文章编号 (A r t ic le ID ) : 1009 - 2137 (2008) 06 - 1265 - 06 ·论著 ·
红细胞生成素受体在白血病细胞的
达和红细胞
生成素水平与白血病贫血关系的探讨
冯玫 ,李玉翠
山西省人民医院血液科 ,山西太原 030012
摘要 本研究探讨红细胞生成素受体 ( EPO R )在白血病细胞上的表达及其意义 ,以及急性白血病患者血清红细
胞生成素 ( sEPO )水平与贫血的关系 ,为急性白血病 (AL )贫血的细胞因子治疗提供新的理论依据。用 RT2PCR法
30例急性白血病患者的白血病细胞 EPO R表达 ,以化学发光法测定 sEPO 含量 ,采用全自动血细胞分析仪测
定 H b水平。结果表明 : 30例 AL 患者中 18例表达 EPO R,表达率为 60% ,其中急性髓系白血病 (AM L )的 EPO R表
达率为 61. 9% (13 /21) ,急性淋巴细胞白血病 (ALL )的 EPO R表达率为 55. 6% ( 5 /9) , AM L 与 ALL 的 EPO R表达
率之间无显著差异 (p > 0. 05) , AL 的 EPO R表达率明显低于对照组 (86. 7% ) (p < 0. 05)。AM L 的 EPO R表达量高
于 ALL , AL 的 EPO R表达量明显低于对照组 ( p < 0. 01 )。30例 AL 患者的 sEPO 水平均明显高于对照组 ( p <
0101) ,与 H b水平呈负相关关系 ( r = - 0. 658, p < 0101)。结论 :急性白血病细胞有 EPO R的表达 ,但表达水平较
低 , AM L 与 ALL 的 EPOR表达率无显著差异。AL 时 EPO 对贫血的负反馈机制未受损害 , AL 贫血不完全是由于
机体 EPO 产生不足所致 ,推测主要是由于骨髓红系生成受抑制引起。重组人红细胞生成素 ( rh2EPO )在治疗急性
白血病贫血仍被广泛应用 ,对白血病贫血的病人使用 rh2EPO 治疗是否可能促进白血病细胞异常增殖尚需进一步
分析与研究。
关键词 EPO; EPO 受体 ;急性白血病 ;白血病贫血
中图分类号 R973. 3; R973. 6; R733. 7 文献标识码 A
Expression of Erythropo ietin Receptor in L eukem ia Cells and Rela tion of
Erythropo ietin L evel w ith L eukem ic Anem ia
FEN G M ei, L I Yu2Cu i
D epa rtment of H ema to logy, Shanxi Peop le Hosp ita l, Ta iyuan 030012, Shanxi P rovince, China
A b s t ra c t This study w as purposed to investigate the exp ress ion of erythropoietin recep to r ( EPO R ) in leukem ic ce lls
and the relationsh ip of serum erythropoietin leve l w ith anem ia in acu te leukem ia pa tien ts, so as to p rovide a new
theore tical bas is fo r the cytok ine therapy in acu te leukem ia w ith anem ia. The EPO R in 30 AL patien ts w as detected by
using reverse transcrip tion po lym erase cha in reac tion ( RT2PCR ) , the leve l of serum ery th ropo ie tin w as de tec ted by
chem ilum inescence ana lys is, the hem oglobin level w as assayed by autom atic b lood counting ins trum ent. The resu lts
indicated tha t EPO R w as exp ressed in 18 out of 30 AL patien ts, the exp ression ra te of EPO R in AL patien ts w as 60% ,
how ever, bu t the EPO R exp ress ion rate in AM L w as 61. 9% (13 /21) and 55. 6% (5 /9) in ALL , the EPO R exp ress ion
ra te w as no sign if icant diffe rence betw een AM L and ALL. The EPO R exp ress ion ra te w as s ignif icantly low r than tha t in
con tro l g roup (86. 7% ) (p < 0. 05) . The relative leve l of EPO R exp ress ion in AM L w as h igher than that in ALL ( p <
0105) , the average level of EPO R exp ress ion in AL w as signif icantly low er than tha t in control group (p < 0. 01) . The
level of sEPO in 30 AL patien ts w as s ignif icantly higher than tha t in control group ( p < 0. 01) , and there w as negative
correlation be tw een the leve ls of sEPO and H b (p < 0. 01) . It is conc luded tha t the EPO R is exp ressed in ce lls of AL ,
but the exp ress ive level is low. The EPO R exp ress ion rate show s no sign if ican t d iffe rence be tw een AM L and ALL. The
m echanism of nega tive feedback to anem ia in acute leukem ia is in tac t. A nem ia of acute leukem ia is not com p letely
assoc ia ted w ith inadequate erythropoie tin p roduction and re la tes to hem opoiesis defec t tha t considered as the m ain reason.
