内镜超声检查在上消化道间质瘤中的诊断价值

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American College of Nutrition，2002，21(2)：146． (收稿 日期：2007—05—15) 内镜超声检查在上消化道间质瘤中的诊断价值 丁 芳 综述 。程 斌 审校 (湖北省麻城市人民医院消化内科。麻城 431600) 关键词： 上消化道间质瘤； 内镜超声检查； [中图分类号]R 444，R735 [文献标志码]A 诊断 [文章编号]1005-541X(2~7)06—384—04 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是最 常见 的 胃肠 道 间叶 源性 肿 瘤 (gastrointestinal mesenchymal tumo~，GIMT)，与传统的平滑肌瘤(1eiomyomas，LMS)、平滑肌 肉瘤(1eiomyosarcomas，LMSs)不同，具有 c—kit(CD117)基因突 变与蛋白表达等特征性改变和一些特殊的形态学特征。如何 早期确诊 GISTs，并判断其分化方向和程度对制订合理的治疗 策略，防止转移与复发极为重要。晚近，一些学者应用内镜超 声检查术(endoscopic ultrasonography，EUS)观察 了上消化道间 质瘤(stromal cell tumo~，SCTs)的声像学特征与病理和恶性程 度及预后的关系，也有一些采用 EUS引导的细针穿刺抽吸活 检技术(EUS—guided fine needle aspiration，EUS—FNA)取材行 细 胞组织学及免疫组化和分子生物学检查以获得术前确诊的研 究报道。 本综述将从流行病学与临床，病理与分子遗传学特征，生 物学行为与预后等方面概述目前对 GISTs的认识和理解 ，着重 EUS在其诊断中的应用现状与研究进展，探讨有利于指 导临床制订合理治疗策略的EUS检查方法。 1 概 述 1983年 Mazuk和 Clark通过对原先诊断为平滑肌源性肿 瘤的免疫组化表型和超微结构特点的研究首先提出胃肠道间 质瘤(GISTs)的概念。后来随着其肠道卡哈尔间质细胞(inter— stinal Cajal cells，ICe)起源学说的提出，对 GISTs的命名逐步达 成共识⋯。 在我国，GISTs的发病率尚无确切数据，现有资料 主要来 自于欧美流行病学调查和回顾性研究 ，且存在分歧。在 2000 ’通讯作者，华中科技大学同济医学院附属同济医院 年前估计美国新发 GISTs的病例仅 300—500例／年；随着诊断 方法的进展，2002年 Kindblom等 和 Fletcher等 认为 GISTs 新发病例至少为5 000例／年；年发病率约 15／10万。同年欧洲 肿瘤内科学会(ESMO)会议上学者，经过一项为期 20年 的瑞典人群调查发现 GISTs每年发病率为 2／10万。Tran等 J 回顾性 了 1992～2000年美 国国立癌症研究所 1 458例 GISTs病例，得出美国GISTs每年年龄调整发病率约为0．68／10 万。而 Nilsson等 回顾瑞典西部 1983—2000年 1 460例可能 为GISTs病例及288例已确诊病例后发现，瑞典 GISTs发病率 高达 14．5／10万。各组调查的结果有一定的差异，可能与诊断 标准不一致或不同民族 、地区国家发病率差异有关。目前认识 较一致的是 GISTs主要的发病人群在 40—70岁，中位年龄 58 岁，男性稍多于女性。GISTs可发生于从咽部到肛门的全消化 道。Emory等 报道分析了1 O04例 GISTs的解剖分布发现： 胃发生率最高，占52％，其次为小肠(25％)、大肠(11％)和食 管(5％)。