帕金森病非运动症状治疗国际指南解读和比较

作者单位:首都医科大学附属北京天坛医院神经内科，北京 100050 电子信箱:bingxin007@ sina． com 指南论坛 帕金森病非运动症状治疗国际指南解读和比较 李 鑫，冯 涛 文章编号:1005 －2194(2011)11 －0838 －03 中图分类号:S853． 54 文献标志码:A 提要:欧洲神经病协会联盟在 2011 年推出了《欧洲神经病治疗手册》。该指南依据最新循证医学证 据进一步提出了晚期帕金森病治疗方法，为晚期帕金森病的治疗提供了更多选择。指南涉及运动系统症 状治疗及非运动系统症状治疗，尤其对以往认识比较欠缺的非运动系统症状的治疗进行了详细的阐述，并 对神经精神症状、睡眠障碍、自主神经功能障碍、胃肠道功能障碍及感觉异常等症状一一提出了相关建议。 关键词:帕金森病;非运动症状 European guidelines on the treatment of non-motor symptoms of Parkinson’s disease:Interpretation and comparison with past editions． LI Xin，FENG Tao． Beijing Tiantan Hospital，Capital Medical University，Bei- jing 100050，China Summary:In 2011，European Federation of Neurological Societies released the“European Handbook of Neu- rological Management”． This guideline goes further to propose the treatment strategies of late-stage Parkinson’s disease based on the latest evidence-based data，and hence more treatment options for patients with this condition． The guideline shed light on management for motor and non-motor symptoms，with emphasis on the latter which has not been fully understood until recently． In addition，recommendations were given on neuropsychiatric complica- tions，sleep disorders，autonomic dysfunction，gastrointestinal dysfunction，and paresthesia． Keywords:Parkinson’s disease;nonmotor complications 冯涛，首都医科大学附属北京 天坛医院神经内科主任医师、教 授、硕士生导师。兼任中华医学会 神经病学分会帕金森和运动障碍 疾病学组委员，北京帕金森和运动 障碍疾病学组副组长。入选北京 市卫生系统高层次人才培养计划。 曾获得省部级科技进步奖等 5 项 奖项。在国内外发表中英文论著九十余篇。兼任《中国实 用内科杂志》等 4 本中国科技核心期刊编委。 帕金森病(PD)又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引 起的一种慢性神经系统变性疾病。PD 循证的主要症状为 静止性震颤、肌强直及运动迟缓，并具有单侧起病、症状缓 慢、逐渐进展的特点，导致患者生活能力下降，很大程度上 影响着患者的生存质量。为了让 PD的循证治疗更加科学 化、合理化、规范化，欧洲神经病协会联盟在 2011 年发表了 《欧洲神经病治疗手册》。该指南结合了国际上最新的循 证医学证据，在旧的指南基础上进一步提出了晚期 PD 循 证治疗建议。 