药物治疗

null高血压病的现代药物治疗进展高血压病的现代药物治疗进展降压药物的种类降压药物的种类利尿剂 b受体阻滞剂 钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ATⅡRA) 肾上腺素能阻滞剂 其它 高血压治疗原则高血压治疗原则任何药物在开始治疗时应用适当的最低剂量 尽量应用每天一次24小时有效的长效制剂 合理选择联合用药以实现最大的降压疗效，而副作用最小选择降压药物时应考虑的个体因素选择降压药物时应考虑的个体因素病人存在的心血管危险因素 有无靶器官损害 有无其它伴随疾病影响某种降压药物的使用 患者所用的药物有无相互作用 降低心血管危险的证据有多少 长期治疗的经济承受能力降压治疗的目标降压治疗的目标将血压降至理想水平<135/85mmHg，有糖尿病者降至120/80mmHg 逆转靶器官损害 减少心血管事件及降低死亡率 提高生活质量合理选择降压药物合理选择降压药物利尿剂利尿剂始于1948年，几十年来国际大规模临床试验结果确定了其临床疗效 目前权威高血压治疗指南（如JNC-VI)仍主张将利尿剂作为无并发症高血压患者的一线药物之一利尿剂药治疗和联合用药利尿剂单药治疗和联合用药单药治疗 与安慰剂相比，平均收缩压及舒张压下降4-8% 联合用药 增加的降压效应约比单药治疗大2倍，即使血压下降8－15％ 与利尿剂联用有效的药物 ACEI， b受体阻滞剂利尿剂的副作用利尿剂的副作用利尿剂的“心脏毒性作用”：有学者认为，利尿剂不能减少高血压患者后期心肌梗死发生率，并有可能使猝死增加 低钾血症：各种利尿剂平均约减少血钾0.5mmol/L，有10－15％病人血钾可降至3.5mmol/L以下，从而增加应激反应时心肌缺血导致的恶性心律失常 糖代谢：利尿剂可增加空腹血糖，降低糖耐量并加重高血压病人的胰岛素抵抗 脂代谢：双氢克尿塞长期应用可引起脂肪代谢紊乱，使血甘油三酯升高，并轻度增加胆固醇浓度利尿剂的适应证利尿剂的适应证轻重度高血压病人 老年人单纯收缩期高血压 肥胖的高血压患者 高血压合并心力衰竭利尿剂禁忌证利尿剂禁忌证糖耐量降低或合并有糖尿病 伴有高尿酸血症或痛风患者 肾功能不全，血肌酐大于290mol/L应用利尿剂的注意事项应用利尿剂的注意事项高血压急症时可用短效利尿剂如速尿，长期高血压多用长效利尿剂如吲哒帕胺 其降压曲线平坦，故剂量宜小不宜大 一般中度限钠，每天5－8克 适量补钾，鼓励多吃富含钾的食物及水果ß受体阻滞剂的一般特性ß受体阻滞剂的一般特性安全、有效、价格便宜 可单用或与利尿剂、钙拮抗剂合用 治疗4~8周后，收缩压下降15~20mmHg及/或舒张压8~15mmHg 大多数制剂的充分作用在1~2天内即出现，停药大约2周血压恢复到基线水平 缺乏随机、双盲大规模多中心的长期临床试验ß受体阻滞剂的作用方式ß受体阻滞剂的作用方式确切机制尚未完全明了 影响中枢神经系统 抑制交感神经活性、肾素血管紧张素系统 血浆容量、血管扩张剂前列环素、钙、心房利钠激素及压力感受器的重新调整b受体阻滞剂的降压效应b受体阻滞剂的降压效应血浆高肾素活性的病人用ß受体阻滞剂效果最好 有研究明， ß受体阻滞剂降压效应与年龄无关 高b1选择性的受体阻滞剂降压疗效优于非选择性制剂 