侯英勇等 发现在食管仍以平滑肌瘤多见，典型平 滑肌肉瘤极为罕见，食管间质瘤与平滑肌肿瘤具有不同的临床 病理学和分子生物学特征。Miettinen等 对 167例十二指肠 GIMT的分析研究发现 GISTs占绝大多数 (156例 )，LMS和 LMSs则极少见(分别仅6例和 5例)，其生物学特征与预后也 不相同。而很多资料表明在胃更是以GISTs为多见。 上消化道 良性间质瘤大多无症状，多在体检，内镜检查和 手术时偶然发现。与此相反 ，恶性间质瘤大多有症状，其症状 的出现与肿瘤的部位、大小和生长方式密切相关。常见的症状 有因其表面溃疡而出现的消化道出血和腹痛，其它症状还包括 厌食 、吞咽困难 、梗阻、穿孑L或发热等。十二指肠的 GISTs还可 能引起梗阻性黄疸。这些临床表现均缺乏特异性 ，加之人们对 GISTs认识和检查手段的缺乏，导致临床医生误将部分 GISTs 诊断为平滑肌源性肿瘤和神经源性肿瘤。 维普资讯 http://www.cqvip.com 临床消化病杂志2007年第 l9卷第 6期 2 病理与分子遗传学特征 1983年，Mazur等 首次应用胃肠道间质瘤 (GISTs)的名 称，因为当时考虑平滑肌瘤的病例，用电子显微镜观察并未找 到平滑肌的分化 ，同时免疫组织化学也未见平滑肌的标记物。 当时提出的GITSs实际上是一种无任何特有标记物的肿瘤。 1998，Hirota等 叫发现胃肠道间质瘤表达 kil蛋白(CD 117)， CD 117抗体免疫组织化学显示阳性 ，并证实 kil蛋白表达，是由 c．kil原癌基因发生了功能获得性突变所致。C—kit原癌基因定 位 4q‘l “j，编码 kil蛋白(145 ku，干细胞因子受体)，属氨酸激 酶家族 。所谓 c． 基因获得性突变，是指基因异常导致受体 功能异常，在无配体(干细胞因子)结合的情况下 ，c—kil编码的 kil蛋白仍然能保持持续的自身氨酸蛋白激酶活性 ，从而激活 下游的信号传导通路 ，改变正常的增生及凋亡等过程 ，促进肿 瘤的发生。这一设想随后经许多研究者所证实。1998年 以 后 ，GISTs具有了自身的特定标记物 kil蛋白。与胃肠道平滑 肌瘤和平滑肌肉瘤以及施万瘤明确区分开来，并成为胃肠道间 质发生的最常见肿瘤。与此 同时，研究者陆续揭示 c—kil基因 的突变位点，见于第 11外显子，第 9外显子，第 13外显子和第 17外显子。其中第 1 1外显子最常见。大多数 GISTs在基因水 平上检测到上述 4个外显子其中之一的突变点。GISTs病种 的确立是建立在疾病分子机制和生物标记物研究基础上的，反 映了当代实体瘤研究的典型模式。 GISTs的临床病理诊断，是建立在上述认识基础上的。临 床解剖组织学提供了确切的发病部位和基本组织学形态。区 分为梭形细胞型或上皮样细胞型或两者的混合型。 免疫组织化学检测是 GISTs病理诊断和鉴别诊断的重要 依据。90％以上的 GISTs显示 CD 117阳性 ，可以诊断。其他 CD 34、平滑肌动蛋白(SAM)、Desmin、S 100蛋白可以协助鉴别 诊断。60％ ～70％的 GISTs显示 CD 34阳性 ，在少数 CD 117 阴性，而解剖组织学符合 GISTs的病例，CD 34阳性可协助诊 断。在鉴别诊断上 SMA和 Desmin显示阴性，可以除外平滑肌 瘤和平滑肌肉瘤 ，S 100蛋白阴性可以除外如施万瘤等神经源 性肿瘤。2001年基于对发病机制的阐明，采用酪氨酸激酶抑 制剂 一格列卫(Gleeve、Imatinib、Mesylate)进行了 GISTs分子靶 向治疗在美国获得 FDA批准通过。当前，认识疾病的途径和 方法不断增加，从过去的整体、器官、细胞水平深入到蛋白质、 信息RNA和DNA水平。GISTs是现代认识水平所发现和确立 的新病种。