37－青霉素

null-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素nullβ-内酰胺类抗生素的结构null分 类 青霉素类 天然青霉素：青霉素 半合成青霉素：氨苄西林，羧苄西林 头孢菌素类： 一、二、三、四代：头孢拉定，头孢克洛 非典型的β-内酰胺类 头霉素类：头孢西丁 氧头孢烯类：拉氧头孢 碳青霉烯类：亚胺培南 单环β-内酰胺类：氨曲南 β-内酰胺酶抑制药：克拉维酸、舒巴坦null第 一 节 青霉素类抗生素null 天然青霉素是从青霉菌培养液中提取的，有X、F、G、K、双氢F五种，其中以青霉素G的产量最高，性质稳定，目前在临床应用的为青霉素G。天然青霉素天然青霉素抗菌作用与抗菌谱 杀菌药 G+球菌: 溶血链、草绿色链、肺炎、葡萄球菌 G+杆菌: 白喉、炭疽、破伤风、产气杆菌、肉毒杆菌、真杆菌、丙酸杆菌、乳酸杆菌等 G-球菌: 脑膜炎球菌、淋球菌 G-杆菌：百日咳杆菌 其他: 螺旋体、放线菌抗菌作用机制抗菌作用机制 G＋菌细胞壁的主要成分是肽聚糖，又称粘肽，约占细胞壁的65%～95%。 青霉素结合蛋白（penicillin binding protein，PBPs）可催化转肽反应，促进肽聚糖的合成。nullnullnull β-内酰胺类抑制青霉素结合蛋白( PBPs )，阻碍细胞壁肽聚糖的合成，使细胞壁缺损，由于细胞内高渗透压，水分不断渗入，菌体肿胀破裂死亡。 增加细胞壁自溶酶活性，使细菌溶解。null 繁殖期的细菌需要合成大量细胞壁粘肽，青霉素对繁殖旺盛的细菌作用强，对已经合成了细胞壁处于静止期的细菌作用弱。 人和动物没有细胞壁，青霉素对人和动物毒性很小。null 体内过程 不耐酸 主要分布细胞外液及组织间液，脑脊液中浓度较低，但脑膜有炎症时，可达有效浓度 主要经尿排泄，与丙磺舒协同作用 耐药机制耐药机制产生水解酶 窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素 ——青霉素酶 广谱酶：水解青霉素和头孢菌素 ——G-菌产生的-内酰胺酶 超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环-内酰胺类 ——克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生耐药机制耐药机制牵制机制 大量ß-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌胞膜外间隙，不能到达靶点发挥抗菌作用 当存在两种或两种以上细菌时，其中一种耐药菌有“牵制机制”，同时也使另一种细菌(可能是敏感菌)受到保护——另一种表现形式的“牵制” nullPBPs组成和功能发生变化 耐药菌株降低PBPs与β-内酰胺类亲和力 耐药菌株增加PBPs合成 耐药菌株产生新的PBPsnull胞壁外膜通透性改变 大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小 铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白——对β-内酰胺类天然耐药 null自溶酶减少 细菌对青霉素类抗生素的耐受性 ——青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差 原因：细菌缺少自溶酶临床应用 临床应用 敏感菌感染的首选药 1. 链球菌感染性疾病、肺炎球菌感染性疾病 2. 流行性脑脊髓膜炎 3. 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） 4. G+杆菌感染（破伤风、白喉等）与抗毒素合用 5. 预防感染性心内膜炎null不良反应 毒性低 ⑴常见过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克） 预防 ① 询问病史（用药史、过敏史、家族史）； ② 皮肤过敏实验 ③注射青霉素后应观察30min ④ 准备抢救药物（肾上腺素、激素、抗H1药等）。 ⑤严格掌握适应症，避免局部用药 ⑥避免空腹给药 ⑦青霉素应现配现用null⑵局部刺激： 肌肉注射引起局部疼痛、红肿、硬结等 ⑶ 赫氏反应： 用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽、鼠咬热时，6～8h出现全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心率加快等症状，一般于12～24h内消失，也可危及生命。 ⑷活性很强的惊厥剂： 如鞘内注射、脑膜炎、快速大量iv或剂量不大但有特异性因素或肾功能受损等，可引起肌痉挛、癫痫发作、青霉素脑病，甚至导致昏迷。半合成青霉素——耐酸口服青霉素类半合成青霉素——耐酸口服青霉素类青霉素V（苯氧甲青霉素） 广泛应用的口服青霉素 耐酸，不耐酶，抗菌活性较弱 用于溶血性A型链球菌、肺炎球菌感染，以及敏感菌所致软组织感染，风湿热 不宜用于严重感染半合成青霉素——耐酶青霉素类半合成青霉素——耐酶青霉素类异噁唑类青霉素 包括苯唑西林，氯唑西林，双氯西林和氟氯西林等 抗菌作用： 双氯西林>氟氯西林>氯唑西林，苯唑西林 耐酶，可口服，胃肠吸收好 吸收强弱：双氯西林>氯唑西林 仅用于耐药金葡菌所致严重感染，以及需长期用药的慢性感染半合成青霉素——广谱青霉素类半合成青霉素——广谱青霉素类特点： 1. 对G+和G-菌均有杀菌作用 2. 可口服 3. 不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效 广谱青霉素类广谱青霉素类氨苄西林（ampicillin） 对G-菌作用较强，对肠球菌作用优于青霉素，对流感杆菌、大肠杆菌、伤寒及副伤寒杆菌、痢疾杆菌有效，易产生耐药性 胆汁中药浓高，炎症时增加血脑屏障透过 用于伤寒、副伤寒，G-菌败血症、肺部、尿路及胆道感染以及脑膜炎、心内膜炎等，严重者合用氨基苷类抗生素广谱青霉素类广谱青霉素类阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素） 抗菌活性与氨苄西林相似，但杀菌作用强而迅速，对肺炎球菌、变形杆菌作用较氨苄西林强 吸收良好，引起腹泻远较氨苄西林少见 用于治疗下呼吸道感染（肺炎球菌性）效果超过氨苄西林半合成青霉素——抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类半合成青霉素——抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌作用，以呋布西林最强，其次分别为替卡西林、磺苄西林和羧苄西林 羧苄西林(carbenicillin) 对铜绿假单胞菌，变形杆菌，产黑色素类杆菌，放线菌属，某些厌氧菌作用较强 用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染 抗菌活性低，易产生耐药性，与庆大霉素配伍，但不能混合静脉注射 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类阿洛西林（azlocillin，阿乐欣） 抗菌谱较羧苄西林广，对G+菌和G-菌作用良好，抗铜绿假单胞菌作用较羧苄西林强，对耐庆大霉素铜绿假单胞菌有效 只作静脉给药 用于G+及G-敏感菌所致各种感染以及铜绿假单胞菌感染主要作用于G-杆菌的青霉素类主要作用于G-杆菌的青霉素类代表药：匹美西林，美西林，替莫西林 作用于G-菌，对某些肠杆菌科抗菌活性较强 用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致泌尿道感染等null第二节 头孢菌素类抗生素一、药物发展趋势一、药物发展趋势null 1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (5~10%)二、与青霉素类相比第一代头孢菌素特点 第一代头孢菌素特点 