枸杞多糖对糖尿病大鼠肾脏氧化应激的影响

叶等调味香料有增强胰岛素活性的作用[ 6 ] 。本实验 观察了丁香、桂皮等中药对实验性糖尿病实验大鼠 胰岛素抵抗的影响。 实验结果显示 ,丁香对实验性糖尿病实验大鼠 的的糖耐量异常无显著性影响 ,相反可使大鼠肝糖 原、肌糖原储量显著降低 ;而桂皮则可显著改善实验 性糖尿病实验大鼠的糖耐量异常 ,显著增加大鼠肝 糖原、肌糖原储量 ,增强其葡萄糖激酶活性。桂皮虽 然没能使模型大鼠血胰岛素水平恢复至正常 ,但能 改善糖耐量异常 ,增加肝、肌糖原的储存 ,说明桂皮 能刺激外周组织摄取葡萄糖 ,增加肝脏合成糖原。 丁香对 2 型糖尿病大鼠的影响值得重视 ,因为实验 结果显示丁香不能改善其糖代谢 ,反而使模型大鼠 肝糖原、肌糖原储量显著降低 ,提醒我们在临床用药 中应注意。 参考文献 : [ 1 ] 　周敏 ,柴可夫. 实验性 2 型糖尿病动物模型研究[J ] . 浙江中医 学院学报 ,2001 ,25 (5) :79281 . [ 2 ] 　Siu Lo , Russell C , Taylor AW ,et al . Determination of glyco2 gen in small tissue samples[J ] . J Appl physiol , 1970 ,28 :2342 236 . [ 3 ] 　Leonard V , Eggleston , Hans A , Kreba , et al . Regulation of t he pentose phosphate cycle [ J ] . Biochem J , 1974 , 138 : 4252 427 . [ 4 ] 　Wang H , Lynedjian PB. Modulation of glucose erspousiveness of insulinoma beter cells by graded overexperssion of glucoki2 nase[J ] . Proc Nail Acad Sci , 1997 ,94 :437224377 . [ 5 ] 　郑宏庭 ,邓华聪. 葡萄糖激酶与糖尿病的研究进展[J ] . 中国临 床康复 ,2004 ,27 (8) :27228 . 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[收稿日期 ]2005211223 [作者简介 ] 何兰杰 , 女 ,硕士 ,副主任医师 ,硕士研究生导师 ,电话 :095126744527 , E2mail : Helanjie @medmail . com. cn 枸杞多糖对糖尿病大鼠肾脏氧化应激的影响 何兰杰 ,刘萍　(宁夏医学院附属医院内分泌科 ,宁夏 银川 750004) [摘要 ] 　目的 :研究枸杞多糖 (LBP)对糖尿病大鼠肾脏氧化应激的影响。方法 :制备高脂高糖 + 小剂量链脲佐菌素诱导的 2 型糖尿病大鼠模型。将大鼠分为正常对照组 ,单纯糖尿病组 ,小剂量枸杞多糖干预组 (250 mg·kg - 1 ·d - 1 ) ,大剂量枸杞多糖干 预组 (1 000 mg·kg1·d - 1 ) 。观察糖尿病大鼠成型各阶段肾脏的氧化应激状态 ,枸杞多糖干预后的糖尿病大鼠肾脏氧化应激状 态 ,肾功能改变及抗氧化指标的相关性因素分析。结果 :糖尿病大鼠在高脂高糖喂养阶段已出现肾脏 SOD 降低 ,成型 12 周时 SOD 降低 , MDA 升高 , SOD/ MDA 降低更明显 ,与正常对照组比较差异有显著性。小剂量枸杞多糖干预使糖尿病大鼠肾脏 SOD 升高 , MDA 降低 , SOD/ MDA 升高 ,并能使肾功能明显好转。肾脏抗氧化能力与血糖、三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋 白、尿素氮、肌苷、尿微量白蛋白、肾肥大指数呈显著负相关。结论 :氧化应激参与糖尿病肾病的发生发展 ,枸杞多糖能够改善 糖尿病大鼠肾脏的氧化应激状态 ,延缓糖尿病肾病发生。 [关键词 ] 　糖尿病肾病 ;枸杞多糖 ;氧化应激 [中图分类号 ] R587 . 