它的诊断和治疗作为典型模式，建立在分子研究基 础上 ，又是及时开发靶向治疗的成功范例。 3 生物学行为与预后 上消化道间质瘤的生物学行为复杂多样 ，可小至数毫米， 大至30 cm，一般恶性者大，良性者小。大多数 SCTs位于上?肖 化道固有肌层，局限性好，且具有假包膜。其生长方式可表现 · 385· 在腔内、腔外或腔内外生长。恶性 SCTs特征为侵犯邻近结构 和器官、多结节形成或远处转移。通常表现为一个大的局部肿 块 ，肿瘤的主体位于腔外，不均匀软组织强化环绕中央的坏死 ， 囊变组织，可伴有溃疡。系膜脂肪浸润，直接侵犯其它器官或 转移。良性 SCTs通常表现为小的圆形和卵圆形腔内肿块 ，均 匀强化。但 Kima等 。。的研究认为肿瘤的囊变、出血和坏死征 象只对应于相应的病理改变，而不能准确用于良恶性的判断。 多因素回归分析中也仅有大小是提示高有丝分裂相的显著相 关因素。Kima等 在一组胃间质瘤的研究中发现 ，36例直径 ≤5 em的肿瘤中，没有发现有别于 良性 GISTs以外的 CT征 象，但是其中仍有 28％的肿瘤为恶性；在良性 GISTs中偶尔也 发生复发和转移，故现在很多学者认为，至少在目前阶段 ，对任 何 GISTs使用明确的术语“良性”可能是不明智的。应用不同 侵袭危险性判断GISTs的生物学行为更准确。见表 1。 表 1 不同侵袭危险性的 GISTs的生物学行为 Yu等 的研究发现，有丝分裂数在0～1个／30HPF的良 性 GISTs其 5年和 10年存活率分别均为 100％ ，而低度恶性及 交界性恶性(1～5个有丝分裂／30HPF)GISTs的 5年和 10年 存活率分别只有 25％和 13％。总的来说 ，GISTs的预后不佳 ， 即使手术切除后，85％的病人也最终会复发、转移。初次切除 后部分病人复发或转移前的无瘤生存时间较长，可能数月 、数 年甚至 10余年后 GISTs才复发或转移，也可能不再复发。但 是一旦初次手术后复发 ，再次手术根治可能性很小。文献报道 已有转移或不能手术的病人，中位生存期仅有 10～20个月 ，5 年存活率 <35％。笔者治疗的多次手术病人中，最多者行 7次 手术，且各次术后病人无瘤生存时间逐渐缩短。 随着分子生物学研究的进展，近来在表现为恶性生物学行 为特征的 GISTs中发现了一种 c．kil基因的突变及其蛋白的阳 性表达。Ernst等 l 在 35例胃 GISTs中发现 10例存在这种基 因突变，这 10例患者3年存活率仅 30％ ，而无此基因突变者其 3年存活率可达 65％。Taniguchi等 对 124例 GISTs患者 c— kil基因突变与预后相关性的研究也得出了相似的结论。大多 数GISTs(89％)可表达 c． 蛋白(CD 117)，其突变发生率为 57％，且c．kil基因突变阳性的GISTs患者较阴性者具有更高 的复发率和死亡率。所以，目前认为 c—kil基因突变是最好 的 恶性预测指标之一，可用于临床指导制定对 GISTs病人的治疗 策略。 4 EUS在上消化道问质瘤诊断中的应用进展 上?肖化道间质瘤 (SCTs)与其它黏膜下肿瘤相似，无论 良 维普资讯 http://www.cqvip.com · 386 · 恶性 ，内镜表现均为表面光滑的隆起性病变，因而仅凭普通 胃 镜发现病变容易，却很难确定肿瘤的来源和性质，往往难以区 别 SCTs和其它上?肖化道黏膜下肿瘤，甚至胃镜下也常常将?肖 化道外正常的器官 、组织对?肖化道的外压性隆起误诊为黏膜下 肿瘤或 SCTs，所以过去 SCTs往往是在手术探查后才能确诊。 由于SCTs多起源于消化道固有肌层，普通内镜的活检取材往 往过小过浅 ，不足以确定诊断。在无 内镜超声(endoscopic u1． trasonography，EUS)指导的情况下盲 目地深挖式取材或圈套活 检都很不安全 ，而且对腔外压迫既无价值又极危险。 