晚期 PD循证治疗重点在于运动症状与非运动症状， PD的非运动症状包括神经精神症状，如抑郁、焦虑、淡漠、 认知功能障碍;睡眠障碍，如失眠、周期性下肢活动、不宁腿 综合征、静坐不能、快动眼睡眠行为障碍;自主神经功能障 碍，如泌尿系统功能紊乱、勃起障碍;胃肠道功能障碍;感觉 异常，如疼痛［1］。这些症状可能比运动症状更加突出或早 于运动症状出现，给患者的生存质量带来很大影响。本文 旨在介绍新版指南中针对非运动症状的治疗建议，并对比 美国神经学会(AAN)指南及英国国家健康与临床优化研 究所(NICE)指南。 PD中痴呆的患病率为 30% ～ 40%，累计发生率达 80%。PD相关痴呆发生的最高风险因素是患者年龄，而非 疾病持续时间［2］。2006 版 AAN 指南推荐用药是“多奈哌 齐(B级推荐)和利斯的明(B级推荐)”［3］。2011 版欧洲神 经病协会联盟(EFNS)指南提出的建议是“终止使用潜在 加重认知障碍的药物，加服胆碱酯酶抑制剂”。由于他克 林具有肝毒性，EFNS指南中不推荐使用。此外，药物在疗 效反应和副反应上可能有个体差异，所以指南中强调“当 一种药物无效时，可以尝试另一种药物”［2］。Leroi 等［4］对 25 例患者进行了为期 22 周的随机对照研究，证实长期应 用美金刚可以稳定改善痴呆症状，且耐受性很好，因此 838 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Nov． 2011 Vol． 31 No． 11 2011 版 EFNS 指南建议“如果患者不能耐受胆碱酯酶抑制 剂的不良反应或胆碱酯酶抑制剂无效，可以加服或用美金 刚替代”［2］。 精神病是 PD最致残的非运动并发症之一，对此，2011 版 EFNS指南指出“首先要控制诱发因子，如治疗感染和代 谢紊乱，纠正水、电解质平衡，治疗睡眠障碍;减少多药合 用，如抗胆碱能抗抑郁药物、抗焦虑、镇静药物;减少抗 PD 循证药物，减药或停药的顺序应为抗胆碱能药物、金刚烷 胺、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶 B(MAO-B)和儿茶酚氧 位甲基转移酶(COMT)抑制剂，最终，减少左旋多巴”，需要 注意的是，停止抗 PD循证药物可能引起症状恶化，所以应 该权衡利弊，谨慎减药或停药。此外，多巴胺受体激动剂比 左旋多巴引起精神病的风险更大［2］。2006 版 AAN 指南推 荐用药为“氯氮平(B 级推荐)、喹硫平(C 级推荐)”，而不 推荐“奥氮平”常规应用［3］。2011 版 EFNS 指南中建议“加 服非典型抗精神病药物，应注意氯氮平的血液学副反应，并 进行血液学监测，应用喹硫平可能有效，其不需要监测血液 指标;加服胆碱酯酶抑制剂，如利斯的明(B 级推荐)、多奈 哌齐(C级推荐)”，该指南不推荐使用奥氮平、利培酮和阿 立哌唑。由于典型的抗精神病药物(如吩噻嗪类，苯丁酮 类)会加重帕金森症状，所以指南认为也不应使用［2］。 NICE指南认为“如果患者可以很好的耐受轻度的精神失 常，可以不必积极治疗”，这一点，EFNS 新版指南没有涉 及［5］。 抑郁是常见的 PD晚期症状之一，其发生率众说纷纭。 Reijnders等［6］研究发现，PD患者中严重抑郁障碍的平均发 生率为 17%，精神抑郁症的发生率 13%，而较轻的抑郁发 生率更高，占 PD患者的 22%。治疗 PD相关抑郁，2006 年 版 AAN指南推荐使用阿米替林(C 级推荐)［3］。2011 版 EFNS指南建议“优选抗震颤麻痹治疗”［2］。目前，对于如 何优选抗震颤麻痹的治疗，缺乏针对 PD 患者抑郁症状的 左旋多巴疗效研究，而一个涵盖 7 个随机对照试验的 Meta 显示，将普拉克索应用于无严重抑郁症状的 PD 患者， 可以改善情绪和激发性症状［7］。2011 版 EFNS指南还建议 “应用三环类抗抑郁药，其具有抗胆碱能效果，是严重抑郁 的常规治疗方法;此外可选用选择性 5-羟色胺再摄取抑制 剂(SSRIs) ，它比三环类抗抑郁药物出现的副反应少”。 2011 版 EFNS指南不推荐新抗抑郁疗法(米氮平、瑞波西 汀、文拉法辛)［2］。 作为 PD的非运动症状之一，直立性低血压的存在可 能增加多系统萎缩的风险［8］。