糖尿病强化治疗的地位和作用

1 ●述评 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 通讯作者：母义明 Email：muyiming@301hospital.com.cn 糖尿病强化治疗的地位和作用 母义明，陈康（中国人民解放军总医院 内分泌科，北京 100853） 20世纪20年代胰岛素的发现并应用于临床， 彻底改变了糖尿病的治疗方式，自此之后的糖尿 病发展史一直伴随着有关血糖控制与并发症关系 的讨论。“严格”控制血糖与“宽松”控制血糖 的争论促成了早期前瞻性研究大学组糖尿病 研究（UGDP），由于其自身缺陷未能证实“改 善血糖控制”预防或延缓并发症的作用，在医学 界掀起了更为激烈的争论。10年后的糖尿病控制 与并发症试验（DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究 （the United Kingdom Prospective Diabetes Study， UKPDS）分别以1型和2型糖尿病患者为研究对 象，清楚表明了强化血糖控制可以大大降低糖尿 病微血管并发症的风险，积极强化干预治疗逐渐 成为大家的共识。但近期随着循证医学证据不断 丰富，糖尿病人群的细分以及糖尿病治疗研究的 不断深入，目前更多需要思考的是，是否所有患 者都适合强化降糖治疗，什么状况下适合强化降糖 治疗，干预的程度如何把握。在强化降糖治疗的基 础上进行危险因素的综合控制也越来越受到重视。 1 糖尿病强化治疗的概念 早期的糖尿病强化治疗概念基本等同于胰岛 素强化治疗（intensive insulin therapy，IIT），一 般是指在密切监测血糖的前提下，采取胰岛素多 次皮下注射（multiple daily injection，MDI）或胰 岛素泵（continue subcutaneous insulin injection， CSII）治疗，使糖尿病患者全天血糖都严格控制 在基本正常的水平。胰岛素具有降糖效果好、价 格便宜等特点，MDI和CSII使胰岛素剂量的调节较 为方便，易于平衡强化降糖效果和低血糖等并发 症的发生。尤其是胰岛素泵，作为目前模拟人体 生理胰岛素分泌最好的一种系统，大大增加了胰 岛素强化治疗中的安全性，也方便患者使用。随 着降糖药物的不断涌现，强化降糖的药物选择也 日益丰富，目前常常将糖尿病强化治疗定义为针 对血糖的强化治疗，对降糖的方法并无明确的限 制，可以采取各种控制措施，尽可能让血糖接近 正常，不论使用何种降糖药物使血糖严格控制达 标，均属于糖尿病强化治疗。糖尿病强化治疗的 最终目的是预防糖尿病慢性并发症，降低致残率 和致死率，因此从广义上，糖尿病强化治疗应是 指糖尿病的全方位治疗，对糖尿病并发症危险因 素各个组分进行全面有效的干预，可以概括为以 控制血糖为中心，包含血压、血脂、生活方式和 行为习惯等的全面调控。这是以最大限度地降低 心脑血管疾病为目标。从这个意义上讲，糖尿病 患者在疾病的任何阶段都应进行强化治疗，控制 糖尿病并发症的发生风险。 2 强化血糖治疗的获益和风险 糖尿病患者强化血糖控制，使血糖达标 逐渐获得广大糖尿病医师的认同。然而，近期 一些试图证实强化血糖治疗有益的几项大规模 临床研究 [如糖尿病患者心血管风险干预研究 （Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes， ACCORD）、退伍军人糖尿病研究（Veterans Affairs Diabetes Trial，VADT）、糖尿病和心血管疾 病行动研究（Action in Diabetes and Vascular Disease : Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation， ADVANCE）等]并未带来显著的心血管益处。强化 2 ●述评 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 降糖治疗的理念受到了挑战。 针对1型糖尿病患者的DCCT试验结果显示： 与常规组相比，强化胰岛素治疗可以降低视网 膜病变发生率，延缓糖尿病视网膜病变的进展， 并且使微量白蛋白尿的发生率降低39%，蛋白尿 的发生率降低54%，神经病变下降54%。