目前 EUS已成为鉴别黏膜下肿瘤的首选方法 ，对 SCTs 的诊断具有重要价值。首先，通过 EUS我们 可以轻易地除外 腔外压迫的情况。腔外压迫可分为生理性和病理性的，生理性 的多见于消瘦者，常见的有肝脏对食管、贲门、胃的压迹，脾对 胃底的压迹，结肠对胃的压迹 ，胆囊对胃和十二指肠的压迹等 等。对胃和十二指肠构成病理性外压的原因有胰腺囊肿、多囊 肝 、多囊肾、腹腔肿瘤和扩大的胆囊等等。准确地排除?肖化道 外压性隆起，可以有效地避免不必要的手术探查。 在除外腔外压迫之后，进而通过 EUS显示病变来源于?肖 化道壁的哪层结构，在?肖化道的部位以及病变的大小 、形状、边 缘和回声等情况，根据这些信息，我们可以初步排除其他常见 的黏膜下肿瘤，如脂肪瘤 、异位胰腺 ，这些病变多位于黏膜下 层，呈高回声或中等回声 ，而绝大多数 SCTs起源于消化道固有 肌层。 SCTs最常见于胃，尤其好发于胃底体交界处、胃底 胃体前 壁、胃窦前壁 、十二指肠球部及降部水平部移行处、升部与腔肠 移行处等。转移以腹腔种植及肝脏多见，淋巴结转移极少。 原发于胃的间质瘤 ，胃镜检查可见肿瘤呈球形或半球形隆 起，表面光滑，色泽正常，有时可见脐样破溃 ，基底宽，可有黏膜 桥形皱襞，肿瘤在黏膜下，质硬，表面黏膜可滑动。在 EUS下 SCTs多在超声第4层结构内(相当于?肖1七道固有肌层)。直径 <2 cm的肿瘤多呈低回声 ，大肿瘤多呈不均质中等偏低回声， 内部回声不均，有片状高回声，有不无 回声区或囊状无回 声区，边界不光滑等改变。在 EUS下，我们可以依据超声影像 测量肿块的大小，有无坏死 ，判断有无肝脏转移和腹腔内种植 ， 有无腹水，有助于区别 良恶生 SCTs。 进行 EUS检查可以采用内镜下超声微探头。也可以采用 超声内镜 ，通常后者的影像质量更佳。超声内镜也可分为环扫 超声内镜和纵轴切面超声 内镜，前者显示病变的起 源更为理 想，后者可以在超声的引导下对微小病变行细针穿刺。对生物 学行为复杂多变的 SCTs，组织病理学仍是金标准。而位于消 化道管壁固有肌层的 SCTs，常规 胃镜下活检常难以取到合适 标本。因而 EUS引导下的细针穿刺抽吸(EUS—guided fine nee— die aspiration，EUS-FNA)技术获取合适标本进行病理 、免疫组 化和电子显微镜检查以达到术前确诊 SCTs便日益得到重视。 Gu等” 报道了 l2例胃GISTs通过 EUS-FNA获得细胞涂片和 针吸组织块，行细胞形态学和免疫组化检查诊断 SCTs的结果： 9例(75％)经过平均 3次的涂片细胞学检查可获确诊；3例 临床消化病杂志2007年第 l9卷第6期 (25％)通过针吸组织块 活检确诊，其中 2例经手术切除。其 针吸组织块和免疫组化检查结果与手术标本是一致的。这表 明 EUS-FNA活检获取细胞涂片和针吸组织块对诊断 SCTs是 准确可靠的。针吸组织块的免疫组化检查结果可反映肿块的 整体情况。Stelow等 的研究结果与此相似 ，他们对 lO例 GISTs(胃5例，十二指肠 5例)患者分别经胃或经十二指肠行 EUS-FNA活检，对所获标本行细胞学和免疫组化检查明显提 高了 GISTs诊断的准确性。新近 Kinoshita等 对 lO例追踪 随访的上?肖化道 GISTs患者进行 EUS-FNA活检，其标本经 HE 染色，免疫组化和 c-kit基因突变分析等检查 ，结果 9例经免疫 组化检查诊断为GISTs，另 1例为雪旺瘤。9例 GISTs中6例发 现 c-kit基因突变，但 6例 c-kit基 因突变 GISTs与 3例无 c．kit 基因突变者间未发现肿瘤生长存在差异。Ando等 报道了 23例上消化道 GISTs患者经 EUS-FNA活检标本行免疫组化研 究的结果。