1 　　[文献标识码 ] A 　　[文章编号 ] 100125213 (2006) 1221475204 Effect of lycium barbarum polysaccharides on oxidative stress of diabetic nephropathy in type 2 diabetic rats H E Lan2jie ,L IU Ping (Department of Endocrinology , Affiliated Hospital of Ningxia Medical College , Ningxia Yinchuan 750004 , China) ABSTRACT :OBJECTIVE　To study the effect of lyciam barbaram polysaccharides (LBP) on oxidative st ress of diabetic ne2 phropathy (DN) in type 2 diabetic rat s. METHODS　Type 2 diabetic rat s were induced by high2sucrose2high2fat diet with a low dose of STZ (35 mg·kg - 1 ) injecting into abdominal cavity , and were dievided into 4 group s : normal group ; diabetic group without intervention ; diabetic group with intervention orally by a low dose LBP (250 mg·kg - 1·d - 1 ) ; diabetic group with inter2 vention orally by a large dose LBP (1 000 mg·kg - 1·d - 1 ) . The index of oxidative st ress in diabetic nephropathy and the oxida2 tive index ; renal function alteration in LBP groups were observed. The factor netated to antioxygen index was analyzed. RE2 SULTS　SOD was reduced during the period of diet with high2sucrose2high2fat in comparison with control group . In diabetic rat s , af ter 12 weeks , SOD、SOD/ MDA were reduced in comparison with control group while MDA was increased. SOD、SOD/ MDA increased and MDA induced by the low dose LBP intervention , and renal function was improved. The levels of serum ·5741·中国医院药学杂志 2006 年第 26 卷第 12 期 Chin Hosp Pharm J ,2006 Dec , Vol 26 ,No . 12 glucose , t riglyceride , cholesterol , low density lipoprotein , blood urea nit rogen , serum creatinine , urine microalbumin , and the ratio of kidney weight/ body weight negatively correlated with SOD/ MDA. CONCL USION　Oxidative st ress is one of the fac2 tors in the development of DN , A low dose LBP can clear away oxygen radicals and protect the kidney of diabetic rat s. KEY WORDS :Diabetic nephropathy ;Lycium barbarum polysaccharides ;Oxidative st ress 　　越来越多的研究明 ,糖尿病时糖代谢紊乱介 导的氧自由基生成参与了糖尿病慢性并发症的发 生。