Recom binant hum an erythropoietin is w idely used in trea tm en t of anem ia caused by acute leukem ia. W hether the
trea tm ent w ith rh2EPO for acute leukem ia w ith anem ia w ill enhance the p ro life ra tion of leukem ia cells, th is p roblem
shou ld be exp lored fu rther.
K e y w o rd s erythropoietin; e ry th ropo ie tin recep tor; acute leukem ia; leukem ic anem ia
J Exp H em a to l 2008; 16 (6) : 1265 - 1270
通讯作者 :冯玫 ,主任、主任医师、硕士导师. 电话 : (0351) 4960187. E2m ail: tyfengm ei@ vip. sohu. com
2007 - 12 - 10收稿 ; 2008 - 01 - 29接受
·5621·中国实验血液学杂志 J ourna l of Experim enta l H em a tology 2008; 16 (6) : 1265 - 1270
红细胞生成素 ( e ry th rop o ie tin, EPO )是调节红
细胞产生的必需的细胞因子 ,它与幼红细胞表面红
细胞生成素受体 ( EPO R )结合后 ,形成二聚体 ,再通
过 JA K /STA T和 R as /M A P激酶等信号传导途径调
节红系的增殖和分化 [ 1, 2 ] 。近年的研究发现 ,除了
红细胞系统外 ,在 CD 34 +细胞 [ 3 ] 、肿瘤细胞 [ 4 - 7 ] 、白
血病细胞 [ 8 - 10 ] 、巨核细胞 [ 11 ] 、血管内皮细胞 [ 12, 13 ] 、
神经细胞 [ 14 ]等也有 EPO R 的表达 ,这意味着 EPO
的作用不仅仅限于红系细胞。本研究采用 R T2PCR
方法检测白血病细胞上 EPO R的表达以及白血病患
者 sEPO 与血红蛋白 ( H b)水平 ,并探讨 sEPO 水平
与 H b浓度的关系 ,为急性白血病 (AL )的细胞因子
治疗提供新的理论依据。
和方法
病例选择
病例来源于 2005年 5月 16日至 2005年 12月 21日
山西省人民医院及山西医科大学附属第二医院门诊
及住院初治、未缓解及复发急性白血病患者 (白血病
细胞 > 50%并排除 M 6 ) 30例 ,均经骨髓穿刺检查、免
疫分型、染色体及融合基因检查确诊 ,进行 W HO 分
型 ,并做血、尿常规检查 ,肝、肾功能及 EPO 检测 ,以
排除肝、肾功能异常的影响。30例中男 15例 ,女 15
例 ,年龄 3 - 74岁 ,平均年龄 31. 2 ±19. 0岁。30例中
AL急性髓系白血病 21例 ,包括 M 1 2例、M 2 6例、M 3
7例、M 4 4例、M 5 1例、M 7 1例 ,急性淋巴细胞白血病
9例。对照组 30例 ,包括特发性血小板减少性紫癜
16例 ,白细胞减少 14例 ,其中男 13例 ,女 17例 ,年龄
21 - 88岁 ,平均年龄 51. 5 ±19. 1岁。
标本采集
用 ED TA 抗凝管抽取骨髓或外周血 1. 5 m l后沿管
壁摇匀 ,放置 - 70℃低温冰箱保存备用。同时进行
涂片染色 ,显微镜下形态学观察并记数 ,白血病细胞
比例平均为 (79. 9 ±11. 8) %。
试剂及仪器
