慢性阻塞性肺疾病的介入治疗

10 ●专题笔谈 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第1期 慢性阻塞性肺疾病的介入治疗 李楠，王广发（北京大学第一医院　呼吸和危重症医学科，北京　100034） 慢性阻塞性肺疾病（chron ic obs t ruc t ive pulmonary diseases，COPD）是一种常见的慢性 气道疾病，通常包括慢性支气管炎和阻塞性肺气 肿，主要表现为不可逆的慢性气道阻塞和肺过度 充气，病理肺实质表现为肺气肿。COPD目前居全 球死亡原因的第4位，每年受COPD困扰的患者多 达6亿[1]。我国部分地区人群调查，COPD患病率 占40岁以上人群的8.2%[2]。据世界银行/世界卫生 组织预测，至2020年COPD将位居世界疾病经济负 担第5位，死亡原因第3位。COPD临床表现主要 为咳嗽、咳痰和渐进加重的活动后气促。临床内 科规范治疗以支气管扩张剂和吸入糖皮质激素为 主，以减轻气道阻塞和肺过度充气，重者可进行 家庭氧疗、康复训练和机械通气。虽然多数患者 经过戒烟和规范治疗后，喘憋症状有所改善，但 是因为肺气肿的不可逆性，终末期肺气肿患者呼 吸困难仍然不能改善，严重影响生活质量。外科 干预主要是外科肺减容术（lung volume reduction surgery，LVRS）、肺大泡切除术和肺移植术。 自20世纪90年代开展的外科LVRS，通过切除 严重肺气肿的叶段，减小肺容积，可改善膈肌和 胸廓外形，缩短呼吸肌长度，加强剩余肺组织的 弹性，改善肺功能。美国的NETT研究表明，对 于活动耐力差、以上叶病变为主不均质肺气肿， LVRS可以改善患者呼吸困难症状和运动能力，减 少慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstruct ive pulmonary disease， 通讯作者：王广发　Email: wangguangfa@hotmail.com AECOPD）次数，并提高患者的生存率。但是 这些患者肺功能差，术后90天手术相关死亡率为 3%～19%，严重并发症发生率为59%，加之手术 创伤大、费用昂贵，多数患者难以接受，极大地 限制了其临床应用[3,4]。为了替代LVRS，十年来多 种介入技术相继应用于治疗COPD肺气肿，统称为 经支气管镜肺减容术（bronchoscopic lung volume reduction，BLVR），或内科LVRS，即通过支气 管镜直视下采用多种微创非切除技术在靶肺支气 管进行操作，使肺气肿组织萎陷，减除肺气肿 严重的肺叶段容积，使受限的正常肺组织恢复功 能。主要包括支气管内单向活瓣置入、气道旁路 支架通气技术、热蒸汽消融技术、生物肺减容、 支气管内线圈置入、支气管内封堵等技术。相对 于LVRS，BLVR手术并发症少，术后恢复快。多 种技术从动物实验逐渐推广到临床研究和临床应 用，以下逐一阐述。 1　支气管内单向活瓣（endobronchial valves，EBV） 这是目前研究最多的介入治疗方法，是支 气管镜直视下在靶肺叶段支气管内置入单向活瓣 的一种微创手术，患者吸气时活瓣关闭，呼气时 打开，逐渐使潴留在活瓣远端肺叶段内的残气排 出，引起远端肺不张，达到不开胸肺减容的效 果。至今已经研发出多种EBV活瓣系统。 1.1　Emphasys EBV（Emphasys Medical Inc， Redwood City，CA，USA）和Zephyr EBV （Pulmonx，Redwood City，CA）　Emphasys EBV 是第一代单向活瓣，外形类似于圆柱形硅酮镍钛 合金自膨支架，内有一硅酮鸭嘴样单向活瓣。 