多囊肾梁朝朝

null常染色体显性遗传多囊肾的 诊断与治疗常染色体显性遗传多囊肾的 诊断与治疗安徽医科大学第一附属医院 泌尿外科 梁朝朝概 念概 念 多囊肾病按遗传方式分为： 常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease , ADPKD) 常染色体隐性多囊肾病( autosomal recessive polycystic kidney disease , ARPKD)null ARPKD 发生率低, 患者多在幼儿时期夭折； ADPKD 是人类最常见的致死性单基因遗传病之一,发生率超过1 ‰, 全球约有400 万～600 万人受累, 我国约有150 万患者，占终末期肾病的第三位。致病基因致病基因PK1：约占致病基因的85% ，定位于第16 号染色体短臂1 区3 带3 亚带( 16p13-3),长度约为53 kb,含46个外显子,编码多囊蛋白-1 PK2：约占致病基因的85% ，定位于第4 号染色体长臂2 区2 带到2 区3带(4q22-23) , 长度68 kb, 由15 个外显子组成，编码多囊蛋白-2 PK3：约占致病基因的1%，尚未定位遗传规律遗传规律遵循常染色体显性遗传规律： 1、男女发病几率相等； 2、父母有一方患病，子女有50％获得致病基因而发病，如父母均患此病，子女发病率增加到75％； 3、不患病的子女不携带致病基因，其下代（孙代）也不会发病，即不会隔代遗传．真正不经父母遗传而由基因突变而发病的情况极少见． 发病机制发病机制“二次打击”学说 即体细胞等位基因突变学说，认为囊肿的形成不但需要生殖细胞遗传获得PKD1或PKD2其中一个的突变基因,而且需要体细胞在发育过程中受到二次打击(即在后天局部因素作用下,丢失了正常单倍体) ,使原来“正常的”PKD1或PKD2的等位基因失活或突变,才能最终促使囊肿的形成。null纤毛致病学说 肾脏纤毛结构和功能的异常变化可能会导致囊肿的发生，基因突变引起纤毛功能障碍,使纤毛不能把正常尿流率下产生的终止信号传给肾小管细胞,最终小管不断扩大并形成囊肿。null终止信号假说 结合“二次打击”学说,解释了囊肿的形成过程PKD1或PKD2突变后,当另一个等位基因发生体细胞突变时(“二次打击”学说) ,肾小管细胞就具有增殖优势,不断生长和扩张,同时由于体细胞的突变致使传感器失灵,不能发出终止信号,导致小管腔持续扩张而形成囊肿,并进行性长大。null螺旋区-螺旋区相互作用假说 钙信号通路缺陷假说 氧化性应激假说等病理改变病理改变在肾实质内发生无数个潴留性囊肿。囊肿的大小不等，大者直径达数至十余厘米，小者仅芝麻、绿豆大，甚或更小，密密麻麻遍布整个肾脏。 多囊肾90%为双侧性。 中医中的多囊肾中医中的多囊肾中医根据其临床表现将本病归属于“尿血”、“腰痛”、“积聚”、“虚劳”等病范畴。 《灵枢.本脏篇》指出“肾大则善病腰痛，易伤以邪”。 《灵枢.胀论篇》有“肾胀”之记载，如“肾胀者，腹满引背央央然，腰髀痛”等描述，本病的发生内则多由于素体禀赋不足，外则多由于内伤七情或饮食劳倦等因素， 其病机为：肾精亏虚、气血不畅，痰浊内生，脉络瘀阻，痰浊与瘀血交阻于腰部而发病囊肿生长的特点囊肿生长的特点由于囊肿的发生发展是内外两方面因素共同作用的结果。因此，囊肿主要随其生长的环境变化而变化，感染、肾毒物质、情绪、劳累、饮食等外界因素的变化直接影响囊肿生长的速度，这样就出现了囊肿生长时快时慢的现象，即具有不同阶段生长速度不一样的特点。临床特征临床特征一般在40岁以后出现临床症状。主要症状是腹部肿块、腰痛和血尿。最后出现高血压、肾功能减退，直至发生 尿毒症死亡。常合并 多囊肝等其他脏器的 多囊性疾病。并发症并发症尿路感染 ，如肾盂肾炎、囊肿感染、肾周围脓肿等； 高血压，及其导致颅内动脉瘤破裂、心力衰竭、心肌梗死等； 肾结石和囊肿内钙化； 尿路梗阻； 囊肿恶变等诊 断诊 断传统诊断方法：结合家族遗传史, 通过影像学方法确诊 典型超声表现（首选）：双侧肾脏增大, 形态失常, 表面凹凸不平。