红细胞裂解液按 NH4 C l 100 mm ol /L , NH4 HCO3 10
mm ol /L , ED TA 5 mm ol /L 配制 , 4℃储存备用 ;
TR IzoL 为 G ibco公司产品 ,逆转录酶和 TaqDNA 聚
合酶为 Prom ega公司产品。随机引物 : O ligodT ( 10)
为上海生工公司产品 ; EPOR和β2actin的引物由北
京奥科生物技术有限责任公司合成 ; AB I PR ISM 7700
型 PCR仪购自美国 PE公司 ; EPO 试剂盒购自美国
D PC公司 ,化学发光免疫分析仪购自美国德普公司。
骨髓白血病细胞总 RNA 的提取
取冻融的骨髓或全血 400μl,加 600μl红细胞裂解
液 ,摇匀 ,室温放置 5 - 10分钟。1. 2万转离心 20
秒 ,弃上清 ,将沉淀细胞弹匀。重复上述步骤 ,使红
细胞充分裂解。加入细胞裂解液 300μl,颠倒混匀
50次左右 ,放置 10分钟。加 100μl DNA 蛋白沉淀
液 ,颠倒摇匀 50次 ,放 - 20℃, 30分钟。1. 2万转离
心 5分钟 ,取上清 ,加 300μl异丙醇 ,摇匀。1. 2万
转离心 3分钟 ,弃上清 ,加 75%乙醇 600μl洗涤 ,摇
匀 ,离心 3分钟。弃上清 ,自然干燥后加入 D EPC水
20μl溶解 RNA ,用紫外可见分光光度计在 260 nm
处测定含量 , 1%琼脂糖凝胶中电泳 ,鉴定 RNA 的
带形。
E PO R m RN A 表达的 R T 2PCR 法测定
cDNA 第 1链的合成体系如下 : 5μl总 m RNA , 6μl
5 ×buffe r, 5μl随机引物 , 2μl 2. 5 mm ol /L dN TP ,
1. 5μl 0. 1 mm ol /L D TT, 1μl AM V , 0. 5μl RN ase
抑制剂 , 加水补足 30μl, 42℃ 50分钟 , 99℃ 5分钟
进行反转录。 cDNA 第二链的合成体系为 : 3μl逆转
录产物 , 2μl 10 ×buffer, 2μl 2. 5 mm o l/L dN TP, 1.
5μl M g2 + , EPO R 或β2ac tin的上、下游引物各 1. 5
μl, 0. 3μl Taq酶 ,加水至 20μl, EPO R PCR扩增条
件 : 94℃预变性 2分钟后 , 94℃变隆 50秒、59℃退火
50秒、72℃延伸 1分钟 , 30个循环 ,最后 72℃延伸
10 分钟。β2ac tin 的退火温度为 60℃, 其余同
EPO R。EPO R 的上游引物序列为 5′2TGGA TGA
A GGCTCGAAA GCA T23′,下游引物序列为 5′2GGC
TGGGA TAA GGCTG TTCTC 23′,产物长度 299 bp;β2
ac tin的上游引物序列 5′2A TTG TAA CCAA C TGGG
A CG 23′,下游引物序列 5′2GGCA TA GA GG TC TTTA
CGG 23′,产物长 640 bp。30个循环后 1%琼脂糖凝
胶电泳 ,用凝胶成像分析系统进行凝胶扫描及分析 ,
以 EPO R m RNA 扩增带与β2肌动蛋白扩增带的灰
度比值作为 EPO R m RNA 表达相对值 (图 1)。
F igu re 1. E le c top h o re tog ram of p a t ie n t′ b on e
m a r row E PO R am p lif ie d b y R T2PCR. L ane 1, 2:
ALL. L ane 3 - 9: AM L. L ane 10: con tro l. M : MW
standard.