控制安静情况下的血压与利尿剂、钙拮抗剂、受体拮抗剂及ACEI同样有效，控制运动情况下的血压，优于其它制剂b受体阻滞剂的副作用b受体阻滞剂的副作用常见的副作用： 疲劳(10~20％)，与ß2受体阻滞肌肉代谢的效应有关；肢体寒冷(10~20％) 不常见的副作用： 支气管痉挛；激动不安(见于可通过血脑屏障的脂溶性制剂)；胃肠不适；眼睛闪烁；视觉盲点等 少见的副作用： 心力衰竭；肌肉痉挛；血浆CPK水平升高；皮疹；青霉素样反应；阳痿及性功能减退；停药后反跳(多见于快速停药者)等钙拮抗剂的药理作用钙拮抗剂的药理作用对血管作用：二氢吡啶类最明显，通过舒张血管平滑肌降低外周阻力，以小动脉为主 对心脏作用：以非二氢吡啶类地尔硫卓及苯烷胺类最明显。有负性肌力、负性频率、负性传导作用，保护心肌缺血、拮抗心肌肥厚 对血流动力学作用：通过舒张小动脉减少外周阻力，降低动脉压；改善区域性血流状况(心、脑、肾等)；影响心率及心输出量 其它作用：舒张非血管平滑肌、抑制血小板聚集等 对代谢效应：影响不大钙拮抗剂的分类钙拮抗剂的分类Ia类，即二氢吡啶类，包括硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等地平类药物 Ib类，即地尔硫卓类，包括地尔硫卓，克伦地平等 Ic类，即苯烷胺类，如维拉帕米等三类一代钙拮抗剂的临床特点三类一代钙拮抗剂的临床特点二氢吡啶类： 血管扩张剂，特别是外周血管及冠状动脉 对心脏无明显作用，但可引起发射性心动过速 有抗钠利尿作用，无液体潴留 主要用于高血压、心绞痛 常见副作用有头痛、脸面潮红及心悸 维拉帕米 血管扩张剂，同时有负性传导、减慢心率及负性肌力作用 可引起便秘，房室传导阻滞等，头痛等较二氢吡啶类少见 主治室上速，也可用于心绞痛、高血压及肥厚性心肌病 地尔硫卓 药理作用与副作用介于上述两类药物之间新一代钙拮抗剂的一般特性新一代钙拮抗剂的一般特性大多属于二氢吡啶类 剂型多为控释、缓释片，作用时间长，降压平稳 对特异的血管床选择性高 生物利用度高 副作用小，耐受性好钙拮抗剂在高血压治疗中的适应证钙拮抗剂在高血压治疗中的适应证适用于多类型的高血压病人 尤其适用于高血压合并冠心病心绞痛、周围血管疾病 老年高血压患者 妊娠期高血压钙拮抗剂的不良反应钙拮抗剂的不良反应二氢吡啶类 反射性心动过速 激活交感神经 头痛、面红 外踝水肿 非二氢吡啶类 抑制心脏作用 降低心率 负性传导ACEI-全面保护 心脑肾的一线降压药ACEI-全面保护 心脑肾的一线降压药肾素-血管紧张素-醛固酮系统在 高血压发生、发展中的作用肾素-血管紧张素-醛固酮系统在 高血压发生、发展中的作用肝脏合成的血管紧张素原在肾素作用下转化为血管紧张素(Ang)Ⅰ，后者经ACE活化形成AngⅡ AngⅡ具有强烈的收缩血管作用 AngⅡ刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，促水钠潴留 AngⅡ刺激交感神经节使去甲肾上腺素分泌增加 刺激肾脏合成分泌前列腺素 ACEI的化学结构及构效关系ACEI的化学结构及构效关系ACE是一种Zn++依赖性的金属肽酶 ACEI的共同作用是与ACE活性部位的Zn++结合，使之失活 与ACE的Zn++活性基团结合的配基可以是巯基、羧基和次磷酸基。