血清尿酸与高尿酸血症相关疾病

· 660· 血清尿酸与高尿酸血症相关疾病 赵运胜’ 综述； 廖 飞 审校 国际内科学杂志 2007年 11月第 34卷第 11期 摘要：尿酸是人体嘌呤碱基分解代谢终产物，经’肾脏排泄。体内尿酸生成超过肾脏排泄时血清尿酸会 显著升高，造成高尿酸血症。高尿酸血症与痛风 、心血管疾病 、肿瘤裂解综合征及’肾脏疾病的引发或加 剧密切相关。本文对血清尿酸的临床意义进行综述。 关键词：血清尿酸； 高尿酸血症； 痛风； 肿瘤裂解综合征 中图分类号：R589 文献标识码：A 文章编号：1004—2369(2007)11-0660-04 Serum uric acid and hyperuricemia-associated disease ZHAO Yun—sheng‘ ． LIAO Fei一 ．1 Department of Clinical La1)ol’atory"，Qinhuangdao First Hospita1．Qinhuangdao 066000，China；2 Chongqing Key Laboratory of Biochemistry"and Molecular Pharmacology，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China Corresponding author：E—mail：liaofeish@ yahoo．con Abstract：Uric acid as the end—product of purine metabolism in human body is excreted through kidney．If the production of uric acid surpasses the level that exereted by kidney，the serum level of uric acid will inerease and hyperuricemia will occur．Hyperuricemia is associated with the development and progression of gout，cardi— ovaseular diseases，tumor lysis syndrome and renal disease．Therefore，clinical significance of serum uric acid was summarized in this article． Key words：Serum uric acid；Hyperurieemia；Gout；Tumor lysis syndrome (Inl J Intern Med，2007，34：660-663) 体内核苷酸分解所生成的嘌呤喊，经黄嘌呤氧 化酶作用生成尿酸和过氧化氢。尿酸水溶性差，浓 度过高则结晶析出。尿酸酶可用分子氧把尿酸氧化 成过氧化氢和溶解度比尿酸高 5倍以上的尿囊 素H 。但人类尿酸酶基因发生无义突变，嘌呤分解 代谢终产物为尿酸 』，并经肾脏排泄。嘌呤分解速 度和肾脏排泄能力的相对高低决定血清尿酸水平。 尿酸生成过多或肾脏排泄障碍都会造成血清尿酸显 著升高，此即高尿酸血症。高尿酸血症和痛风、肿瘤 裂解综合征(Tumor lysis syndrome)、心血管系统疾 病、肾脏疾病等都有关 。 1 血清尿酸与痛风的关系 尿酸排泄降低所致痛风约占临床病例的80％。 遗传性肾脏低排泄能力、铅中毒、利尿剂作用和低剂 量水杨酸盐所致尿酸排泄降低是诱发痛风的最常见 原因。饮食和生活方式对痛风发生也有影响。血清 尿酸浓度较高时析出尿酸晶体易沉积在关节部位， 引起急性炎症，产生急性疼痛，这是痛风伴随疼痛的 主要原因。在长期严重痛风患者体内，尿酸晶体可 沉积在软组织如软骨、皮下组织、甚至血管等部位， 导致结节产生，严重者导致伤残。多数痛风患者腿 部外围关节发生突发性急性关节炎 。