UKPDS 研究也表明，“强化治疗”能够有效防止或延缓 糖尿病的微血管并发症（如糖尿病视网膜病变、 糖尿病肾病以及糖尿病神经病变），而大血管受 益未达显著性。ADVANCE评价强化降糖治疗与 治疗相比能否降低血管并发症发生风险。研 究结果显示：与常规降糖相比，以格列齐特缓 释片为基础的强化降糖治疗可使主要研究终点 （大血管和微血管事件复合终点）显著下降10% （P=0.013）；主要微血管事件下降14%，其中新 发或恶化肾病危险显著下降21%，新发微量白蛋白 尿风险显著降低9%，大量白蛋白尿风险显著下降 30%；大血管事件差异并不显著；并且以格列齐特 缓释片为基础的强化降糖严重低血糖发生率 仅为UKPDS强化组的1/4（0.005/患者年），且体 重无明显增加。 血糖控制在较低的范围，从理论上可以延 缓糖尿病慢性并发症，在临床的大规模研究中也 得到了证实，但随之而来的是对低血糖的担忧。 DCCT研究显示，用胰岛素将1型糖尿病患者的糖 化血红蛋白（HbA1c）控制在接近7%的水平时， 与普通治疗组（HbA1c=9.1%）相比，发生低血糖 的风险增高显著，严重低血糖的发生率增加3倍。 UKPDS也显示，2型糖尿病患者通过控制饮食、口 服磺脲类药物以及注射胰岛素使血糖达标后，其 低血糖的风险性也增高，而该现象在胰岛素强化 组尤为明显。而ACCORD[1]研究中，强化治疗出现的 严重低血糖事件在IIT组中更为常见（P＜0.001）， 并且是导致患者死亡率增加的危险因素。 强化血糖治疗对于死亡风险的影响，综合上 述几项大型临床试验本身，大多没有获得积极的 结果，甚至在ACCORD试验中出现了负面影响。 UKPDS研究中，强化降糖治疗可以显著降低7种 糖尿病相关事件的发生率，但这种降低主要是对 微血管病变的益处，对心血管事件或死亡率没有 显著影响。ADVANCE研究结果显示，强化降糖 治疗的心血管疾病所致死亡及全因死亡较对照组 并无明显下降。VADT研究表明，强化降糖在心 血管事件和全因死亡方面与常规降糖相比无统计 学意义，而且严重低血糖发生率显著高于常规治 疗组。其一项随访研究结果发表于2009年[2]，在 研究中，治疗效果不佳的2型糖尿病退伍军人被 随机分到IIT或标准血糖控制组，经过中位数为 5.6年的随访，两组患者在任何主要终点（包括微 血管并发症）或死亡例数方面均没有显著差异。 ACCORD研究是选择有心血管疾病危险的2型糖 尿病患者，观察降糖策略能否减少心血管疾病的 风险发作。此研究由于IIT治疗组死亡例数过高而 提前终止，结果发现在随访期间强化降糖组和标 准治疗组首要心血管终点事件（非致死性心肌梗 死，非致死性脑卒中，心血管原因死亡的复合终 点）分别为352例和371例，死亡分别为257例和 203例（P=0.04）。此外，强化降糖组出现重度 低血糖和体重增加超过10 kg显著增多。VADT、 ACCORD等显示强化血糖控制并未显著降低心血 管事件，反而增加病死率，其原因可能包括病程 长、既往发生过心血管事件、强化治疗组过低的 血糖控制目标（HbA1c低于6%）、严重低血糖事件 增加、过快的HbAlc下降速度、体重增加等多种因 素。 但是对DCCT和UKPDS结束后的随访研究却 有着较好的结果。DCCT结束后进入7年后续观 察性的EDIC研究，此时无论强化还是常规治疗 组，血糖控制水平（HbA1c）已无统计学差异，但 EDIC研究仍然发现，先期强化治疗组血糖对于并 发症的获益仍持续存在，始终保持了较低的微血 管病变发生率，肾脏获益仍然可见，且大血管事 件风险下降42%，非致死性心肌梗死、卒中和心 血管死亡风险下降57%[3]。提示机体对于血糖的 影响具有“代谢记忆效应”，早期糖尿病血糖控 制达标对降低心血管事件和非致死性心肌梗死、 卒中和心血管死亡都具有显著的收益。UKPDS结 束后长达十年的随访观察结果显示[4]，虽然两组 3 ●述评 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 血糖已经没有差异，但是心肌梗死和死亡出现差 异，早期降糖达标可以使心肌梗死风险下降15% （P=0.014），全因死亡下降13%（P=0.007），进 一步证明了早期强化血糖控制的重要性。这些研究 可以给我们带来如下的启示：新诊断的并发症较少 的患者进行长期的强化血糖治疗可以获得像EDIC和 UKPDS那样的大血管和微血管的收益，从而带来死 亡率的降低，因此早期强化血糖控制十分关键。 3 强化血糖治疗的目标 强化血糖治疗的目标是使血糖达标。