·6621· 中国实验血液学杂志 J Exp H em a tol 2008; 16 (6)
sE PO 的化学发光法测定
用干燥管抽取空腹静脉血 3m l,离心或自然沉降后
吸出血清 ,置于干燥管中 ,采用化学发光法进行检
测。取血清 > 250μl加入样品杯中 ,分别加入标本
稀释液、化学发光底物等 ,按照仪器操作步骤在化学
发光免疫分析仪 ( IMM UL ITE)上自动取样分析 ,最
后显示分析结果。本实验室的 sEPO 正常值为 3 -
30 mU /m l。
统计学处理
实验结果以均数 ±标准差 (珔X ±SD )表示 , AL 与对
照组间 EPO R 表达率的比较用 χ2 检验 , AM L 与
ALL 组间 EPO R 表达率的比较用四格表资料的
Fisher确切概率法。AM L 与 ALL 组、AL 与对照组
间 EPO R m RNA 表达相对量的比较及 AL 组与对照
组 sEPO 的比较用两样本均数比较的 t检验 , sEPO
与 H b的关系用直线相关分析 ,使用 SPSS 11. 0软
件进行统计学处理。
结 果
白血病细胞 E PO R 的表达
30例 AL 患者中 18例表达 EPO R,表达率为 60% ,
其中 AM L 的 EPO R表达率为 61. 9% (13 /21) , ALL
的 EPO R表达率为 55. 6% ( 5 /9 ) , AM L 与 ALL 的
EPO R表达率无显著差异 ( p > 0. 05 ) , AL 的 EPO R
表达率明显低于对照组 (86. 7% ) (p < 0. 05)。AM L
的 EPO R m RNA 平均表达量为 0. 4236 ±0. 4433,高
于 ALL (0. 1737 ±0. 1922) (p < 0. 05)。30例 AL 的
EPO R m RNA 平均表达量为 0. 3486 ±0. 3991,明显
低于对照组 (0. 6526 ±0. 3231) (p < 0. 01) (表 1)。
Ta b le 1. C om p a r ison of E PO R e xp re ss ion s b e tw e e n
A L g roup a n d con t ro l g roup (珚X ±SD )
G roup n EPOR positive
M ean value of
exp ressed EPOR mRNA
AL 30 18 0. 3486 ±0. 39913
AML 21 13 0. 4236 ±0. 4433▲
ALL 9 5 0. 1737 ±0. 1922
Contro l 30 26 0. 6526 ±0. 3231
3 p = 0. 02, compared w ith contro l. ▲ p = 0. 04, compared w ith
ALL.
AL 患者 sE PO 与 H b的相关性分析
30例急性白血病患者的 sEPO 水平平均为 322. 3 ±
232. 0 m IU /m l,明显高于对照组 ( 44. 8 ±55. 6 ) ( p
< 0. 01) , sEPO 与 H b水平之间呈负相关关系 ,对照
组 r = - 0. 570, p < 0. 01, AL 组 r = - 0. 658, p <
0. 01 (表 2,图 2)。
Ta b le 2. C om p a r ison of H b ( g /L ) a n d sE PO (m U /m l)
le ve ls b e tw e e n AL g roup a n d con t ro l g roup
G roup n Hb sEPO
AL 30 76. 8 ±27. 3 322. 3 ±232. 0
Contro l 30 101. 7 ±24. 0 44. 8 ±55. 6
3 p < 0. 01, compared w ith control.
F igu re 2. H o r izon ta l d is t r ib u t ion of sE PO a n d H b
le ve ls of AL g roup.
讨 论
红细胞生成素 ( EPO )是分子量为 35 - 40 kD 的糖蛋
白 ,是促进骨髓红系祖细胞生长、增殖、分化和成熟
的主要刺激因子 , EPO 促进红系造血的生物学效应
通过位于骨髓红系祖细胞表面的特异性 EPO 受体
( EPO R )介导完成。近年来已有报道 , EPO R不仅存
在于幼红细胞 ,在其它细胞也有发现。本研究采用
RT2PCR方法检测白血病细胞上 EPO R 的表达 ,结
果显示 , 30例白血病患者中 18例表达 EPO R,其中
AM L 的 EPO R 表达率为 61. 9% ( 13 /21 ) , ALL 的
EPO R 表达率为 55. 6% ( 5 /9 ) , AM L 与 ALL 的
EPO R表达率无显著差异 ,均明显低于对照组 ( p <
0. 05) ,且表达量较低。樊华等 [ 8 ]报道 , B 淋巴细胞
白血病细胞系和非淋巴细胞白血病细胞系表达
EPO R, B 淋巴细胞系的 EPO R 阳性率为 18% -
99% (均值 69% ) ;非淋巴细胞系的 EPO R阳性率为
53% - 96% (均值 71% ) ,并且于体外进行了白血病