肾内充满大小不等的圆形或椭圆形囊肿, 呈弥漫性分布, 互不相通；囊肿互相挤压以致失去圆滑的轮廓；囊肿内囊液透声性较好, 呈无回声区并伴后壁及后场增强效应；部分囊肿壁增厚, 可伴有钙化强回声斑。 null超声诊断ADPKD 的： a. 有阳性家族史, 年龄<30 岁, 单侧或双侧肾脏有两个肾囊肿； b. 30-59 岁, 两侧肾脏各有2个肾囊肿； c. 60岁以上, 每侧肾脏有4个囊肿。 敏感性86 %，特异性80 %。nullCT及MRI，具有重要的临床价值，用于ADPKD临床分期及评价。表现为双肾增大，外形改变，肾实质内布满大小不等囊性占位。 KUB +IVU ，可见肾影增大, 肾脏表面不光滑, 肾盂肾盏拉长、移位和变形。 分子诊断分子诊断1985 年, Reeders 等采用基因连锁的方法 成功诊断了ADPKD , 开创了分子诊断多囊肾病的先河，目前分子诊断已被越来越广泛地应用。基因连锁分析基因连锁分析 目前, 发现与PKD1 基因连锁的微卫星遗传标记有: SM6、SM7、CW2、CW4、AC2.5、KG8和SⅢ6 等。毛细管电泳-基因扫描技术使基因连锁分析更精确、检出率更高。 缺点：患者家族中至少要有其他2 名患者提 供DNA样本 父母必须是杂合子　单链构象多态性分析　单链构象多态性分析 ADPKD 患者体内存在多个PKD 基因突变, 利用单链构象多态性分析技术,可以相对简单并且灵敏地揭示发生在150～200bp DNA 上的点突变, 对单个位点变异所致的致病基因突变检出率高。 缺点：因为PKD 致病基因的一致性和突变位点的不固定性, 该法仍有5%～30 %的漏检率变性高效液相色谱分析变性高效液相色谱分析 利用离子对反向高效液相色谱法分离并检测异源双链, 自动检测单碱基替换、小片段插入和缺失等基因序列的改变。对ADPKD 的突变检出率高达95 %以上, 最大检测片段可达115 ku , 是近年来较成熟、应用最普遍的ADPKD 分子诊断方法。其他方法其他方法RNAse 酶切保护法 荧光素原位杂交(fluoresence in situ hybridization , FISH) 技术 不久的将来, 应用基因芯片和蛋白组学技术 可对PKD 进行更快捷、简便的诊断产前诊断产前诊断最有前景的诊断方法，有望通过优生优育达到减少多囊肾患者。 方法：通过羊水穿刺获得羊水或从孕14周母亲的外周血分离出胎儿DNA，利用PCR扩增、DNA测序分析等方法，检测致病基因，选择性终止妊娠。 鉴别诊断鉴别诊断与多发性囊肿鉴别 前者为无数大小不等的囊肿，后者仅为数个至十数个囊肿； 多囊肾没有完好的肾实质，在没有大囊肿的肾实质部位，回声也明显增强，高于正常肝或脾的内部回声； 多发性肾囊肿的肾实质回声仍属正常，其回声低于肝或脾的内部回声； 有无家族史null与VHL 综合征鉴别 后者是一组家族性、多发性、多器官受累的良恶性肿瘤症候群，表现在肾脏为多发囊肿或肾细胞癌，可伴发胰腺囊肿 后者也是一种常染色体显性遗传疾病，致病基因位于人体第3 条染色体短臂 nullVHL多囊肾治 疗治 疗1、作为基因突变的遗传病，目前尚无有效干预措施与治疗药物 2、治疗原则：缓解症状，治疗并发症，保护肾功能，延缓肾功能的损害对症治疗对症治疗1、控制血压 是肾功能损害的重要因素 理想的血压：130/90mmHg 药物治疗：首选血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 类 其他降压药包括: β- 受体阻滞剂、钙通道抑制剂、中枢降压药和利尿药等null2、预防及治疗感染 是加重肾损的因素 原因：因梗阻导致的上尿路感染和囊内感染 处理：联合应用可通过肾小球滤过、近曲小管分泌的水溶性抗生素和可通过囊壁弥散进入囊肿脂溶性抗生素 二、三代头孢菌素、甲硝唑等null3、缓解疼痛 囊肿增大增多导致肾包膜的胀痛及并发感染或结石导致的疼痛 处理：a.镇痛 b.控制感染 c.必要时手术干预null4、止血 囊肿内自发出血或结石导致的出血，通常并不剧烈 处理：a.