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Ducker先生： 在2011年6月13日至7月8日对位于纽约格兰德艾兰Staley大街的APP 制药有限责任公司的制药设备检查期间，联邦食品与药品管理局的审查员发现该公司明显违反了美国联邦法规21的210和211部分成品药品cGMP规程。因为用于生产，加工，包装与维持的方法，设备或控制未遵循cGMP或未按照cGMP操作或管理，所以，你们的药品就违反了美国联邦食品、药品与化妆品法案（以下简称法案）501 (a)(2)(B) [21 U.S.C. § 351(a)(2)(B)]。 此外，你们未经批准就生产处方药。如下所述，由于这些药物是未经批准的新药以及流入了州际贸易，因此你们违反了法案301(d) 和 505(a)部分[21 U.S.C. §§ 331(d) and 355(a)]。我们的检查也披露出你们未能按照[21 U.S.C. §§ 331(d) and 355(a)]与法案505(k)部分 [21 U.S.C. § 355(k)]，把新药申请（NDA）现场报警报告提交给FDA。 我们复查了贵公司2011年7月29日的回应信，发现其缺乏足够的纠正措施。 在检查过程中，我们发现的具体违规行为包含，但不局限于，以下： CGMP 1） 贵公司没有彻底调查那些未明原因的偏差，是否分发批量[21 C.F.R. § 211.192]。例如： a． 在2010年1月份，贵公司发现在无菌灌装房间（b）（4）一个废弃物容器里漂浮着一只虫子。在你们的根本原因分析报告中，你们说最有可能的原因是由塞供应商而引起的；但是，你们直到2011年4月才对供应商进行审查。此外，你们声称有一个相应地害虫控制程序，因此，就不需要任何的纠正措施。在生产区域，成品（两个瓶子里），你们继续发现昆虫，然后，因为在分发出的瓶子里发现一只昆虫，你们收到投诉。你们也声称其一个潜在的根本原因就是服装供应商；但是，你们直到2011年12月才对供应商进行审查。你们未对无菌生产区域出现虫子这一原始偏差进行调查，也未实行任何适当的纠正措施以预防其再次发生。 在你的回复信中，你说你们已强化其害虫控制程序与审核可能参与的供应商。尽管，最后一次出现昆虫是在2011年3月，但是，仍需监控纠正措施的有效性以防止其再次发生。 b． 在2010年1月至2011年7月期间，贵公司已收到七次对无标签瓶子的投诉。其中，有四个投诉涉及包装线（b）（4）；但是，在对# (b)(4)的投诉调查之中，你们说道这是这批货物中唯一一次的投诉，因此，无需进行进一步的措施。 在你的回复信中，你们表示到，已加强了储存房间与投诉管理规程；但是，由于你们只集中调查此批货物的原因，未能发现你们存在着无标签的趋势。你们的回复是不充分的原因，是由于未能制定和执行如何识别和处理此趋势的一个程序。 c． 贵公司未能识别一个失败的肝素锁冲洗(OOS# (b)(4))化验结果不可忽视的原因，以及未对其它批次货物进行肝素锁冲洗调查。 在你的回复信中，你们表示到，已完成对超标结果的根本原因的调差。由于在回复信中没有此调查，所以，我们不能评估此回复信。我们同样也担心，在其它批次的肝素原料药和锁冲洗中，也会出现潜在的超标化验结果。请提供以下信息或数据：1）一份对此批次货物的调查报告复印件，包括根本原因分析和所实行的纠正措施调查；2）其它相关批次的货物是否会受此问的影响；3）你们是否实施商业生产和发放用于失败的展览批的新过滤器与管道；4）一个为期3年的肝素原料药和锁冲洗史，其有超标结果，含有根本原因的测试结果和调查结论。 d． 贵公司未能彻底调查几个消费者投诉。例如，在2010年3月1日，你们收到一次对肝素瓶里有黑色的微粒物质的投诉。你们调查并确认，粒子产生的最可能的原因是由于供应商的问题；但是，你们未对瓶子供应商进行评估。 在你的回复信中，你们表示到未发现其它缺陷。由于你们未考虑其缺陷潜在产生的根本原因。 2） 贵公司未能建立适当的书面规程，用以防止无菌药品微生物污染[21 C.F.R. § 211.113(b)]。例如： a） 你们的工艺模拟方针要求所有的整体瓶都必须是保温的。但是，调查人员观察到，放置在一个的白色桶上的整体瓶子标为“被毁坏”，然而，贵公司未能毁坏的基本原理。 