细胞刺激试验 ,可见部分白血病细胞有增殖反应 ,而
EPO R阳性率不与 EPO 刺激的增殖反应相一致。
·7621·红细胞生成素受体在白血病细胞的表达和红细胞生成素水平与白血病贫血关系的探讨
Takesh ita等 [ 9 ]报道 , 60%的 AM L 和 29%的 ALL 表
达 EPO R,急性淋巴细胞白血病 (ALL )的 EPO R 表
达明显低于急性髓系白血病 (AM L ) ,既有 EPO R表
达又对 EPO 有体外增殖反应的病人比没有 EPO R
表达的病人缩短了完全缓解的时间。曹祥山等 [ 10 ]
应用特异性单克隆抗体 ,通过流式细胞仪检测了 30
例 AL 患者白血病细胞 EPO R 的表达 ,结果显示所
有白血病上均有 EPO R表达 ,其中 AM L 和 ALL 两
组的 EPO R 表达率无明显差别 ( p > 0. 05) ,但表达
水平都较低 ,且波动范围很广 ( 0. 25% - 15. 74 ) , 11
例 AM L 和 7例 ALL 患者加入 rhEPO 的实验组与
空白对照组相比 ,白血病细胞增殖的 S期 L I值无明
显差异 (p < 0. 05) ,说明 EPO 无明显促进 AL 细胞
增殖作用。国外还有动物实验研究表明在大鼠骨髓
瘤模型中大剂量应用 rhEPO 不但不会促进肿瘤生
长 ,反而诱导肿瘤缓解 , 延长存活期 , 降低死亡
率 [ 15 ] 。这与我们的研究结果相一致 ,说明 EPO R不
仅表达于红系祖细胞 ,而且是一种分布极为广泛的
细胞因子受体 ,可能参与机体多种反应。
虽然 rhEPO 作为化疗的辅助用药在治疗肿瘤
病人贫血中是有益的 ,但 EPO 促进肿瘤细胞存活、
增殖、血管生成和促进肿瘤进展的有害结局挑战它
在实体瘤的使用。D agnon等 [ 16 ]的研究表明 , EPO R
表达在几乎所有的非小细胞肺癌 ,提出了它的潜在
作用被 rhEPO 激活的问题 ,这个问题需要在人非小
细胞肺癌的移植模型的实验中认真调查 [ 17 ]。因此 ,
rhEPO 在实体瘤病人的广泛使用需要在考虑肿瘤
EPO R的表达情况和它对肿瘤控制的潜在不利影响
的基础上重新评价 [ 18, 19 ] 。在一项包括 939名接受
一线化疗的转移乳腺癌病人的研究中 ,由于在治疗
12个月时 epo itin a lfa治疗组比安慰剂组的死亡率
高 ,最后较早地结束了研究 [ 20 ]。这些结果最初是由
于大量的观察发现使用 rhEPO 治疗的病人比使用
安慰剂的病人有更高的乳腺癌进展发生率 (分别为
6%和 3% ) ,而且在 rhEPO 治疗组有更高的致命的
血栓形成和血管事件 (分别为 1%和 0. 2% )。这些
死亡大多发生在试验的前 4个月 ,作者报道了研究
的有限性 ,包括设计、实施和实验后分析 ,认为这不
一定是使用 rhEPO 治疗的结果。在一项多中心欧
洲研究中 , H enke等 [ 18 ]调查了用 ep o itin be ta纠正接
受放疗的伴有贫血的头颈癌病人 (女性 H b < 12 g /
d l,男性 < 13 g / d l)贫血的效果。351个经历放疗的
贫血病人分别接受安慰剂 ( n = 171 )或 300 U / kg
epo itin be ta ( n = 180) ,从放疗前 10 - 14天开始至
放疗期间使用 ,每周 3次。结果发现用 epo itin be ta
治疗纠正贫血、阻止疾病进展的结局比使用安慰剂
差。在这项研究中 ,血管疾病包括高血压、出血、静
脉血栓形成、肺栓塞、脑血管事件在 11%的 rhEPO
组中观察到 ,而安慰剂组的发生率为 5%。根据这
些报道 ,使用 rhEPO 的安全性需要考虑。
白血病贫血产生的机制比较复杂 ,骨髓中红系
细胞的减少、炎症因子水平升高对红系的抑制、肾脏
合成 EPO 功能受损、红细胞寿命缩短、铁利用障碍
及放 (化 )疗等都可能导致贫血的发生 [ 21 ] 。正常情
况下 ,血清或血浆 EPO 水平与血红蛋白水平成反
比 ,即随血红蛋白水平降低 , EPO 水平升高 ,部分肿
瘤相关性贫血 (M TA )患者中此关系消失 ,即使存在
类似反比关系者 ,其 EPO 水平也低于同等程度贫血
的缺铁性贫血 ( IDA )患者 [ 22 ] 。本研究测定了 30例
急性白血病患者的 sEPO 水平 ,结果显示急性白血
病患者的 sEPO 水平明显高于对照组 ( p < 0. 01 ) ,
sEPO 与 H b水平之间呈负相关关系 ( r = - 0. 658, p
< 0. 01)。这一结果与文献报道在初治疗期和复发
期患者 EPO 浓度显著高于对照组 , sEPO 与 H b水平
呈显著负相关关系的结果一致 [ 23 - 26 ] ,表明 AL 时
EPO 对贫血的负反馈机制未受损害 ,因此 AL 贫血
不完全是由于机体 EPO 产生不足所致 ,作者推测主
要是由于骨髓红系生成受抑制引起。在急性白血病
初治或复发期 ,患者骨髓内大量白血病细胞增殖 ,正
常红系造血被排挤或抑制 ,因此大多数患者出现贫
血、缺氧 , 导致体内 EPO 反馈性升高 [ 27 ] 。此外 ,
Faqu in等 [ 28 ]证实 ,白血病贫血类似于慢性病贫血 ,
体内存在 EPO 活性的抑制物 ,如 IL 21和 TN F等 ,化