在一个涉及 17 例 PD 患者 的对照研究中，多潘立酮和氟氢可的松均可改善自主功能 评分，其中多潘立酮改善的更多［9］。另一个小型研究发现 口服和静脉注射吲哚美辛可以显著改善直立性低血压，但 2010 版 AAN指南认为这都不足以支持或反对将它们用于 直立性低血压的治疗［10 － 11］。相比之下，2011 版 EFNS指南 对治疗直立性低血压作出了具体建议“避免暴饮暴食、饮 酒、夜间喝咖啡、暴露在温暖环境中、容量不足和使用已知 的导致直立性低血压的药物;在出现症状性直立性低血压 时增加盐的摄入(每餐 1 g) ;抬高床头(30° ～ 40°) (可能有 效)、应用弹力袜、腹带、增加锻炼、少食多餐;药物可以选 择米多君(A级推荐)或者氟氢可的松(可能有效)”［2］。 逼尿肌过度活跃在 PD患者中常见，患者常主诉尿急， 这是由膀胱中不足负荷量的尿液引起，因多巴胺刺激加 重［1］。针对泌尿系统症状 2011 版 EFNS 指南中给出了详 细建议:第一，突然出现症状，首先除外泌尿系感染;第二， 当以尿频和多尿为主时，除外糖尿病的可能性;第三，如果 是夜尿为主，晚 6 点后减少液体摄入;第四，床头向上倾以 减少尿液形成;第五，最佳化晚间多巴胺能治疗;第六，如果 主要问题是尿流梗阻，可以考虑注射阿扑吗啡;第七，使用 抗胆碱能药物，其中，优先选择不通过血脑屏障的药物，推 荐曲司氯胺(10 ～ 20 mg，每日 2 ～ 3 次)、托特罗定(2 mg，每 日 2 次)、奥昔布宁(2. 5 ～ 5. 0 mg，每日 2 次) ;第八，试点试 验中向逼尿肌过度活跃的 PD患者逼尿肌内注射 a 型肉毒 杆菌毒素，改善了临床症状，并有尿动力学改变。此外，应 参考泌尿专科医生意见［2］。一个Ⅲ类研究中，将阿扑吗啡 用于治疗 10 例 PD 患者，改善了排泄效率、提高了平均和 最大尿流率，另 2 个Ⅳ类研究发现深部脑刺激可改善膀胱 容积，对此，2010 版 AAN 指南中的结论是“阿扑吗啡或深 部脑刺激治疗尿失禁的证据不足”［11］。 关于治疗 PD中吞咽障碍的研究有限，而且许多研究 存在方法学问题，NICE指南仅提出了经验性建议:早期寻 求语言治疗专家的帮助、吞咽建议，如果需要的话还应行器 械检查;行电视透视检查排除安静误吞;可以考虑肠饲(短 期鼻胃管灌食或长期肠饲系统(经皮内镜胃造瘘)［5］。 2011 版欧洲指南的建议除上述内容，还包括“优先考虑使 运动症状治疗最佳化;左旋多巴和阿扑吗啡至少可以改善 一部分患者的吞咽困难”［2］。关于外科治疗，NICE 指南提 到环咽肌切开术有效，但同时危害也较多［5］。2011 版 EFNS指南认为对外科治疗、康复治疗和肉毒素治疗的经验 仍非常有限，因而不做推广［2］。 对于 2006 年版 AAN指南和 2010 版 AAN 指南都未涉 及的胃功能障碍治疗，2011 年版 EFNS指南的经验性建议: 应用多潘立酮加速胃排空;使用不经肠道的治疗方法;对胃 肌轻瘫的患者行内镜下皮胃造口术。如果患者出现恶心呕 吐，2011 年版 EFNS指南建议应用多潘立酮，昂丹司琼可作 为二线药物，指南还强调“避免使用甲氧氯普胺、桂利嗪和 丙氯拉嗪”［2］。 便秘是 PD特征的非运动症状。研究发现，PD 患者的 中枢和结肠的多巴胺能神经元严重缺少［1］。2010 年 AAN 指南中建议应用等渗的聚乙二醇(C 级推荐) ，应用肉毒毒 素治疗的证据尚不足［11］。2011 年 EFNS 指南中同样推荐 了聚乙二醇(A级推荐) ，同时还提到给予蚤草(B 级推荐) 以及一些经验性方法，如停用抗胆碱能药、增加液体和纤维 的摄入、增加体力活动及短期使用刺激性泻药［2］。 勃起障碍与神经元变性相关，也是常见的 PD 非运动 9382011 年 11 月第 31 卷第 11 期 中国实用内科杂志 症状［1］。一个Ⅱ类研究证实 50 mg的枸橼酸西地那非可使 男性在性生活中达到并维持勃起，同时血压变化非常小。 因此，2010 年 AAN指南推荐应用枸橼酸西地那非(C 级推 荐)［11］。2011 年 EFNS 指南同样推荐了西地那非(B 级推 荐) ，此外，还可以选用他达拉非或伐地那非，有些患者可 以使用阿扑吗啡皮下注射或静脉注射罂粟碱或前列地尔， 但这些都是经验性推荐［2］。 