强化降 糖、实现糖尿病的早诊断、早治疗、平稳降糖、 持续达标，将有助于降低糖尿病慢性并发症的危 险并长期获益。但不同的临床试验制定的血糖达 标值并不一样：DCCT将强化治疗组的HbA1c设定 在正常范围以内（低于6.5%）；UKPDS则设定为 空腹血糖低于6.0 mmol/L，HbAlc低于7.0%；VADT 设定HbAlc低于7.0%；ADVANCE研究设为HbA1c低 于6.5%；ACCORD研究则设定HbA1c低于6%。我 们在临床工作中，需根据具体情况平衡降糖程度 和预防低血糖发生，HbA1c目标值设置过低可能会 导致严重低血糖事件，从而增加致死性心血管事 件风险，因此，在强化降糖的同时需避免低血糖 的发生，应综合考虑患者的年龄、病程、HbA1c水 平和并发症等情况进行评估，目前认为将糖尿病 患者HbAlc控制在6.5%～7.0%较为适宜。 4 糖尿病危重症患者胰岛素强化治疗的争论 针对危重症患者的胰岛素强化治疗，其主 流的观点也在不断变化。危重症患者血糖变化能 体现应激反应的强弱，血糖持续高水平与危重症 病情呈正相关 [5]。危重症患者的高血糖可以导致 内环境紊乱（渗透性脱水、水电介质紊乱及酸碱 平衡失调）、有潜在的溶血作用、损害巨噬细胞 和中性粒细胞功能、损害补体活性、增加黏附分 子，激活全身性炎性反应、增加手术部位感染机 会等。早期一些研究如DIGAMI 1研究[6]发现急性 心梗后强化治疗使血糖接近正常，与不进行强化 治疗相比，其死亡率明显降低，患者住院时间、 总体花费、感染发生率降低，因此提出对手术、 昏迷、心肌梗死、脑梗的患者要强化治疗。但 2008年的一项关于强化胰岛素治疗的29个临床试 验的荟萃 [7]结果表明强化胰岛素治疗组和常 规治疗组的患者院内死亡率（21.6%︰23.3%） 相似，而强化胰岛素治疗组的发生率是常规治 疗组的5倍。后来的NICE-SUGARE研究[8]发现强化 血糖治疗，如果控制血糖使其接近正常与血糖处于 7.8～10 mmol/L之间相比，血糖降低死亡率反而升高 （41.6%︰35.8%，P=0.02），严重低血糖（血糖 ＜2.2 mmol/L）发生率则显著升高（6.8%︰0.5%， P＜0.001）。基于近期的研究成果，危重症患者 强化血糖治疗的目标变得宽松，并且需要治疗的 高度个体化。2011年，美国医师学会（American College of Physicians，ACP）发布了新的住院危重 患者血糖控制临床指南，不再建议胰岛素强化治 疗。该指南指出：没有一致的证据表明，与标准 血糖控制相比，旨在严格控制血糖的胰岛素强化 治疗能够改善住院患者的预后，此外，胰岛素强 化治疗会增加严重低血糖的风险。对于糖尿病危 重症患者的强化治疗远未结束，关注的焦点仍然 集中在降低死亡率、感染率、缩短住院时间、低 血糖发生率等方面。本期文章也将对糖尿病危重 患者的强化治疗进行详细的讨论。 5 多因素强化干预 糖尿病患者往往合并多种心血管危险因素 如高血压、高血脂和肥胖等。这些因素相互作 用，相互影响，使糖尿病患者心血管事件发生危 险增加。糖尿病强化治疗从广义上讲应是指糖尿 病的全方位治疗，对糖尿病并发症危险因素各个 组分进行全面有效的干预，可以概括为以控制血 糖为中心，包含血压、血脂、生活方式和行为习 惯等的全面调控。这是以最大限度地降低心脑血 管疾病为目标。STENO-2研究[9]表明，早期强化 控制各项危险因素，配合饮食、运动、戒烟等生 活方式治疗，对于减少合并微量白蛋白尿的2型 糖尿病患者的大血管及微血管并发症有积极的 意义，能显著降低心血管事件、心血管病死率 及全因病死率，减少微血管病变，改善患者预 后。不论从危险因素的预防控制还是慢性并发症 的预防控制，多种危险因素的效果优于单项因素 4 ●述评 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 的控制。ADVANCE研究、降糖和降压分支研究 联合分析结果显示，2型糖尿病进行强化降糖治 疗和降压治疗，可以使肾脏并发症发生危险降 低33%（P=0.005），心血管死亡风险降低24% （P=0.04），全因死亡危险降低18%（P=0.04）， 提示ADVANCE降糖降压策略联合使用有叠加效 应，可以进一步减少糖尿病并发症的发生风险。 总之，2型糖尿病患者应根据自身的具体情 况，选择适当的安全降糖达标方案。