含后二者的ACEI与ACE结合比前者更牢固，因此作用较强而持久ACEI的分类ACEI的分类Ⅰ类，卡托普利(Captopril)为代表 半衰期短 本身即具有生物活性，进一步代谢为二硫化物发挥药理作用 血浆中以多种形式存在，并以结合态和游离态形式平衡，故作用时间长 Ⅱ类，依那普利(Enalaril)为代表 以前体药的形式进入体内后通过代谢转变成二酸的形式才有活性 肾脏排泄(福辛普利例外，它从肝肾双通道排泄) Ⅲ类，赖诺普利等 水溶性，不经代谢，完全由肾脏排除国内常用的ACEI药物的分类及特性国内常用的ACEI药物的分类及特性null前肾素肾素(肾)缓激肽灭活rpA toninACEACEIKallikrein elastin cathepsin血管紧张素原(肝)血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ受体血管收缩 释放激素 调节液体量 促进细胞增殖抗细胞增殖 调节细胞凋亡Cathepsin G CAGE ChymaseAT1RAT2RtpA、Cathepsin tonin图 ACEI对肾素－血管紧张素系统的影响ACEI的降压机制ACEI的降压机制作用于循环中的RAAS，减少血浆AngⅡ水平，引起血管扩张血压下降 作用于组织中的RAAS，包括抑制血管内皮细胞的ACE 调节或降低肾上腺素能活性 增加缓激肽和扩血管活性的前列腺素的形成 减少血管内皮细胞缩血管作用的内皮素释放 抑制醛固酮分泌，增加肾血流量，减少水钠潴留，有助于ACEI的长期降压作用ACEI的大型临床试验ACEI的大型临床试验在高血压伴或不伴心力衰竭的心梗治疗： SAVE试验(卡托普利) SOLVD研究(依那普利) FAMIS(福辛普利急性心肌梗死研究) CCS－1研究(中国) 高血压肾病或糖尿病肾病研究： AIPRI试验Lewis试验 血管保护研究： 培哚普利及西拉普利试验研究 PROGRESS试验ACEI应用的临床优点ACEI应用的临床优点ACEI是一种安全有效的一线降压药 全面保护高血压的各个靶器官 显著降低心力衰竭的病残率和死亡率 延缓胰岛素依赖性糖尿病(2型)的进展 保护伴有蛋白尿患者的肾功能ACEI应用的临床优点ACEI应用的临床优点与其它类型降压药相比： 不影响中枢神经、植物神经、交感神经：对运动、 麻醉、性功能无影响 不产生反射性心动过速 对代谢影响不明显 减少胰岛素抵抗 血钾稳定ACEI应用的临床优点 －ACEI对心脏的保护作用ACEI应用的临床优点 －ACEI对心脏的保护作用ACEI对心室肥厚的影响ACEI对心室肥厚的影响左室肥厚是高血压患者心血管事件一项重要的独立危险因素 ACEI可逆转高血压的左室肥厚，降低心脑血管的总死亡率 按血压mmHg下降计算， ACEI这一作用较其它降压药大2倍 该效应对血管性肥厚同样有效ACEI对心力衰竭的影响ACEI对心力衰竭的影响ACEI可防止心肌扩张及进行性心室重塑 Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study表明，ACEI可使症状性充血性心力衰竭病人死亡率下降27％ 在左室功能不全的研究中发现，ACEI对轻度有症状的心衰病人同样显著降低心血管病死亡率 