 : A 文章编号 : 1∞1-ω'71(2∞5)02-0109-03 1 前言 近年来,世界各国糖尿病发病率逐年上升,使之 成为一种日益受到重视的社会和健康问题。膜岛素 抵抗和膜岛素分泌的缺陷被认为是导致糖尿病发生 和加重的两大主要因素。最初,膜岛素抵抗在E 型 糖尿病发展中起主要作用,为了代偿膜岛素抵抗,膜 岛自细胞必须分泌更多的膜岛素,最终造成R细胞 的功能受损,使血糖升高。由于降糖效应可通过膜 收稿日期: 2∞5咀咀 岛日细胞分泌膜岛素的能力和外周组织的膜岛素敏 感性来测定,目前抗糖尿病药物的分子机制可归为 如下 2类 : (1 )补充或诱导膜岛素分泌 ; ( 2 )使膜岛素 抵抗恢复正常。 目前广泛认为,高血糖不仅仅是糖尿病的结果, 也是促使疾病加重的重要因素。这种所谓的"糖毒 性"现象可降低膜腺p细胞的膜岛素分泌能力,加重 外周组织对膜岛素的抵抗,因此,改善高血糖本身是 治疗糖尿病的潜在策略。 根皮昔(phlorizin)己广泛应用于动物实验 ,使高
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