早期进行强 化治疗使血糖控制在理想范围并持之以恒，可以 延缓微血管病变的发生发展，减少心血管事件 和全因死亡，但在强化过程中需要注意避免低血 糖和体重增加，使血糖安全、平稳达标。对于有 一定病程、已经发生明显靶器官损害、尤其是高 龄、具有较高心血管风险水平和合并严重并发症 的2型糖尿病患者，需要在非常注重安全性的基础 上进行个体化治疗，并且应更加关注其他心血管 危险因素，如血压、血脂的控制，以期最大限度 地减少大血管事件，延长患者生命。 参考文献 [1] Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(24):2545-2559. [2] Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2009, 360(2):129-139. [3] Martin CL, Albers J, Herman WH, et al. Neuropathy among the diabetes control and complications trial cohort 8 years after trial ompletion[J]. Diabtes Care, 2006, 29(2):340-344. [4] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 359(15):1577-1589. [5] Van Den, Berghe G, Wouters P, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients[J]. N Eng J Med, 2001, 345(19):1359-1367. [6] Jennifer C, Kevin M, Richard L, et al. A Review of the DIGAMI Study: intensive insulin therapy during and after myocardial infarctions in diabetic patients[J]. Diabetes Spectrum, 1999, 2:84-88. [7] Wiener RS, Wiener DC, Larson RJ. Benefi ts and risks of tight glucose control in critically ill adults: a meta-analysis[J]. JAMA, 2008, 300(8):933-944. [8] The NICE-SUGAE Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J]. N Engl J Med, 2009, 360(13):1283-1297. [9] Peter G, Henrik LA, Hans-Henrik P, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(6):580-591. 收稿日期：2012-03-10 ·信息窗· 2012中国医师协会内分泌代谢科医师分会年会通知 中国医师协会内分泌代谢科医师分会是内分泌医师的行业组织，致力于提高医师专业素质，维护医师 合法权益。自2008年以来，中国医师协会内分泌代谢科医师分会年会已成功举办4届，这是内分泌代谢科 医师分会举办的最重要学术活动之一，也是本领域具有影响力的学术会议之一。 2012年中国医师协会内分泌代谢科医师分会年会定于2012年7月5日～8日在山东济南召开，本届年会 以“提高素质•维护权益•规范诊疗”为主题，将秉承历年会议的传统，继续开展“中国内分泌代谢科医 师奖”评选及表彰活动、医师素质、病例讨论、追求学术共识等一系列学术交流，并通过大会媒体 中心、手机、微博、网络等传媒工具进行全方位的宣传推广。让每位参会者及企业都能获得实实在在的收获。 让本次会议成为我们共同学习、共同发展、共同进步的一次盛会！ 期待与您相聚在山东！ 联系方式：中国医师协会内分泌代谢科医师分会办公室 联系人：王红 电 话：010-64172175 传 真：010-64130553 E-mail：cea_cmda@126.com 地 址：北京市东城区东直门外新中街11号3号楼3层317室 邮 编：100027 中国医师协会内分泌代谢科医师分会 2012年3月