ACEI对心肌梗死的影响ACEI对心肌梗死的影响中国的CCS－I研究：13634例发生急性心梗的患者在36小时内服用卡托普利(开搏通)，4周后心血管死亡率下降6.6% SAVE研究用卡托普利对急性心梗后3－16天及左室功能不全(LVEF<40％)的病人治疗，可降低总死亡率19％ SOLVD研究证实，ACEI可分别使心梗、不稳定型心绞痛、心衰的发生率下降23％、23％、37％ FAMIS(福辛普利心梗研究)发现，福辛普利可预防心室重构，降低远期心衰发生率，减少死亡率ACEI应用的临床优点 －ACEI对肾脏的保护作用ACEI应用的临床优点 －ACEI对肾脏的保护作用ACEI长期治疗可增加滤过率及肾血浆流量 ACEI可减少肾脏病人的蛋白尿 对肾功能不全患者，ACEI可降低肾小球内跨毛细血管压，改善残存肾单位的高滤过、高灌注ACEI应用的临床优点 －ACEI对糖尿病的影响ACEI应用的临床优点 －ACEI对糖尿病的影响ACEI(卡托普利)可增加胰岛素的敏感性 ACEI(卡托普利、福辛普利等)可降低糖尿病肾病患者的微量蛋白尿 ACEI可延缓糖尿病肾病患者肌酐清除率的下降 ACEI可延缓糖尿病患者肾脏病变的进展ACEI应用的临床优点 －ACEI对血管的保护作用ACEI应用的临床优点 －ACEI对血管的保护作用长期使用ACEI可改善血管内皮功能，使高血压患者动脉的中层/腔径比值正常化 目前正在进行的PROGRESS试验的中期结果表明，ACEI很可能有减少脑血管病患者发生卒中风险的作用(最后结果尚未完成)ACEI的适应证ACEI的适应证轻、中度及严重的高血压病人 高血压合并左室肥厚 高血压伴有外周血管病 左室功能不全或心力衰竭 心肌梗死后及心室重构 糖尿病伴有微量蛋白尿和/或糖尿病肾病 透析抵抗肾性高血压 硬皮病高血压危象 ACEI的联合用药ACEI的联合用药与利尿剂合用疗效确凿 对于治疗严重或急进性高血压，ACEI与钙拮抗剂联用特别有效 也可与 1受体阻滞剂联合用药增加疗效 一般不与ß受体阻滞剂联合治疗高血压ACEI的不良反应ACEI的不良反应不良反应少，大规模的临床试验表明，其发生率低于10％ 干咳为最常见的副反应 最严重而罕见的副作用为血管神经性水肿 ACEI的禁忌证及各项慎用的情况ACEI的禁忌证及各项慎用的情况妊娠高血压 重度血容量减少 重度主动脉或二尖瓣狭窄 限制性心包炎 重度充血性心衰(NYHA4级) 肾性高血压尤其是双侧肾血管病变或孤立肾伴肾动脉狭窄 原因未明的肾功不全药物相互作用药物相互作用非甾体类抗炎药与ACEI联用可加剧肾功能损害 一般不与保钾利尿剂合用以免发生高钾血症ACEI的用药选择ACEI的用药选择ACEI在高血压的治疗中有其共性，也有个性，应用时，应遵循个体化的原则 同一类药物中，其特有疗效及所拥有的大规模临床试验证实往往是具体选择何种ACEI的参考ACEI的用药选择 －有关开博通的经典临床试验ACEI的用药选择 －有关开博通的经典临床试验CCS－1研究 SAVE临床试验 Lewis试验 CAPPP研究CAPPP研究结论 －开博通对靶器官的保护作用CAPPP研究结论 －开博通对靶器官的保护作用卡托普利长期治疗降低总的心脑血管死亡率与传统药物(利尿剂和ß受体阻滞剂)一样有效 卡托普利比传统降压药物能更有效地降低致命性心血管事件，使总事件发生率下降46％ 降低高血压和糖尿病的临床事件 可优先选择作为治疗高血压的一线药物蒙诺（福辛普利）的作用特点蒙诺（福辛普利）的作用特点独特的平衡肝肾双通道排泄途径 