临床上 PD 患者明显的睡眠障碍非常常见。据估计， 60% ～90%的患者有睡眠问题。这些疾病可以被分为夜间 睡眠问题(失眠)、日间睡眠问题和特殊的夜间运动问 题［2］。2011 年 EFNS指南对快动眼睡眠行为障碍建议:应 用防止睡眠相关损伤的保护措施(卧室防护设备) ;减少或 停止抗抑郁药，主要是选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂;睡眠 时间加服氯硝西泮(C级推荐)［2］。而 2010 版 AAN指南作 者认为证据不足，只是提出临床治疗中通常应用的药物为 抗癫痫药氯硝西泮和褪黑激素［11］。 针对日间嗜睡的问题，2010 年版 AAN 指南推荐“应用 药物莫达非尼(A 级推荐)”，至于患者能否从事开车类活 动，证据不足，未予建议［11］。3 个小型Ⅱ类短期空白对照 随机双盲试验评估了莫达非尼对 PD 患者日间睡眠的作 用，两个具有交叉设计的试验发现日间嗜睡有轻度改善，而 平行的试验中莫达非尼并未对日间嗜睡产生明显改善［2］。 2011 年 EFNS指南除了推荐莫达非尼(B 级推荐) ，还经验 性建议“评估夜间睡眠障碍、优化夜间睡眠、不要开车、减 少或停止其他情况使用的镇静剂、减少多巴胺能药物、换用 其他多巴胺受体激动剂、加用其他促清醒药物如哌醋甲 酯”［2］。 2010 年版 AAN指南单独提出了对睡眠中周期性下肢 运动的治疗建议:应用左旋多巴或卡比多巴(B 级推荐)。 这是基于一个Ⅰ类试验，在此试验中，睡前服用左旋多巴或 卡比多巴可以使自发活动频率由每晚 43 次减少为每晚 28 ～ 33 次［11］。2011 年版 EFNS 指南对睡眠问题的治疗建 议包括:睡前加服 1 次标准或缓释的左旋多巴(B级推荐) ; 对有运动波动的晚期 PD 患者经皮给予罗替高汀、普拉克 索和罗匹尼罗，以改善睡眠质量(A级推荐) ;STN刺激可以 改善晚期 PD患者除夜间运动症状之外的睡眠障碍［2］。 综上所述，与以往指南相比，2011 年 EFNS 指南在 PD 循证非运动症状的治疗上给出了更加细致、全面的建议，使 今后 PD循证的治疗选择更加丰富，但是客观来说，非运动 症状的治疗多基于经验，仍然缺乏足够的研究证据，所以未 来几年需更多研究者着眼于非运动症状治疗的研究。需要 注意的是，新版 EFNS 指南给出了大量 PD 循证的治疗建 议，然而，这些措施仍然只能缓解患者的症状，提高患者的 生存质量，却不能从根本上阻止或逆转病情进展，对于 PD 循证的治疗仍然任重而道远。 参考文献 ［1］ Chaudhuri KR，Schapira AH． Non-motor symptoms of Parkinson’s disease:dopaminergic pathophysiology and treatment［J］． Lancet Neurol，2009，8(5) :464 － 474． ［2］ Oertel WH，Berardelli A，Bloem BR，et al． European Handbook of neurological［M］． Management Blackwell publishing Ltd．，2011: 237 － 267. ［3］ Miyasaki JM，Shannon K，Voon V，et al． Practice Parameter:evalu- ation and treatment of depression，psychosis，and dementia in Par- kinson disease (an evidence-based review) :report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology ［J］． Neurology，2006，66(7) :996 － 1002. ［4］ Leroi I，Overshott R，Byrne EJ，et al． Randomized controlled trial of memantine in 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