少数痛风 患者有尿酸结石。除了血清高尿酸和低尿量排泄， 酸性尿是导致尿酸结石的另一个主要原因。尿酸在 酸性条件下溶解度更低，含高尿酸的酸性尿持续经 过泌尿道时，尿酸更易沉淀并形成结石。但酸性尿 痛风患者中仅20％有尿酸结石，故尿酸结石的形成 机制可能更复杂 。服用利尿剂、乙醇、低剂量阿 司匹林可引起尿酸浓度突然升高，这些药物停用可 导致血清尿酸突然降低，别嘌呤醇或促尿酸排泄药 物也可导致血清尿酸突然降低。尿酸浓度突然变化 是引发痛风的主要原因。某些急性病和手术也可导 致痛风发作。多关节痛风常见于女性，以发生在手 等部位最常见。慢性痛风时多关节疼痛易和风湿性 收稿日期：2007-01—20；修回日期：2007-08．18 基金项目：国家自然科学基金资助项目(30672009) 作者单位：1秦皇岛市第一医院检验科，河北 秦皇岛 066000；2重庆医科大学药学院 重庆市生物化学与分子药理学重点实验室，重庆 4000l6 通讯作者：E-mail：liaofeish@yahoo．COIII 维普资讯 http://www.cqvip.com 国际内科学杂志 2007年 11月第 34卷第 11期 关节炎和骨关节炎混淆，检查关节液中有无尿酸晶 体有助于判断痛风。通常认为痛风是嘌呤代谢长期 紊乱，血清尿酸增高引起组织损伤的一种异质性疾 病，其临床特点是高尿酸血症。 2 血清尿酸与肿瘤裂解综合征 肿瘤裂解综合征是由于化疗中肿瘤细胞死亡， 大量肿瘤细胞裂解而导致的代谢失调现象，常发生 在对化疗等高度敏感的儿童肿瘤和急性白血病，在 固体瘤治疗中出现率较低 ，其特征为 酸、钾 、磷 酸为代表的胞内成分大量释放到胞外，超过了肾脏 的排泄能力而导致血清高尿酸、高钾、高磷酸并伴随 肾功能损伤。肿瘤裂解综合征患者中98％有高尿 酸血症l1。 ，这是肿瘤化疗患者死亡的重要危险因素 之一。曾报道肺部腺癌治疗中发生肿瘤裂解综合征 导致的高尿酸血症，但血清尿酸升高 的幅度较 小。。 。小细胞肺癌化疗时也发生以高尿酸血症为 代表的肿瘤裂解综合征 。浸润性胸腺瘤伴随外 周血 T细胞增多的患者化疗后也观察到肿瘤裂解 综合征，患者血清尿酸显著升高’ 。防治肿瘤裂解 综合征是肿瘤化疗需注意的重要问题。 3 血清尿酸与心血管疾病 代谢综合征包括高血糖 、高血压、高血脂 、超重、 高尿酸、蛋白尿等 。。血清尿酸水平和代谢综合征 紧密关联，它常和体重指数(BMI)、血压、甘油三酯 (TG)水平正相关，和高密度脂蛋白胆固醇(HDL—L) 水平负相关。高尿酸血症是动脉粥样硬化的危险因 素。血清尿酸是代谢综合征危险性的指标。胰岛素 抑制和代谢综合征都是颈动脉硬化的危险因素，而 胰岛素抑制综合征也涉及高尿酸血症 。 高血压和高尿酸血症具有明显相关性。大约 25％的高血压患者伴有高尿酸血症，30％的高尿酸 血症患者有高血压，高血压和高尿酸血症与心血管 疾病的危险因素如肥胖 、胰岛素抑制等也有关。近 年发现血清尿酸升高是心血管疾病的独立危险因 素。缺血性心脏病伴随高尿酸血症患者死亡率显著 高于没有伴随高尿酸血症的患者 ¨。排除其它危 险因素的影响，血清尿酸水平升高造成的高尿酸血 症可使心血管疾病发生的危险性增加 20％。高尿 酸血症患者在低盐膳食时可维持正常血压，但慢性 高尿酸血症可引起盐敏感性而增加心血管疾病发生 率。因此，高尿酸血症的流行可能是高血压等心血 管系统疾病发生的一个主要诱因。 心血管疾病伴随高尿酸血症的原因很多，胰岛 素抑制是可能原因之一。胰岛素抑制可导致葡萄糖 · 661· 耐受、高血压、高 TG、低水平高密度脂蛋白(HDI ) 和高胰岛素血症等。胰岛素升高可增加肾小管钠的 重吸收，减少尿液中尿酸的排泄。在痛风患者中，血 清脂蛋白脂肪酶和肝脏中的 TG脂肪酶活性下降可 能导致血清高TG_l 。尿酸对静脉血管平滑肌细胞 有抗炎和促进增生作用，可导致内皮细胞的功能障 碍。尿酸刺激平滑肌细胞增殖可导致内皮细胞功能 障碍，这可能是其诱发高血压、血管疾病 、肾脏疾病 的机制之一 。