干咳发生率少 更有效的肾脏保护作用 预防心室重构 降低远期心衰发生率 减少死亡率福辛普利的作用特点福辛普利的作用特点FAMIS(福辛普利心梗研究)发现FAMIS(福辛普利心梗研究)发现AMI溶栓治疗的同时使用福辛普利可使﹥70％的患者左室功能维持正常 使死亡率及远期的心衰发生率下降35％ AMI后LVEF﹤45％的患者，福辛普利可预防心肌重构 对经溶栓和3个月福辛普利治疗后LVEF﹥40％的患者，福辛普利可使死亡率和严重心衰的发生率下降43％总结：ACEI总结：ACEIACEI实现血压平稳下降 对心脑肾起到全面的保护作用 是目前WHO/ISH与JNCVI及中国高血压联盟推荐的一线降压药AⅡRA分类及作用特点AⅡRA分类及作用特点分 类 二苯四咪唑类，氯沙坦为代表 非二苯四咪唑类，以Eprosartan为代表 非杂环类，以Valsartan(缬沙坦)为代表 作用特点 ATⅡ主要通过ATⅡ受体的亚型ATⅡ1型(简称AT1)起作用，促进高血压、动脉硬化、心脏肥大、糖尿病肾病等的发生、发展 AⅡRA的共同特点是选择性阻断ATⅡ受体亚型，有效降低血压AⅡRA的降压疗效AⅡRA的降压疗效氯沙坦50mg~100mg与缬沙坦80mg~160mg对轻中度高血压的降压幅度等同于ß受体阻滞剂、氯噻嗪、钙拮抗剂(控释硝苯地平等)、ACEI 对逆转左室肥厚、保护肾功能、延缓心力衰竭及肾病的进展可能具有同ACEI相似的作用，但尚缺乏大型临床试验的证据 AⅡRA的适应证和不良反应AⅡRA的适应证和不良反应已获批准的适应证：轻、中度高血压 不良反应 ▲ 该类药物进入临床时间不长，还需在实践中进一步证实其可能 的副作用 ▲ 目前已知的有头痛、头晕，水肿，高血钾等不良反应 禁忌证 ▲ 妊娠合并高血压，有致畸及胎儿致病危险 ▲ 高血压合并高钾血症 ▲ 高血压合并严重肾功能衰竭，肾小球滤过率进行性下降，血肌 酐>265.2mmol/L 1受体阻滞剂的一般特性1受体阻滞剂的一般特性大多数情况下，可安全有效地降低血压 适用于血脂异常或糖耐量异常的病人 对高血压病人心血管的影响尚无证据 主要不良反应为体位性低血压，老年人服用时尤其应该注意这一点常用 1受体阻滞剂的药理学性质常用 1受体阻滞剂的药理学性质哌唑嗪：口服易吸收，生物利用度44-70％，1-3小时血药浓度达峰值 特拉唑嗪(Terazosin)：结构与哌唑嗪相似而作用强度弱于前者，半衰期长，口服吸收完全，生物利用度90％，1-2小时血药浓度达峰值，肝脏代谢，胆汁排泄 其它：近年问世的如多沙唑嗪(Doxazosin)与曲马唑嗪(Trimazosin)等，都属长效制剂，降压平稳，作用时间长，直立性低血压较为少见 1受体阻滞剂的适应证与不良反应 1受体阻滞剂的适应证与不良反应单药治疗主要用于轻、中度高血压或肾性高血压 重度高血压可与利尿剂、 ß受体阻滞剂合用 对妊娠、肾功能不全、合并糖尿病、呼吸道疾病及前列腺肥大的高血压患者尤为适用 不良反应有首剂低血压、眩晕、晕厥、心悸及少见的如头痛、嗜睡、鼻塞、乏力等，在用药过程中逐渐自行减少其它降压药其它降压药如复方降压片、中药制剂等，尚缺乏随机、双盲的大规模来证实其疗效ACE抑制剂临床适应证( FDA批准)ACE抑制剂临床适应证( FDA批准)