2002年英国Toma TP等[5]、2003年澳大利亚Snell G 11 ●专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第1期 等[6]分别报道了使用Emphasys EBV治疗重度肺气 肿小量病例，2004年我国香港地区Yim APC等[7] 报道了21例COPD患者置入Emphasys EBV。2006 年完成了第一个多中心回顾性分析了98例终末期 肺气肿患者，置入396枚Emphasys EBV，3个月后 46%的患者第一秒用力呼气容积（FEV1）改善＞ 15%，55%的患者6分钟步行试验（six minutes walk test，6MWT）距离增加＞15%或增加50 m以上， 深入分析发现对FEV1低，高残气量（RV），单侧 治疗，全肺叶进行减容治疗的患者疗效更好，90 天死亡率为1.02%，远低于NETT研究的死亡率[8]。 这个研究讨论了侧支通气的存在影响疗效，需要 更大规模的前瞻性随机对照研究和长期随访进行 疗效和安全性的评价。我国2006年王萍等[9] 1例COPD患者在右上叶置入3枚Emphasys EBV， 术后1个月肺功能和生活质量得到明显提高。经过 改进的第二代单向活瓣称为Zephyr EBV，外形为 近端大，远端小的多边形柱状支架，中心为鸭嘴 样单向活瓣。2010年发表的大规模多中心随机对 照VENT研究，对比经支气管镜置入Zephyr活瓣 组（220例）和未置入组（110例）的临床症状， 肺功能和运动耐力的变化[10]。研究入选标准是不 均匀肺气肿、FEV1为15%～45%预计值，肺总量 （TLC）＞100%预计值，RV＞150%预计值、血气 分析PaCO2＜50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， PaO2＞45 mm Hg，康复治疗后6MWT距离≥140 m。 排除标准是肺弥散功能（DLCO）≤20%预计值， 巨大肺大泡、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、曾进行开胸 手术者、痰多、感染活动期、严重肺动脉高压或 心功能不稳定者。研究结果显示术后6个月，活瓣 置入组较对照组FEV1增加6.8%（60 ml），6MWT 距离增加5.8%（19.1 m），圣乔治问卷（SGRQ） 降低3.4分，呼吸困难评分、BODE指数（B为体 重指数，O为气流阻塞，D为呼吸困难，E为运动 能力）均有明显改善。分层研究发现肺气肿高度 不均匀组、叶间裂完整组的FEV1和6MWT改善更 明显，同时无侧支通气的患者FEV1改善更显著。 随访6个月时包括气胸、咯血、肺炎和AECOPD等 主要并发症的发生率在EBV组为6.1%，对照组为 1.2%。随后的6～12月中，两组并发症的发生率相 似。Zephyr活瓣在欧洲已经被批准临床应用，我 国也已于2010年获得批准，目前已经在国内多家 医院开展临床应用。 1.2　Spiration伞形活瓣（Spiration，Inc， Seattle，WA，USA）　近端为被覆薄膜的镍钛记 忆合金伞形结构，中心有金属杆便于活检钳取 出，远端有5个带钩尖的固定锚可将活瓣固定在 支气管壁上，避免活瓣移位。吸气时伞形结构撑 开阻塞气流进入远端气道，呼气时气流自伞形结 构与气道壁之间的缝隙排出，并可排出远端气道 分泌物。2007年发表了前瞻性多中心研究，采用 Spiration EBV治疗30例上叶肺气肿为主的COPD 患者，平均每例患者置入6.1个活瓣，随访1～12 个月，虽然肺功能和运动能力没有变化，但患者 的生活质量得到显著改善，未发现活瓣移位、明 显出血和气道坏死等并发症[11]。