在贵公司试图重建工艺模拟过程之中，你们表明，操作者丢掉瓶子。此信息未记录到工艺模拟之中。 错误记录或未记录发生于工艺模拟确认研究之中的事件，而且这是不可接受的。基于检查结果，尽管你们致力于修改其规程，但是，似乎需要进一步完善其工艺模拟文件记录与监管。例如，请注意到，典型的是，公司录像与拥有高素质员工观察工艺模拟。 b） 在检查过程中，我们的检查人员发现，操作者从一个类10000地区快速走到一个100区域，打开隔离这些区域的塑料帘子。此外，调查人员还注意到，当操作员工装载塞碗，敲击传送带以修理卡瓶时，他过度晃动塞袋。 你们至少有(b)(4)介质灌装失误，并且发现导致这些错误产生的根本原因是直接关系到无菌技术的。 在你的回应信中，你们声称，你们正在实施工程解决，减少必须的无菌连接数量，致力于液体产品生产，强化其无菌技术培训。请解释说明你的计划，以确保这些纠正措施是有效的，包括你打算如何监测纠正措施的有效性，以及你将使用何种度量，以表明何时需要做出另外的改变。 3） 贵公司未能遵照规程处理产品有关的所有书面或口头上的投诉，包括了那些具体投诉信息或者一个无需调查的原因[21 C.F.R. § 211.198]。例如： 你们的规程，投诉管理规程要求执行对所有的客户投诉的起始影响评估；但是，自从2010年1月起，贵公司未能完成对所收到的客户投诉的评估(b)(4)（例如颗粒物质，泄漏瓶，变色）。 在你们的回复中，你们说到已开始执行一项偏差调查，以确定其失误产生的根本原因是遵循投诉规程的。此外，你们也声称，于2011年9月30日，其设备将完全符合规程要求。 请提供一份关于根本原因分析和在质量体系中实施以解决问题根源的纠正措施的总结报告。 4） 贵公司没有充足的生产和工艺控制的书面规程，用以确保你们生产的药品的所声称或代表的同一性，强度，质量及/或纯度[21 C.F.R. § 211.100(a)]。 例如，在2011年6月15日的半自动化（b）（4）目测中，调查人员发现，视觉测试是以每分钟(b)(4)瓶(vpm)的速度进行的；然而，你们的验证记录不能表明在验证目测操作工过程中的检测速率。经验证数据的复查，调查人员估计，员工可以大约以每分钟(b)(4)瓶的速度检查。此外，一位调查人员还注意到，目测操作员工需要几次不间断地检查机器。 在回复信中，你们说你正在强化验证方案，与对目测人员的培训。请解释说明你们的计划，以确保这些纠正措施是有效的，包括你打算如何监测纠正措施的有效性，以及你将使用何种度量，以表明何时需要做出另外的改变。 5） 贵公司未能按照书面的职责与规程用以质量控制部门[21 C.F.R. §211.22(d)]。例如，从2010年12月起，贵公司已大致完成 (b)(4) 媒介灌装模拟；然而， 你们未完成书写报告，质量部门没有批准他们按照你们的规程，该规程要求你们必须在四天内完成所有的数据审查的最终报告。 在你回复中，你说，你已审查开放项目，关闭执行项目与所有的媒介灌装报告。此外，你们声称，你们将着手确保在管理评审会议中新创建适当的资源，每一SOP 10-01-02-0043。我们无法估计纠正措施的充分性，是由于你们没有提供一份SOP或其它以确保包含了此次会议的所有项目的书面计划的复印件。请提供一份SOP复印件，解释说明其计划，以确保这些纠正措施是有效的，包括你打算如何监测纠正措施的有效性，以及你将使用何种度量，以表明何时需要做出另外的更改或提高。 未经批准的新药 至于你的未经批准的药物，在2011年9月19日，FDA发表了一份2006年6月8日的指导指南修订版，题为“未经批准的药品遵循营销方针指导”，该指南解释了FDA的政策，旨在确保在美国销售的所有药品，处方药与非处方药，都是安全有效的。能在FDA网站上http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatorylnformation/Guidances/UCM070290.pdf找到该指南。其它相关信息可以在http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatorylnformation/EnforcementActivitiesbyFDA/SelectedEnforcementActiohsonUnapprovedDrugs/default.htm2上找到。 