肾组织中的氧化/ 还原平衡状态破坏 ,造成的肾 脏氧化应激反应 ,可能参与了糖尿病肾病的发生。 枸杞是传统的名贵滋补中药 ,其有效成分枸杞多糖 具有强的抗氧化作用。本实验探讨了枸杞多糖对糖 尿病大鼠肾脏氧化应激的作用。 1 　材料和方法 1. 1 　实验动物及试剂 1. 1. 1 　动物及饲料 　清洁级近交系 Sprague2Daw2 ley 大鼠 , ♂8 周龄 ,体质量 180～220 g (购自宁夏医 学院动物实验中心 ,医动字第 132201 号) 。常规饲 料及高糖高脂饲料均由宁夏医学院实验动物中心配 制。 1. 1. 2 　链脲佐菌素 (STZ) 　购自 Sigma 公司 ;胰岛 素放射免疫试剂由北京北方生物技术研究所提供 , 采用宁夏医学院附属医院核医学科 GC - 1200 放射 免疫计数器测定 ;尿微量白蛋白 ( mALB) 试剂购自 B EC KMAN 公司 , 由宁夏医学院附属医院美国 B EC KMAN 公司 ARRA Y 360 - Protein System (特种蛋白分析仪) 测定 ;超氧化物歧化酶 ( SOD) 测 定试剂购自南京建成生物工程研究所 ,采用黄嘌呤 氧化酶法测定 SOD 活力 ;丙二醛 ( MDA) 测定试剂 购自南京建成生物工程研究所 ,采用硫代巴比妥酸 缩合法 ( TAB 法) 。 1. 2 　标本收集及检测 1. 2. 1 　分组及给药方法 　将 SD 大鼠随机分为对 照组 (常规饲料喂养 ,10 只) ,实验组 (高脂高糖饲料 喂养 ,60 只) 。高脂高糖喂养 8 周后 ,实验组大鼠空 腹腹腔注射链脲佐菌素 35 mg·kg - 1 (以 p H 4 . 4 , 0 . 1 mmol·L - 1 枸橼酸缓冲液配制成 20 g·L - 1 溶 液) ;对照组仅注射等容积的枸橼酸缓冲液。注射 STZ后 1 周 ,用微量血糖仪 (罗氏公司提供) 监测大 鼠尾尖血糖 ,以血糖 > 7 . 8 mmol·L - 1 作为糖尿病成 型。将成型糖尿病大鼠随机分为 3 组 ,单纯糖 尿病组 (20 只 ,未用枸杞多糖干预) ,大剂量枸杞多 糖干预组 (15 只 ,LBP 用生理盐水配制成质量分数 20 % ,1 000 mg·kg - 1·d - 1 ) ,小剂量枸杞多糖干预组 (15 只 ,LBP 用生理盐水配制成质量分数 5 % ,250 mg·kg - 1·d - 1 ) 。成型后每日下午 4 点时 LBP 灌胃 干预治疗。单纯糖尿病组及正常对照组行等量生理 盐水 (2 mL)进行灌胃观察。先后于高脂高糖喂养 8 周 ,糖尿病成型 4 周 ,12 周时处死相应部分动物进 行标本收集。 1. 2. 2 　检测指标的测定 　血糖、血脂、血尿素氮、血 肌苷等生化指标及尿微量白蛋白由宁夏医学院附属 医院检验科自动生化仪及特种蛋白测定仪测定。 1. 2. 3 　胰岛素测定方法 　胰岛素测定采用放射免 疫方法 ,计算胰岛素敏感指数 = 1/ (空腹胰岛素 ×空 腹血糖) ,由于该指数呈偏态分布 ,故采用自然对数 进行统计学分析。 1. 2. 4 　肾脏氧化指标检测 　制备肾脏组织匀浆 ,测 定肾脏 SOD ,MDA 含量。 1. 2. 5 　肾脏组织病理检查 　取右侧肾脏 ,去除肾包 膜 ,4 ℃生理盐水充分洗涤 ,滤纸吸去表面水份 ,称 重。相对肾质量 (也称肾肥大指数 ,肾质量/ 体质量 , mg·g - 1 ) 。于4 ℃生理盐水玻璃器皿中将肾脏自肾 门冠状面纵行剖开 ,存放于 10 %中性甲醛溶液中固 定 ,常温避光保存 ,行普通病理 H E 染色及 PAS 染 色 ,应用北航 CMIAS 多功能真彩色病理图像分析 系统中的肾小球分析模块进行肾小球面积及肾小球 基质比的分析。 1. 3 　统计学分析 　应用 SPSS 10 . 0 ( U SA) 统计软 件进行数据处理分析。所有计量资料均以均数 ±标 准差 ( Šx ±s)表示。多组资料比较采用方差分析 ,有 统计学意义时行 q 检验 ,以 P < 0 . 05差异为显著性 判定标准。抗氧化指标的相关性分析采用多因素相 关回归分析。 2 　结果 2. 1 　不同阶段肾脏氧化应激状态的观察 　大量研 究机体抗氧化能力随年龄增长而逐渐降低 ,呈 显著负相关。为排除年龄对抗氧化能力观察的干 扰 ,在该项比较中我们选择常规饲料喂养 20 周的大 鼠作为正常对照组 (与实验组年龄相匹配) 。