尿酸的这种作用可能也是尿酸和 心血管疾病有关的主要原因之⋯。相直地，监测血 清尿酸水平和用药物降低血清尿酸对心血管疾病防 治有积极意义。 4 血清尿酸与肾脏疾病的关系 高尿酸血症和肾脏疾病也有联系，但高尿酸血 症常伴随心血管及其它的肾脏疾病危险因素，难以 确认其对肾脏疾病发生的独立贡献。近来流行病学 研究表明血清尿酸和肾脏疾病的发展有明确的联 系 ” 。在用尿酸酶强效抑制剂氧嗪酸建立的兔高 尿酸血症动物模型中，高尿酸血症可诱导肾素和环 氧化酶一2(Cyclooxygenese 2，COX一2)表达，尤其在肾 小球前动脉血管的诱导表达很显著；在体外培养动 脉平滑肌细胞中，尿酸也可诱导 COX一2表达，但这 种诱导表达可被 COX一2抑制剂或血栓素 A2受体拮 抗剂所抑制。可能高尿酸血症引发肾脏疾病涉及 COX．2介导的血管损伤和高血压 。血清尿酸是 高血压 、肾脏疾病、急性肾功能衰竭、肾小管损伤和 IgA肾病炎症的独立危险因素。高尿酸血症是骨髓 瘤肾病形成的促进因素。尿酸沉积在肾小管可引起 肾功能障碍 。高尿酸血症的发生也常源自肾功 能障碍。在肾移植个体中常见高尿酸血症，男性肾 移植后当年出现高尿酸血症者约70％，两年后可达 80％。接受肾移植的高血压患者体内尿酸水平更 高 。在急、慢性肾炎或肾功能衰竭等肾脏疾病 时，肾小球滤过功能受损使肾脏难以排泄尿酸，易致 血清尿酸升高；血清尿酸升高会加重肾脏的排泄负 担，更容易诱发肾脏疾病。可见高尿酸血症和肾脏 疾病的发生可能具有相互促进的效应，而监测血清 尿酸水平对诊断和防治肾脏疾病也具有明确意义。 5 其它方面 在鼠类的动物模型中，尿酸可促进受损部位 T 细胞的增殖，导致宿主细胞免疫功能显著增强，促进 伤口愈合 。血液透析患者溶血与血清尿酸浓度 负相关，与血清芳香酯酶(Paraoxonase，PON1)活性 正相关。 维普资讯 http://www.cqvip.com · 662· 6 血清尿酸检测的主要方法和高尿酸血症治疗的 基本策略 利用尿酸酶的催化作用可定量测定血清尿酸， 此即尿酸酶法，这是临床检验测定血清尿酸的常规 方法，但尿酸酶法对血清黄嘌呤和其它常见血清物 质的干扰都很敏感。本实验室建立的动力学尿酸酶 法对黄嘌呤等常见干扰的抗性为现有尿酸酶法中最 强 ∞J。反相高效液相层析可对血清尿酸分离定 量，但设备维护和运行费用限制其常规应用。固定 化尿酸酶等的酶电极法测定血清尿酸快捷简便，但 成本较高，应用有限。 治疗高尿酸血症的基本策略是降低尿酸生成并 促进尿酸排泄，经典是用别嘌呤醇等黄嘌呤氧 化酶抑制剂降低尿酸生成，用丙磺舒等药物促进尿 酸排泄。黄嘌呤水溶性低于尿酸，其积累有潜在的 危险。别嘌呤醇和丙磺舒类药物都有明显肝肾毒 性。黄嘌呤氧化酶抑制剂在初始尿酸浓度太高时疗 效很差，且易引起过敏反应 。尿酸酶产物尿囊素 水溶性好，肾脏对尿囊素的排泄能力高，故尿酸酶可 能是治疗高尿酸血症的更好选择。已证实尿酸酶治 疗高尿酸血症安全高效，治疗肿瘤裂解综合征效果 比别嘌呤醇更理想 J。尿酸酶也可用于治疗高尿 酸所致痛风，一次用药可使严重痛风患者体内尿酸 长期维持正常 J。有数据表明血清黄嘌呤和血清 尿酸正相关 。黄嘌呤是 尿酸酶 的强效抑 制 剂 一 。因此，抗黄嘌呤的尿酸酶用于治疗高尿酸 血症和尿酸酶法测定血清尿酸更理想。 本实验室目前正从不同物种中寻找抗黄嘌呤且 在生理pH下比活性高的尿酸酶，并通过对现有尿 酸酶进行分子工程设计和改造，以期获得能提高尿 酸酶法测定血清尿酸可靠性的诊断用尿酸酶，同时 寻找用于治疗高尿酸血症更理想的药用尿酸酶。 参考文献： 1 Moriwaki Y，Yamamoto T，Higashino K．Enzymes involved in purine metabolism—a review of 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