为获取合适的标本 ，他们采取多部位取材 ，在 胃腔 内充盈水的情况下通过调节超声探头方向探扫肿瘤，直到获取 肿瘤核心组织。对所获标本采用组织病理和免疫组化技术分 析发现：6例属恶性 SCTs，17例属 良性。单用 EUS声像学特征 对诊断 SCTs良恶性的准确性只有 78％(18／23)，而经过 EUS． FNA标本的组织病理学检查其诊断的准确性可上升到 9l％ (21／23)。另外，23例 SCTs中2l例(9l％)EUS-FNA标本的c— kit，CD 34，肌动蛋白和 S-100等免疫组化检查结果与手术标本 是相符合的，且 FNA标本有丝分裂数(≥3／10HPF)和 ki-67阳 性表达是恶性 GISTs的有效预测指标 ，联用二者对 EUS．FNA 标本进行检查其敏感性和特异性可达 100％。因此，作者认为 对 EUS-FNA标本 合理应用免疫 组化分析有助 于术 前确诊 SCTs并判断其良恶性。 5 结论与展望 间质瘤是上消化道最常见的 SMTs，相 当一部分为恶性或 具有潜在恶性，临床上必须与其它 SMTs鉴别。EUS对上消化 道 SMTs的诊断和鉴别断有很高的准确性 ，对上消化道 SCTs 而言，一定的 EUS声像学特征如病灶周围声晕和相对较高的 回声支持 GISTs的诊断；肿瘤分叶，边缘不规则 ，存在 回声不均 和液性暗区等 EUS声像特征多提示恶性 SCTs；而 <5 cm且边 缘规则，内部无液性暗区存在者多为 良性病变。但这些所谓 EUS声像学特征的判断很大程度上仍受主观因素的影响，缺乏 标准化的定量观察指标，超声图像的纹理分析为此提供了可能 性。纹理分析就是应用计算机软件对 EUS超声图像 中某些感 兴趣区进行定位和定量的测定分析，选择合适的纹理参数如代 表图像纹理粗细及疏密情况的熵(ENT)、方差(Var)、长程度 (LRE)等可反映 GISTs的病理状况如肿瘤的疏密、均匀性与有 无液性暗区等特征，籍此可望更准确地诊断 GISTs并判定其性 质。这方面的研究有待于更科学、合理而精确的计算机软件的 开发和大规模、大样本的对照性研究。 GISTs组织分化复杂，形态多样，单用 EUS声像学特征往 维普资讯 http://www.cqvip.com 临床消化病杂志 2007年第 l9卷第 6期 往难以安全准确地与真正的平滑肌瘤和雪旺瘤鉴别 ，对判断其 良恶性的准确性更是有限。任何情况下组织学诊断均是最客 观的标准。很多研究业 已证明，术前 EUS—FNA活检标本的组 织细胞学与免疫组化检查可与手术标本得到一致的结果，从细 胞形态学特征和特异的免疫组化指标可精确地诊断 GISTs。 就免疫组化而言，一般的免疫组化指标如 CD 34、c—kit、S-100 和肌蛋白与 GISTs恶性表型并无相关性，而联用 ki-67表达和 有丝分裂数(~>3／10HPF)来判断其恶性的敏感性和特异性可 达 100％。因此，对 EUS-FNA标本合理应用免疫组化分析，可 明显提高诊断恶性GISTs的准确性。不过 EUS．FNA活检穿刺 技术要求非常高，尤其要获得合适的标本更有一定的难度。因 此严格的 EUS操作培训，掌握化的 FNA穿刺技术是成功 取材所必需的。 不论怎样，GISTs具有不稳定的生物学特性 ，即使组织病 理学诊断为良性 GISTs也可能只是暂时性的，严格的随访追踪 仍是十分必要的。 参考文献 [1] HIROTAS S，ISOZAKI K，MORIYAMA Y，et a1．Gain—of-function mutation of c—kit in human gastrointestinal stromal tumors[J]．S- 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