该指南十分清楚地表明了FDA的期望，非法销售的产品，未经FDA批准而销售的产品都必须退出市场。该指南还概述了FDA的执行政策，旨在高效合理地把所有的药物引入批准过程之中。正如CPG所描述的那样，所有没有申请手续的上市药品将随时受到强制执行措施，并不做额外。 在2011年6月13日至7月8日的检查期间，我们发现贵公司制造了以下处方药： (b)(4) 基于我们的信息，FDA没有关于批准应用此药的文档。你们应与FDA未批准药物协调员Dr.Sally Loewke联系，号码为301-796-0710，让他帮助你们与FDA沟通。此外，请注意：如果你们不再销售此药，那么，你们必须按照C.F.R. 207.30(a)(2)更新药物列表文件。 NDA- Field Alert Report 按照21 C.F.R. § 314.81 (b)(1)(ii)，当收到关于分发出的药物细菌污染，其它物理化学变化或恶化信息后的3个工作日内，贵公司未提交NDA现场报警报告。例如， a. 2009年4月至2010年3月的关于冻干产品的储存样品检查报告里，2010年8月8日，共发现3批货物存在着严重缺陷。你未在发现此缺陷后的3个工作日内提交一份FAR。根据其记录，这些缺陷可能包含瑕疵瓶，例如异物，微粒物质，以及有缺陷的玻璃瓶。 b. 当在收到一份关于分发出的瓶子存在微粒物质的投诉之后，你们承认在保留样品中含有微粒物质，但是贵公司未提交一份批号为#408196的肝素钠注射液的FAR。 在2011年7月29日的回复信里，你们说道，基于在检查过程中发现的缺陷的类型与数量，未达到注意现场报警每SOP 10-11-00-0006，10.0版NDA/ANDA现场报警报告，到2010年3月26日仍有效的条件。请注意：当你们开始注意到那些明显问题时（如储备样品含有微粒物质与异物，玻璃缺陷，关于微粒物质的投诉），你们需要在3个工作日内提交一份FAR到代理处。你们应修订其规程以达到法规要求，并进行适当的培训，以确保能及时报告与有关法规相关的任何形势。在下次对设施的常规检查期间，我们会尽快核实纠正措施的实施与有效性。 此信所列举的违规行为并不包含其设备里所有的违规行为。此外，此信也没有包含所有未经批准的药品清单。你们需负责调查与确定产生以上所识别的违规行为的原因，防止再次发生此类违规行为与发生其它违规行为，确定贵公司制造的所有药物的现状。你们有责任确保其是按照联邦法律与FDA法规的要求。 你们应立即采取行动，以纠正此信所列出的违规行为。未能及时纠正，将会导致采取法律行动，不做另行通知，包括但不限于，没收与禁令。当考虑此授权合同时，其它联邦机构将会考虑此警告信。此外，如果你们不纠正以上违规行为，那么FDA将不会批准出口证明与上市药品。FDA将会重新检查，以核实已完成的纠正措施。 基于贵公司出现CGMP违规行为与以前的检查结果，明显地是，APP制药有限责任公司未实施全面的纠正措施。建议公司管理人员负责确保产品的质量，安全性与完整性。FDA要求公司管理部门立即全面深入评估其制造工艺，包括规程，工艺与系统，特别是其无菌处理能力，以确保药品是遵循FDA要求。 作为接受此警告信的结果或一般情况下，如果你们正考虑此决定，将导致贵公司减少制造成品药品与原料物，那么，正如当你开始其内部讨论时，FDA要求立即与CDER药品短缺项目联系，网址是drugshortages@fda.hhs.gov，以确保你们所采取的行动不会对大众健康产生不良影响。 在收到此信的15个工作日内，请以书面形式告诉本办公室关于其纠正与防止再次发生此违规行为的具体措施，并提交证明文件副本。如果你们在15个工作日内不能完成纠正措施，那么就要说明其原因与最终日期。此外，如果你不再制造或分发已制造的药品，那么请回复，并提供停止生产的日期与原因。 请回复到Dean Rugnetta，地址如下：纽约Buffalo，Suite100，珍珠大街300 FDA 14202。 如果你对此信有任何疑问，请与Mr. Rugnetta联系，号码为716-541-0324。 Ronald M. Pace