疗可杀伤白血病细胞 ,解除 IL 21等对 EPO 的抑制 ,
使 EPO 活性升高。临床上应用 rhEPO 在内源性
EPO 水平升高或降低的患者中都取得了一定疗效。
在内源性 EPO 水平高的患者有效 ,其原因可能是应
用 rhEPO 逆转了 TN F和 IL 21等炎症因子对红系的
抑制 ,从而纠正了贫血 [ 29 ] 。此外 ,大量使用 rhEPO
除激活高亲和力 EPO 受体外 ,可能还激活了正常情
况下不被结合的低亲和力受体 ,从而最大效应地发
挥 rhEPO 的作用 [ 30 ] 。
EPO 作为一种重要的造血因子维持红系祖细
胞的生存、增殖分化和成熟 ,在贫血治疗中具有重要
的作用。尽管输血由于起效快和费用低在贫血治疗
中常规应用 ,但是它有较多的潜在危险 ,如感染、输
血反应等 ,输血的免疫抑制作用也被 H eiss等 [ 31 ]的
随机分组研究所证实。他们的研究结果显示 ,输异
体血的病人的局部肿瘤复发的危险性明显高于输自
体血的病人 (p < 0. 001 ) ,而 EPO 能减少这些危险。
·8621· 中国实验血液学杂志 J Exp H em a tol 2008; 16 (6)
贫血经常发生在肿瘤病人且会降低生活质量 ,最近
的临床前期研究和初步的资料也表明贫血可能与放
疗、化疗或手术后的较差结局有关 [ 32 ] ,使用 rhEPO
治疗 A CD 癌相关性贫血可以纠正贫血引起的疲
劳、体力下降、思维迟钝等症状 ,从而大大提高患者
的生活质量。尽管有文献报道表明 ,用 rhEPO 能促
进肿廇细胞生长和血管生成 ,由于能减少输血 ,提高
血红蛋白水平 ,一些随机和开放试验支持 rhEPO 在
治疗癌相关性贫血中的使用 ,但是考虑治疗的效果
和费用 , 这些试验没有说明哪种治疗是最佳选
择 [ 33 ] 。B ehenvov等 [ 34 ]的研究表明 ,在经历抗癌治
疗的癌症病人特别是癌的 EPO R 表达阳性时用
rhEPO 需谨慎 ,在 EPO R 表达阴性的肿瘤患者使用
EPO 在促进肿瘤的放、化疗敏感性方面可能是有益
的。EPO 的拮抗药 (在输血支持下 )能够潜在用于
抗血管生长剂或化疗
的辅助用药 ,某些特殊细
胞表面受体提供了良好的肿瘤治疗靶点 ,有可能成
为新的肿瘤治疗手段 ,信号传导通道可能存在可以
操作的治疗靶点。EPO 治疗 M TA 时 ,由于红系造
血增加 ,需铁量也大大增加 ,常使机体处于相对缺铁
状态 ,联合铁剂治疗会优化 EPO 疗效 [ 35 ] 。 rhEPO
在治疗急性白血病贫血中起着重要作用 ,对白血病
贫血的病人使用 rhEPO 治疗是否可能促进白血病
细胞增殖尚需进一步地全面分析与研究。
参 考 文 献
1 O da A , Saw ada K, D ruker BJ, et a l. E ry thropoietin induces
tyrosine phosphory2la tion of JA K2, STA T5A , and STA T5B in
p rim ary cultured hum an ery throid p recursors. B lood, 1998; 92: 443
- 451
2 Saw yer ST, Penta K. A ssociation of JA K2 and STA T5 w ith
ery thropoietin recep tors. J B io l Chem , 1996; 271: 32430 - 32437
3 Shin jo K, Takeshita A , H iguchi M , et a l. E ry thropoietin recep ter
exp ression on hum an bone m arrow ery thro id p recursor cells by a
new ly2devised quantitative flow 2cytom etry assay. B r J Haem ato l,
1997; 93: 551 - 558
4 W ollm an Y, W estphal G, B lum M , et a l. The effect of hum an
recom binant erythropoietin on the grow th of a hum an neuroblastom a
cell line. L ife Sci, 1996; 59: 315 - 322
5 A rcasoy MO , Am in K, V ollm er RT, et a l. E ry thropoietin and
ery thropoietin recep tor exp ression in hum an p rostate cancer. M od
Pathol, 2005; 18: 421 - 430
6 金锋 ,陈波 ,路平等. 大肠癌红细胞生成素受体的表达. 辽宁医
学杂志 , 2003; 17: 81 - 82
7 金锋 ,樊华 ,路平等. EpoR 表达与乳腺癌的浸润相关性研究. 肿
瘤研究与临床 , 2003; 15: 8 - 9
8 樊华 ,杉田完尔 ,翟明等. 红细胞生成素受体介导的白血病细胞