结果显 示 :在高脂高糖喂养阶段 SOD 较正常组已显著降低 ( P < 0 . 05) ;MDA 开始升高 ,但无显著性差异 ( P > 0 . 05) ; SOD/ MDA 下降 , 但无统计学意义 ( P > 0 . 05) 。STZ注射糖尿病成型 4 周时与正常对照组 比较 , SOD、SOD/ MDA ,均明显降低 ( P < 0 . 01 ) ; MDA 升高 ,差异性显著 ( P < 0 . 05) 。STZ注射糖尿 ·6741· 中国医院药学杂志 2006 年第 26 卷第 12 期 Chin Hosp Pharm J ,2006 Dec , Vol 26 ,No. 12 病成型 12 周时 ,SOD ,SOD/ MDA 均较正常对照组 降低 ( P < 0 . 01) ,MDA 升高 ( P < 0 . 01 ) ,差异更加 明显。糖尿病 4 周与 12 周比较各指标无显著性差 异。由此可见在 2 型糖尿病大鼠的发生及发展过程 中 ,肾脏氧化应激始终存在。见表 1。 表 1 　不同阶段肾脏氧化应激状态的改变 Tab 1 　The change of renal oxidative st ress at different stage 组别 n SOD / NU·mgprot - 1 MDA / nmol·mgprot - 1 SOD/ MDA / NU·nmol - 1 正常组 (20 周) 10 257 . 7 ± 15 . 6 1 . 44 ± 0 . 13 179 . 5 ± 17 . 2 高脂高糖组 (8 周) 10 241 . 8 ± 17 . 6a 1 . 57 ± 0 . 25 157 . 6 ± 32 . 1 单纯糖尿病 (4 周) 7 225 . 0 ± 14 . 1 b 1 . 67 ± 0 . 24a 135 . 4 ± 12 . 1 b 单纯糖尿病 (12 周) 11 225 . 5 ± 9 . 6 b 1 . 68 ± 0 . 20 b 136 . 4 ± 23 . 7 b 注 :与正常组比较 ,a P < 0 . 05 , b P < 0 . 01 2. 2 　LBP 对糖尿病大鼠肾脏氧化应激状态的影响 　与正常对照组相比 ,DM 组 SOD、SOD/ MDA 明 显降低 ( P < 0 . 01) ,MDA 升高 ,差异有极显著性 ( P < 0 . 01) ;大、小剂量 LBP 干预组的 SOD 均较正常 组降低 ( P < 0 . 01 , P < 0 . 05) ,MDA , SOD/ MDA 无 统计学意义。与 DM 组相比 ,小剂量 LBP 干预组 SOD、SOD/ MDA 明显升高 ( P < 0 . 05 , P < 0 . 01 ) , MDA 降低 ( P < 0 . 01) ;大剂量 LBP 干预组 SOD、 SOD/ MDA 有上升趋势 ,MDA 有下降趋势 ,但均无 统计学差异。表明糖尿病大鼠肾脏抗氧化能力明显 下降 ,两种剂量 LBP 干预均可使肾脏抗氧化能力增 强 ,但小剂量 LBP 干预组抗氧化能力更显著 ,见表 2。 表 2 　各组肾脏氧化应激状态的改变 Tab 2 　The change of renal oxidative st ress of each group 组别 SOD / NU ·mgprot - 1 MDA / nmol·mgprot - 1 SOD/ MDA / NU·nmol - 1 正常对照组 257. 7 ±15. 6 1. 44 ±0. 13 179. 95 ±17. 2 DM组 225. 4 ±9. 6b 1. 68 ±0. 20b 136. 4 ±23. 7b DM + LBP小组 243. 4 ±8. 9ac 1. 39 ±0. 09d 175. 55 ±11. 53d DM + LBP大组 234. 1 ±7. 1b 1. 55 ±0. 27 154. 08 ±29. 44 注 : 与正常对照组相比 , a P < 0 . 05 ,b P < 0 . 01 ;与 DM 组相比 ,c P < 0 . 05 ,d P < 0 . 01 2. 3 　各组肾脏功能及形态学定量分析 　与正常组 相比 ,DM 组、大剂量 LBP 干预组、小剂量 LBP 干 预组均出现肾肥大指数、尿微量白蛋白、肾小球截面 积、肾小球基质面积明显增高 ( P < 0 . 01) ;与 DM 组 相比 ,小剂量 LBP 干预组肾肥大指数 ,尿微量白蛋 白、肾小球截面积、肾小球基质面积均明显下降 ( P < 0 . 