对青霉素酶稳定，可被G-菌的-内酰胺酶水解 抗菌谱较窄，对G+菌作用较第二、三代强，对G-菌作用较差 用于耐药金葡菌感染，及敏感菌所致的轻、中度呼吸道感染、尿路感染 对肾脏有一定毒性 代表药：头孢氨苄、头孢唑啉（先锋霉素V） 头孢羟氨苄、头孢拉定（先锋霉素VI） 第二代头孢菌素特点第二代头孢菌素特点对多数-内酰胺酶较稳定 抗菌谱较广，对G+菌作用与第一代相似或稍弱对G-菌作用增强，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌粪链球菌作用弱 用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮肤、软组织感染 对肾脏毒性较第一代轻 代表药：头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛第三代头孢菌素特点第三代头孢菌素特点对G+菌作用弱于第一、二代，对G-菌作用更强，对铜绿假单胞菌、厌氧菌有效，对粪链球菌、难辨杆菌无效对-内酰胺酶稳定，对第一、二代耐药G-菌有效 对肾脏基本无毒性 t1/2较长，分布广泛，组织穿透力强，可渗入脑脊液 代表药：头孢曲松（罗氏芬、菌必治） 头孢噻肟 、头孢哌酮（先锋必） 头孢拉定（复达欣）——抗绿脓杆菌作用最强第四代头孢菌素特点第四代头孢菌素特点对G+菌和G-菌产生的β-内酰胺酶高度稳定 抗菌谱广，对G+菌，尤其对金葡菌抗菌作用增强，对G-菌范围增加，对部分厌氧菌亦有作用，对铜绿假单胞菌作用强 用于对其他头孢菌素耐药的各种感染 对肾脏基本无毒性 代表药：头孢匹罗，头孢吡肟 （马斯平） 头孢利定 第三节 其他β－内酰胺类第三节 其他β－内酰胺类头霉素类头霉素类抗菌谱和抗菌活性与头孢菌素类相似，可列为第二代头孢菌素，对厌氧菌，尤其是脆弱类杆菌抗菌作用良好 用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、胆道、腹腔、盆腔感染；也可用于败血症、心内膜炎、脑膜炎 不良反应小，类似于头孢菌素类 代表药：头孢西丁（美福仙），头孢美唑碳青霉烯类碳青霉烯类亚胺培南抗菌活性极高，但易被肾肽酶水解 西司他丁为肾肽酶抑制剂，并阻止亚胺培南进入肾小管上皮组织，抑制肾小管上皮细胞对其分泌，减少排泄 亚胺培南与西司他丁1:1配伍制剂，称泰宁 抗菌谱广、抗菌作用强，对G-菌及G+菌的需氧和厌氧菌均有作用，对多重耐药菌株亦有作用，较少交叉耐药null用于多重耐药株感染，需氧、厌氧菌混合感染，未确定病原菌的早期感染 不良反应：大剂量用于CNS疾病，若合并肾功能不全，引起惊厥，意识障碍 禁忌症：CNS感染，婴儿（<3月），哺乳妇女 单环-内酰胺类单环-内酰胺类氨曲南（aztronam）——人工合成 对G-菌作用强，对G+菌耐药，对肠杆菌，流感杆菌，淋球菌非常敏感 对-内酰胺酶稳定，与氨基苷类有协同作用 替代第三代头孢菌素，氨基苷类用于G-菌所致的下呼吸道、腹腔、盆腔感染，淋病，败血症 临床疗效好，不良反应少氧头孢烯类氧头孢烯类拉氧头孢（latamoxef） 抗菌谱广，与第三代头孢菌素相似，对G-菌作用强，对脆弱拟杆菌作用好，对铜绿假单胞菌作用中等偏强 对-内酰胺酶稳定性高 临床用于敏感菌所致呼吸道、皮肤、软组织、骨关节感染，败血症，菌血症 不良反应：出血倾向——补充维生素K 双硫仑样反应 肾毒性——避免与利尿药合用-内酰胺酶抑制药-内酰胺酶抑制药特点 自身抗菌作用微弱 与-内酰胺酶形成稳定复合物，抑制其活性 与-内酰胺类产生协同作用，扩大其抗菌谱，增强其抗菌作用，程度取决于配伍的-内酰胺类 复方中含青霉素类者需做皮试 代表药：克拉维酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜），三唑巴坦 null复方制剂 奥格门丁（augmentin） 克拉维酸钾+阿莫西林（1:2） 泰门丁（timentin） 克拉维酸钾+替卡西林（1:15） 优立新（unasyn） 舒巴坦+氨苄西林（1:2——复方制剂 1:1——分子化）