系增殖信号传导的研究. 中华血液学杂志 , 2000, 21: 294 - 297
9 Takeshita A , Shin jo K, H iguchi M , et a l. Q uantitative exp ression
of ery thropoietin recep tor ( EPO 2R ) on acute leukaem ia cells:
relationsh ips betw een the am ount of EPO 2R and CD phenotypes, in
vitro p ro liferative response, the am ount of other cytokine recep tors
and clinical p rognosis. B r J Haem ato l, 2000; 108: 55 - 63
10 曹祥山 ,凌云 ,邱国强等. 红细胞生成素受体在白血病细胞上的
表达及意义. 中国医院药学杂志 , 2004; 24: 529 - 531
11 Ren HY, Kom atsu N , Shim izu R, et a l. E ry thropoietin induces
tyrosine phosphory lation and activation of phospholipase Cγ1 in a
hum an ery thropoietin2dependent cell line. J B io l Chem , 1994; 269:
19633 - 19638
12 G rasso G, Sfaeteria A , Passalacqua M , et a l. E ry thropoietin and
erythropoietin recep tor exp ression after experim ental sp inal cord
injury encourages therapy by exogenous erythropoietin. N euro2
surgery, 2005; 56: 821 - 827
13 俞梅 ,郎景和 ,朱兰等. 子宫颈病变中促红细胞生成素受体的表
达及其与微血管密度的相关性研究. 中国现代实用医学杂志 ,
2005; 4: 1 - 4
14 B atra S, Perelm an N , L uck LR, et a l. Pediatric tum or cells exp ress
erythropoietin and a functional ery thropoietin recep tor that p rom otes
angiogenesis and tum orcell surv ival. L ab Znvest, 2003; 83: 1477 -
1487
15 M ittelm an M , N eum ann D , Peled A , et a l. Erythropoietin induces
tum or regression and antitum or imm une responses in m urine
m yelom a m odels. Proc N atl A cad Sci USA , 2001; 98: 5181 - 5186
16 D agnon K, Pacary E, Comm o F, et a l. Exp ression of ery thro2
poietin and ery thropoietin recep tor in non ∃ sm all cell lung
carcinom as. C lin Cancer Res, 2005; 11: 993 - 999
17 Yasuda Y, Fujita Y, M atsuo T, et a l. Ery thropoietin regulates
tum our grow th of hum an m alignancies. Carcinogenesis, 2003; 24:
1021 - 1029
18 Henke M , L aszig R, Rube C, et a l. E ry thropoietin to treat head
and neck cancer patien ts w ith anaem ia undergoing rad iotherapy:
random ised, double2blind, p lacebo2contro lled trial. L ancet, 2003;
362 (9392) : 1255 - 1260
19 B row er V. Erythropoietin m ay impair, not imp rove, cancer survi2
val. N at M ed, 2003; 9: 1439
20 L eyland2Jones B. B reast cancer trial w ith erythropoietin term inated
unexpectedly. L ancet O ncol, 2003; 4: 459 - 460
21 L udw ig H, Fritz E. A nem ia in cancer patients. Sem in O ncol,