Coxson HO等[12] 用Spiration EBV治疗57例严重肺气肿患者，术后6 个月CT显示深吸气时88%患者的治疗肺叶体积减 小10.2%。2010年完成的规模较大的前瞻性多中心 研究治疗91例COPD患者，共在双上叶置入609枚 Spiration EBV，患者健康状况获得明显改善，肺通 气/弥散失调得到改善，未出现手术相关死亡[13]。 在美国已经完成了一项多中心、随机、对照、双 盲临床研究，结果尚在分析中。 1.3　Miyazawa活瓣（Novatech，LaCiotat， Cedex，France）　是新研发的硅酮单向活瓣，远 端为一环形结构，利于活瓣的放置和调整位置， 近端是一单向活瓣，可呼气时排出气道远端气 体，活瓣侧面设计了多个小突起以利于活瓣固定 在气道内，整个活瓣没有金属材料，避免了对气 道的损伤[14]。 通过上述临床病例报道和循证医学研究，支 气管内单向活瓣肺减容术的疗效最佳的患者应是 以上叶为主的不均匀肺气肿，叶间裂完整且没有 侧支通气的重度肺气肿患者。技术操作时间短， 可以在局麻或全麻下进行，如出现并发症，活瓣 可方便地取出，EBV的置入不影响后期的LVRS或 肺移植手术。至今多项研究随访到术后6～12个 12 ●专题笔谈 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第1期 月，并发症和死亡率低。术前筛选和术后评估需 要采用多排螺旋CT进行叶间裂完整性评价，定量 CT评估肺叶内相对肺气肿体积。虽然已经有前瞻 性随机对照研究的证据支持EBV置入技术的有效 性，仍需要设计更加充分的临床研究和长期随访 来明确手术适应证，最佳治疗靶肺叶，并评估疗 效、安全性和预后。 2　气道旁路支架通气技术（airway bypass stents） 早在1978年Macklem PT[15]就设想，打通肺气 肿患者正常气道解剖通路以外的旁路，即气流从 旁路排出，能减轻肺过度充气。当肺气肿的气道 阻力高于侧支通气的阻力时，气流优先经过侧支 气道流过。Lausberg HF等[16]在密闭的通气箱内研 究人工肺气肿的侧支气流。他用射频导管在段支 气管壁打孔并置入支架以开放气道旁路，置入3 个支架后，FEV1从245±107 ml提高至447±199 ml， 置入5枚支架后，FEV1升至666±284 ml。2003年 Rendina EA[17]在10例将进行肺叶切除和肺移植患者 肺内采用射频导管在支气管壁上打孔，并联合气 道内多普勒扫描技术以避免损伤血管，只有2例患 者出现少量出血，证明了此技术的可操作性和安 全性。动物实验中发现使用22号经支气管壁针吸 活检（TBNA）针打孔，而后用带扩张球囊的导管 置入可扩张的金属支架，大多数新通道在1周后已经闭 塞，局部应用丝裂霉素可以延缓通路闭塞[18]，紫杉醇 洗脱支架可以防止支架阻塞[19]。2007年，Cardoso PF等[20]报告了一个多中心研究，35例COPD患者， 平均每人置入8枚紫杉醇洗脱的气道旁路支架，术 后6个月时患者RV减少，呼吸困难明显改善，1例 患者因大出血死亡。目前研发出的呼气药物洗脱 气道支架系统（Broncus Technologies，Mountain View，CA，USA）是由含紫杉醇的不锈钢和硅酮 材料制成。2011年完成的EASE研究，是一项多中 心、双盲、随机、假手术组对照的大规模临床研 究[21]。共入选315例严重的均匀性肺气肿患者，气 道旁路组208例，假手术组107例。共置入981枚支 架（平均4.7枚/人）。术后1天肺功能RV、RV/TLC 和FEV1明显改善，但术后1～12月上述改善均下 降，与对照组无差异。SGRQ仅在术后1个月有下 降，到术后3～12个月与对照组相比无差异。