05 , P < 0 . 01) ,大剂量 LBP 干预组各项比较无 显著性差异。因此 ,小剂量 LBP 干预可以延缓糖尿 病肾病的发生发展。见表 3。 表 3 　各组肾脏功能及形态学定量分析 Tab 3 　The kidney function and morphologic analysis of each group 组别 肾肥大指数 / mg·g - 1 尿 mALB / mg ·L - 1 肾小球截 面积/μm2 肾小球基质 面积/μm2 正常对照组 3 . 37 ± 0 . 26 2 . 2 ± 0 . 5 6058 . 9 ± 327 . 4 1876 . 2 ± 164 . 5 DM 组 5 . 5 ± 0 . 7 b 8 . 4 ± 2 . 8 b 104 22 . 1 ± 1001 . 5 b 4502 . 1 ± 471 . 9 b DM + LBP小组 4 . 7 ± 0 . 6 bc 5 . 1 ± 3 . 5 bd 8466 . 3 ± 892 . 5 bd 2768 . 8 ± 469 . 2 bd DM + LBP大组 5 . 8 ± 1 . 3 b 9 . 1 ± 3 . 4 b 101 47 . 0 ± 831 . 1 b 4478 . 3 ± 742 . 5 b 注 : 与正常对照组相比 ,a P < 0 . 05 ,b P < 0 . 01 ;与 DM 组相比 ,c P < 0 . 05 ,d P < 0 . 01 2. 4 　抗氧化指数与其他生化指标多因素相关分析 　结果显示肾脏抗氧化能力与血糖、三酰甘油、胆固 醇、低密度脂蛋白、尿素氮、肌苷、尿微量白蛋白、肾 肥大指数呈显著负相关 ( P < 0 . 05) ;与胰岛素敏感 指数呈正相关 ( P < 0 . 01) ;与胰岛素 ,高密度脂蛋白 无相关性。 3 　讨论 糖尿病状态时 ,以肾组织中糖代谢紊乱为主的 多种综合因素造成化学性质活泼的反应氧产物 (ROS)产生过多 ,破坏肾组织正常的氧化/ 还原反应 的动态平衡 ,造成肾组织的氧化状态。本实验表明 在高脂高糖喂养阶段 ,大鼠肾脏 SOD 已经低于正常 组 ,糖尿病成型 4 , 12 周时均有 SOD 明显降低 , MDA 升高 ,SOD/ MDA 降低 ,与正常大鼠相比存在 显著性差异。说明糖尿病大鼠肾脏存在氧化应激 , 结果与国内外 Hayashi [ 1 ] , Kakkar [ 2 ] 等人对肾脏氧 化应激的研究结果相一致。比较 4 周 ,12 周 DM 大 鼠肾脏抗氧化状态差异无显著性 ,与 Kakkar [ 2 ] 等人 的研究不一致 ,考虑与实验观察时间的长短有关。 同时我们将肾脏抗氧化能力与肾功能指标做相 关性分析表明 : SOD/ MDA 与 BUN、Cr、mALB、肾 肥大指数、基质比、肾小球截面积呈显著负相关 ,说 明氧化应激参与了糖尿病肾病的发生发展。当大量 的 ROS 产生 ,可造成肾组织细胞的直接损伤、间接 损伤[ 3 ] 及细胞内 Ca2 + 超载 ,激活转录因子 N F2kB 及 A P21 ,诱导多种细胞因子及生长因子的转录 ,使 肾细胞增殖或肥大 ,细胞外基质增加而降解减少 ,启 动糖尿病肾病的发生并参与病情发展。因此氧化应 激可能是糖尿病肾病多种发病机制的共同通道[ 4 ] , 抑制肾脏氧化应激可能会有效的防治糖尿病肾病。 枸杞属为传统常用中药 ,具有滋肾润肺 ,补肝明 ·7741·中国医院药学杂志 2006 年第 26 卷第 12 期 Chin Hosp Pharm J ,2006 Dec , Vol 26 ,No . 12 目 ,强筋健骨之功效。其有效成分为枸杞多糖 (LBP) [ 5 ] ,近年越来越多的研究表明其能保护细胞 核 DNA、膜脂质、胞浆蛋白等生物大分子免受氧化 损伤 ,具有强的抗氧化作用[ 627 ] 。本实验表明氧化应 激参与了 2 型糖尿病大鼠肾病的发生发展。实验发 现 ,小剂量 LBP 干预可使肾脏的 SOD , SOD/ MDA 明显升高 ,MDA 降低 ,具有明显的抗氧化能力。大 剂量组较 DM 组也有改善肾脏抗氧化能力的作用 , 但统计学无显著性差异。小剂量 LBP 可能通过抑 制铁2半胱氨酸引起的肝脏线粒体膜流动性下降 ,阻 断 Fe3 + 2A PP/ NADP H 酶依赖系统和 Fe3 + 2ADP/ D H F 非酶系统诱发的微粒体脂质过氧化反应 ,同时 提高内源性抗氧化酶系活性来加速自由基的清除而 实现其抗氧化能力。