1998; 25 ( Supp l 7) : 2 - 6
22 W ood PA , H rushesky W J. C isp latin2associated anem ia: anery thro2
poietin deficiency syndrom e. J C lin Invest, 1995; 95: 1650 - 1659
23 李龙. 血清红细胞生成素测定的临床意义. 标记免疫分析与临
床 , 2000; 7: 192 - 194
24 Corazza F, B eguin Y, B ergm ann P, et a l. A nem ia in children w ith
cancer is associated w ith decreased ery thropoietic activity and not
w ith inadequate ery thropoietin p roduction. B lood, 1998; 92: 1793 -
1798
25 D ow d MD , M organ ER, L angm an CB , et a l. Serum erythro2
poietin levels in children w ith leukem ia. M ed Pediatr O ncol, 1997;
28: 259 - 267
·9621·红细胞生成素受体在白血病细胞的表达和红细胞生成素水平与白血病贫血关系的探讨
26 刘玉峰 ,赵晓晴 ,左文丽. 血清转铁蛋白受体和促红细胞生成素
与急性白血病患儿贫血关系的研究. 中华儿科杂志 , 2002; 40:
612 - 613
27 叶裕春 ,李筱骏 ,赵学军等. 急性白血病和恶性肿瘤患者的红细
胞生成素活性. 中华血液学杂志 , 1996; 17: 7 - 9
28 Faquin W C, Schneider TJ, Goldberg MA. Effect of inflamm atory
cytokines on hypoxia2induced ery thropoietin p roduction. B lood,
1992; 79: 1987 - 1994
29 Johnson CS, Cook CA , Furm anski P. In vivo supp ression of
ery thropoisis by tum or necrosis factor2alpha ( TN F2alpha) : reversal
w ith exogenous erythropoietin ( EPO ) . Exp Hem ato l, 1990; 18: 109
- 113
30 Youssoufian H, L ongm ore G, N eum ann D , et a l. S tructure,
function, and activation of the ery thropoietin recep tor. B lood,
1993; 81: 2223 - 2236
31 Heiss MM , M empel W , D elanoff C, et a l. B lood transfusion2
m odulated tum or recurrence: first resu lts of a random ized study of
auto logous versus allogeneic b lood transfusion in colorectal cancer
surgery. J C lin O ncol, 1994; 12: 1859 - 1867
32 Cella D , D obrez D , G laspy J. Control of cancer2related anem ia
w ith ery thropoietic agents: a rev iew of evidence for imp roved
quality of life and clinical ou tcom es. A nn O ncol, 2003; 14: 511 -
519
33 S tasi R, Am adori S, L ittlew ood TJ, et a l. M anagem ent of cancer2
related anem ia w ith ery thropoietic agents: doubts, certain ties, and
concerns. O ncologist, 2005; 10: 539 - 554
34 B elenkov A , Shenouda G, R izhevskaya E, et a l. Erythropoietin
induces cancer cell resistance to ionizing rad iation and to cisp latin.
M ol Cancer Ther, 2004; 3: 1525 - 1532
35 王文 ,张茂宏 ,徐从高. Epo和铁代谢与恶性肿瘤贫血. 中华血液
学杂志 , 2001; 22: 222 - 224
·0721· 中国实验血液学杂志 J Exp H em a tol 2008; 16 (6)