治疗 组11.5%的患者有支架咳出，术后6个月时CT发现 支架丢失率达13%，因此治疗未有显著疗效可能与 支架移位、咳出或支架阻塞相关。术后7天内严重 并发症发生率为3.4%，其中因主动脉瘤破裂死亡1 例，大咯血1例，气胸2例，AECOPD2例，呼吸衰 竭机械通气治疗1例。术后6个月两组并发症发生 率无差异，术后12个月治疗组和对照组的死亡率 无差异。从上述研究可见，气道旁路通气技术尚 需要更多的研究以评价技术的可行性和有效性。 3　热蒸汽消融技术（bronchoscopic thermal vapor ablation，BTVA） 通过向支气管内喷入高温蒸汽，引起组织 坏死和凋亡，胶原变性，局部肺组织水肿和肺不 张，以达到使肺通气减少的目的 [22]。BTVA装置 （Uptake Medical Corp，Seattle，WA，USA）由 蒸汽发生器和金属球囊蒸汽导管组成。Michael J 等在犬模型上观察用BTVA处理双上肺叶的疗效和 安全性，14只犬分组接受低、中、高剂量高温蒸 汽，另外12只犬分为中剂量高温蒸汽治疗组和假 手术对照组[23]。20只治疗犬19只术后存活，出现 咳嗽，咳血性分泌物和体重下降，5天后1只犬死 于双侧气胸。术后3个月，功能残气量（FRC）、 深吸气量（IC）和TLC较治疗前下降，中剂量组 在术后1个月，IC和TLC较治疗前显著下降，在3 个月时与治疗前无明显差异。肺叶减容体积与高 温蒸汽剂量相关，肺部血流在蒸汽消融处理后1小 时即有下降，术后1个月和3个月仍保持减少。3个 月后解剖发现在高剂量组和中剂量组均有犬出现 治疗肺叶与胸壁或纵隔的粘连。高温蒸汽消融处 理近段气道可以导致肺叶容积减少，对周围气道 的热损伤可能引起胸膜和周围脏器的损伤。最早 的临床研究是用BTVA治疗11例不均匀肺气肿患 者，数据表明该技术具有安全性，不良事件常见 的是AECOPD、肺炎和咯血[24]。因此，需要更充 分的临床证据评价该技术的有效性和安全性。 4　生物肺减容（biological lung volume reduction，BioLVR） 指在支气管镜直视下把可产生炎症和瘢痕 13 ●专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第1期 的生物制剂注入靶肺，造成气道阻塞，达到使气 道远端肺叶段减容的目的。Ingenito EP等[25]在羊 模型中，先用溶剂清除表面活性物质，而后在 支气管内局部打入纤维蛋白胶，CT评价存在肺 容积减少，且肺功能TLC及RV显著下降，但失 败率为45%，15%的动物出现脓肿形成。目前开 发出的三步系统（Aeris Therapeurics，Woburn， Massachusetts，USA），试剂1是胰蛋白酶溶液， 可灭活表面活性物质并破坏上皮细胞。试剂2是 等渗生理盐水，清除脱落细胞和残存的胰蛋白酶 与表面活性物质。首先，先后在段支气管局部加 入试剂1和试剂2各10 ml，最后在靶部位通过双腔 导管滴入含有纤维蛋白原、凝血酶和聚合物的溶 液，在局部形成水凝胶。这种凝胶还能促进黏膜 局部释放成纤维细胞生长因子-1和转化生长因子 β1等，促进成纤维细胞附着、肌成纤维细胞增生 和胶原合成[26]。三步系统的成功率达91%，没有 肺脓肿形成的报道[27]。最近发表的一项前瞻性、 开放、非对照的多中心研究，评价2个剂量的三 步系统治疗疗效及安全性，入选了以上叶为主的 肺气肿患者50例（治疗双上叶共8个亚段） [28]。 术后3个月和6个月，肺功能[FEV1、用力肺活量 （FVC）、RV/TLC]、症状和生活质量评分在10 ml 和20 ml组均有下降，且高剂量组改善更明显，没 有患者死亡。相对于其他BLVR技术，BioLVR技 术的优点是减少了侧支通气，似乎疗效优于其他 介入技术，但尚无研究对比评价BioLVR和其他介 入技术的疗效。