一般减少活动或卧床休息即可停止 b.去氨加压素或抑肽酶(aprotinin) 能有效 控制严重出血 c.输血 d.选择性节段性肾动脉栓塞 null5、结石 鉴别结石与囊壁的钙化 处理： a.多采用保守治疗 b.慎用ESWL c.形成梗阻，必要时手术干预手术治疗手术治疗仍有争议： 1、手术时机的选择 2、能否延缓患者肾功能的损害 3、手术并发症null1、肾囊肿穿刺减压 穿刺指征：>5cm的肾囊肿 方法： B超定位下肾囊肿穿刺抽液后，注入无水酒精等硬化剂 缺点：囊肿多，无法逐一穿刺，减压效果不佳 出血或感染 null2、多囊肿去顶减压术 手术指征： a.囊肿合并感染，抗感染治疗无效 b.囊肿恶性变 c. 囊肿巨大或引起局部症状 d. 肾性高血压 禁忌症：肾功能不全失代偿期 一般情况较差null并发症： a.感染，易导致败血症或霉菌感染 b.加重肾功能的损害 c.尿漏null（1）开放肾囊肿去顶减压术 优点：囊肿去顶相对彻底 缺点：游离面广，手术创伤大 围手术期并发症多null（2）腹腔镜下肾囊肿去顶减压术 适用于肾体积增大有限，以个别大囊肿为主的患者 优点：切口小，愈合快 缺点：对于体积较大的肾脏，去顶的囊肿不彻 底null（3）改良术式 一、多囊肾去顶减压+帯蒂大网膜包裹术（我科首创） 依据：1、大网膜具有丰富血 液及淋巴循环，有较强的抗 感染能力，有完善的血管网， 便于裁剪、塑型，其血管蒂 长，移植灵活性大，组织菲 薄，不易形成瘢痕。 null2、临床上广泛应用于改善脏器的血液循环，保护大血管及修补内脏器官。 3、含有丰富的表皮生长因子（EGF），能够促进肾小管上皮细胞的再生与修复，加速肾功能恢复。 手术方法手术方法1、手术多采用分期单侧进行，先选择症状严重或囊肿较大压迫明显的一侧，必要时2周后行对侧手术。手术均采用经第11肋间腰部切口，暴露肾脏后，以针状电刀尖部依次切除囊壁组织，同时以0-4℃生理盐水滴注，以减少高温对残留肾组织的损害，同时注意“囊中囊”的去顶，生理盐水冲洗囊腔后，生理盐水纱布覆盖肾脏组织。 null2、打开侧腹膜，提出大网膜组织，检查大网膜血管分布情况，并决定裁剪范围，注意保护胃左或胃右动脉，将带蒂大网膜包裹肾脏，并与肾纤维膜间断缝合固定，缝合侧腹膜以及腹膜与网膜间隙。手术中应注意裁剪大网膜应设计合理，操作轻柔，避免过度牵拉，防止血肿形成，大网膜须完全包裹肾脏，并将大网膜与肾囊肿壁或纤维膜固定，防止大网膜受压、扭曲。 术中情况术中情况去顶前null大网膜包裹后结 果结 果疼痛症状均明显改善 血尿消失 术后血压下降 肾功能（Bun、Cr）好转 肾图梗阻段明显下降 彩超显示肾脏血流量明显增加 B超或CT检查均显示肾脏体积明显缩小，囊肿数目明显减少 多囊肾患者手术前、后彩超检查 结果比较多囊肾患者手术前、后彩超检查 结果比较null手术前手术后null手术前手术后null手术后手术前术前、后CT对比术前、后CT对比手术后手术前null 该术式无需特殊器械，方法简便易掌握，疗效确切，社会及经济效益良好，已在国内多家医院得到广泛应用。 《去顶减压加带蒂大网膜包裹治疗成人多囊肾的临床研究》获2006年安徽省科技进步二等奖。 null梁朝朝等. 中华泌尿外科志,2001,22(10):610-612null梁朝朝, 王克孝. 临床泌尿外科杂志, 2000,15(11):520-521. null梁朝朝。现代泌尿外科杂志,2004,9(1):53-55null孔晓春，梁朝朝等.中国超声诊断杂志，2004,5(7):516-518null金宗兰，梁朝朝。临床杂志，1（11）：43-44null二、肾囊肿内引流联合去顶减压术 理论依据：视多囊肾的众多囊肿为巨大的功能 性肾单位, 囊液即为经不同程度浓缩后的尿液。囊肿与集合系统交通可使其滤过、分泌、重吸收功能得以重新恢复。手术方法手术方法 术中先将所见之大小囊肿去顶, 与较大囊肿内打通毗邻之深部囊肿, 使之形成一大囊腔, 此腔底部与肾盏交通, 直达肾盂, 关闭大囊腔 之外壁形成内引流。null