同时从表中我们看到小剂量 LBP 能够延缓糖尿病肾病发生 ,而大剂量 LBP 却没 有此作用 ,与他们的抗氧化作用相一致 ,因此我们认 为小剂量 LBP 是通过抗氧化作用达到其肾脏保护 作用。实验表明 LBP 的肾脏抗氧化能力并没有随 剂量的增加而增强 ,这与李贵荣提出的枸杞多糖清 除自由基能力与剂量存在正相关的结论[ 6 ] 不一致。 考虑与体外实验相比 ,在整体实验水平无论疾病的 发生发展还是药物的药理学作用均受体内多种因素 调控 ,不同剂量的 LBP 在整体水平与体外实验中抗 氧化作用效果不同可能与此有关 ,这在我们的其他 相关中将进一步阐述糖尿病肾病状态下枸杞多 糖的抗氧化作用可能受其他诸多因素的影响 ,如 P KC ,NO 等 ,机制尚需进一步探讨。 由此 ,我们可以看到氧化应激参与了糖尿病肾 病的发生发展 ,枸杞多糖能够增强肾脏抗氧化能力 , 从而延缓糖尿病肾病的发生。然而 ,枸杞多糖的剂 量 ,疗程 ,以及合适的理化环境可能都会影响其抗氧 化效果 ,有待于进一步探究。 参考文献 : [1 ] 　Hayashi K , Haneda M , Koya D , et al . 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[收稿日期 ]2005211211 [作者简介 ] 娄晟 ,女 ,学士 ,副主任药师 ,电话 :025283067398/ 52271440 ,E2mail :lousheng66 @sina. com 高效液相色谱法同时测定大鼠甲磺酸帕珠沙星和头孢哌酮的血浆浓度 娄晟1 ,胡琴2 　(1 . 南京医科大学附属南京第一医院药剂科 ,江苏 南京 210006 ;2 . 南京医科大学药学院分析教研室 ,江苏 南 京 210029) [摘要 ] 　目的 :建立大鼠甲磺酸帕珠沙星和头孢哌酮血浆浓度的反相高效液相色谱分析方法 ,为研究药物相互作用及联合用 药后的药动学参数提供测定方法。方法 :用高氯酸沉淀血浆蛋白 ,采用 Hypersil BDS C18柱 (4 . 6 mm ×150 mm ,5μm) ,流动 相为乙腈2磷酸三乙胺水溶液 (0 . 5 %磷酸 ,1 %三乙胺) (17∶83 ,v/ v) ,检测波长为 245 nm。结果 :甲磺酸帕珠沙星在0 . 1～100 mg·L - 1 ,头孢哌酮在0 . 5～500 mg·L - 1 ,峰面积与浓度呈良好线性关系 ( r1 = 0 . 999 6 , r2 = 0 . 999 7) ,平均绝对回收率为99 . 3 % 和105 . 4 % ,平均相对回收率为104 . 2 %和98 . 6 % ,日内、日间 RSD 均小于 10 %。结论 :本方法操作简便 ,专属性及重现性好 , 适用于进一步的药物相互作用及体内药动学研究。 [关键词 ] 　甲磺酸帕珠沙星 ;头孢哌酮 ;血药浓度 ;高效液相色谱法 [中图分类号 ] R969 　　[文献标识码 ] A 　　[文章编号 ] 100125213 (2006) 1221478203 Determination of pazufloxacin mesilate and sefoperazone sodium in rats plasma by HPLC LOU Sheng1 , HU Qing2 (1 . Department of Pharmacy Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University , J iangsu Nanjing 210006 ,China ;2 . Department of Pharmaceutical Analysis , College of Pharmacy , Nanjing Medical University , J iangsu Nanjing 210029 ,China) ABSTRACT :OBJECTIVE　To establish an HPLC method for determination of pazufloxacin mesilate and cefoperazone sodium ·8741· 中国医院药学杂志 2006 年第 26 卷第 12 期 Chin Hosp Pharm J ,2006 Dec , Vol 26 ,No. 12