此外，BioLVR治疗导致支气管不 可逆的闭塞，闭塞气道远端分泌物不能有效引流 可引起局部感染，生物制剂流入周围正常支气管可 以引起相对正常肺组织的通气/血流失调。目前尚需 要更多的临床数据评价其疗效、安全性和长期预后。 5　支气管内线圈（endobronchial coils） 为10～20 cm长的镍制线圈（PneumRx， Inc，Mountain View，CA，USA），在推送装置 中为直线，用支气管镜推送入气道后可自行卷曲 膨开，不易造成痰液排出困难及气胸等并发症。 Herth FJ等在全麻下给11例COPD患者进行了21 次线圈置入术，平均手术时间（45±15）分钟， 每次手术平均置入4.9±0.6个线圈，患者耐受性 好。肺功能得到改善，不均匀肺气肿患者的疗效 优于均匀性肺气肿。随诊7～11个月，共报告了 33例次不良事件，没有严重不良事件和气胸的报 告[29]。2012年最新发表的初步前瞻性队列研究， 在透视下经支气管镜为16例不均匀肺气肿患者进 行了28次线圈置入术，4例患者治疗一侧肺，12例 在双肺均置入线圈[30]。6个月后患者的生活质量、肺 功能和运动能力均有显著改善，SGRQ下降14.9分， FEV1改善了14.9%±17.0%，FVC改善13.4%±12.9%， RV下降11.4%±9.0%，6MWT距离增加（84.4±73.4） m。术后30天内出现1例次气胸，2例次肺炎，6例次 AECOPD，4例次胸痛，21例次轻度咯血。术后1～6 个月内出现3例次肺炎，14例次AECOPD，均治疗好 转。该技术目前仍处于初步的研究中，仍需要更多 的研究和长期随访探讨此技术的疗效和安全性。 6　支气管内封堵术（endobronchial blockers） 采用球囊或栓子堵塞支气管，导致远端肺萎 陷不张，以达到减少肺容积的目的。Sabanathan S等[31] 使用硅酮球囊治疗了8例COPD患者，封堵上叶支 气管，患者呼吸困难和生活质量得到改善，但肺 功能没有变化，5例患者因球囊移位而换用填塞海 绵的支架封堵，4例出现肺部感染。因此认为支架 封堵疗效优于球囊。此外，还有使用支气管硅酮 栓子（bronchial watanabe spigot，EWS）进行封 堵的少量病例报告[32]。Miyazawa H等在透视下通 过导丝把EWS置入段支气管治疗了6例严重肺气 肿患者，虽然4例呼吸困难有改善，肺活量增加了 10%，但是CT未见到封堵肺叶发生萎陷。EWS临 床多用于治疗气胸、支气管瘘和支气管出血，是 否能有效引起远端肺组织不张尚不肯定。术后并 发症主要包括封堵器移位和肺炎。 综上所述，虽然多种介入技术仍处于基础研 究阶段，疗效尚未完全证实，但是前述研究结果 还是为终末期COPD肺气肿的治疗带来了希望。 不同的介入技术患者的适应证有所区别，支气管 内单向活瓣置入虽然已经完成了多个随机对照研 究，但是仍需要大样本病例和长期的随访以明确 疗效和安全性。对于热蒸汽消融技术和支气管内 14 ●专题笔谈 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第1期 线圈置入技术，尚需更多的研究以验证其有效 性、可行性和安全性。与外科LVRS相比，BLVR 手术并发症低，患者耐受性好，未来也可能用于 终末期COPD患者肺移植手术前的等待期，可暂时 改善呼吸困难症状。 参考文献 [1] Global Initative for Chornic Obstructive Lung Disease (updated 2011)[EB/OL]. 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