危重糖尿病患者的强化血糖治疗

15 ●专笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 危重糖尿病患者的强化血糖治疗 顾楠，郭晓蕙（北京大学第一医院 内分泌科，北京 100034） 通讯作者：郭晓蕙 Email：guoxh@medmail.com.cn 1 重症糖尿病患者高血糖的危害 重症糖尿病患者处于严重应激状态，不论 既往是否合并有糖尿病，都容易发生应激性高血 糖，这是与炎症和神经内分泌紊乱导致的肝糖输 出增多和胰岛素抵抗相关的 [1]。不同血糖水平与 感染性并发症的荟萃显示：血糖从8.0 mmol/L 增加到8.9 mmol/L，感染的并发症增加42%，而从 8.3 mmol/L增加到10.0 mmol/L，则感染性并发症可 增加61%。控制应激性高血糖有助于下调炎症介质 水平，改善代谢与免疫功能，从而改善重症患者 的预后。有研究证实危重患者高血糖与增加患者 死亡率相关[2]。与非糖尿病患者相比，危重的糖尿 病患者可能存在免疫细胞功能异常，致感染增加 [3]。同时合并的微血管及大血管并发症亦有可能增 加死亡率。很多对于心脏外科手术和创伤糖尿病 患者的研究表明，糖尿病是手术后出现并发症的 危险因素，例如感染、延长重症监护室（ICU）住院 时间等[4-6]。 2 重症糖尿病患者血糖控制 自2001年以来，国内外在ICU相继开展了多项 单中心与多中心的前瞻性研究，试图通过强化胰 岛素治疗使应激性高血糖得到控制，并由此改善 重症患者的预后。但强化血糖控制的研究结果并 不一致。确有研究证实在外科ICU严格控制血糖改 善了重症患者的预后，但是一些研究显示重症患 者在血糖得到良好控制的同时，严重低血糖的发 生率较常规治疗增加了数倍以上，有些研究甚至 发现胰岛素强化治疗后可以导致重症患者的病死 率更高[7-9]。有学者认为危重糖尿病患者出现的高 血糖与非糖尿病患者在病理生理上存在不同。 同样，对于危重的糖尿病患者，强化血糖控 制是否会带来较高的死亡率目前也没有定论。有 多个关于心脏外科手术的研究表明糖尿病患者术 后出现并发症及死亡率均要高于非糖尿病患者[4]。 Rady等回顾性分析了1083例综合ICU（包括外科 ICU和内科ICU，MIX ICU）糖尿病患者，发现当 平均血糖水平≥11.1 mmol/L时，死亡率较平均血 糖水平4.4～11.1 mmol/L的患者增加[10]。Graham等 也回顾性分析了36 414例ICU糖尿病患者，发现峰值血 糖＞9.1 mmol/L的患者与峰值血糖7.2～9.1 mmol/L之间 的患者相比，其院内死亡率增加[11]。血糖峰值＜ 7.2 mmol/L的患者死亡率亦轻度的增加。但Egi等对 728例糖尿病患者进行的cohort研究表明[12]，同样样本 量、不同血糖水平的四组糖尿病患者，其ICU和住 院死亡率无明显差异。但回归分析显示，糖尿病 患者死亡率的优势比值（odds ratio，OR）较非糖 尿病患者下降。同时也有一些学者报道了两组人 群有相近的死亡率[13]。 鉴于上述多个研究的不同结果，国内外很多 学者对危重糖尿病患者接受强化胰岛素治疗能否 获益进行了大规模的临床研究。2001年，比利时 的Greet Van Den Berghe等进行了一项关于危重患 者血糖控制的研究（1stLeuven研究）。这是一项 为期1年的前瞻性、随机、对照性研究，研究人群 为外科ICU接受机械通气的成年患者（1548例）。 将患者分为两组：强化胰岛素治疗组，血糖控制 目标为4.4～6.1 mmol/L（80～110 mg/dl）；常规治疗 16 ●专题笔谈 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 组，即只有当血糖超过11.9 mmol/L（215 mg/dl）才 开始使用胰岛素，目标血糖为10.0～11.1 mmol/L （180～220 mg/dl）。研究发现，两组在ICU的 死亡率（8.0%︰4.6%）、需透析患者比例、血行 感染等并发症，强化胰岛素治疗组均有所下降。 尤其对于在ICU治疗时间超过5天的患者（死亡率 20.2%︰10.6%）。这项研究中有204例患者在进入 ICU治疗前，已患有糖尿病。进一步的亚组分析 显示，在ICU治疗超过5天的糖尿病患者，强化胰 岛素治疗可能降低死亡率（16.0%～9.5%）。因此 Berghe等人认为，在外科危重患者中，强化胰岛素 治疗可减少死亡率和并发症[7]。 但在 2 0 0 6 年， B e r g h e 等再次发表文章 （2ndLeuven研究），这次是针对内科ICU患者，研 究人群共1200例，有16.9%之前患有糖尿病，采用 与1stLeuven研究同样的血糖控制。研究发现 虽然强化胰岛素治疗组的血糖水平明显下降，但 院内死亡率并没有明显的下降（P=0.33）。两组 之间的死亡率及并发症的发生并无统计学差异。 对糖尿病患者的亚组分析显示，不论是院内死亡 率还是ICU死亡率，两组间均无显著性差异[8]。 还有一些关于强化胰岛素治疗的随机对照研 究（randomized control trial，RCT），在糖尿病亚 组分析中，并未发现外科ICU和内科ICU在死亡率 上存在差异。对危重糖尿病患者强化胰岛素治疗 也并未发现可以降低死亡率[14-17]。对上述研究的荟 萃分析结果，亦得到了阴性结果[18-19]。 2009年发表于N Eng J Med上的文章使危重患N Eng J Med上的文章使危重患N Eng J Med 者是否应进行强化胰岛素治疗、血糖应控制于何 种水平再次成为众多学者探讨的目标。NICE-SUGAR 研究是国际性多中心的前瞻性研究，是目前关于 胰岛素强化治疗最大规模的研究。这项研究一共 入选了6104例重症患者，强化降血糖组血糖控制 目标为4.5～6.0 mmol/L（81～108 mg/dl），常规组 血糖控制目标为8.0～10.0 mmol/L（144～180 mg/dl）。 首要终点为随机分组后90天的全因死亡。与常规 血糖控制组相比，强化血糖控制组的全因死亡率 显著升高（27.5%︰24.9%，P=0.02），并且无 论患者是否进行手术、是否严重脓毒血症、有无 创伤、是否使用糖皮质激素等，均可见到相同的 变化。并且，在内科患者和外科患者间也未见到 明显差异。但强化血糖控制组严重低血糖的发生 率显著高于常规血糖控制组（6.8%︰0.5%，P＜ 0.001）。NICE-SUGAR研究共入组了1211例糖尿 病患者，亦得到了和总体人群相似的结果[9]。 对于接受心外科手术的糖尿病患者，强化 胰岛素治疗可能使死亡率下降。波兰学者2003年 进行的一项研究，针对接受心脏搭桥治疗的糖尿 病患者（共3554例），分别于围手术期接受皮下 胰岛素或持续胰岛素输注治疗。研究发现，持续 胰岛素输注组的血糖要低于皮下注射胰岛素组 [（177±30）︰（213±41）mg/dl，P＜0.001]，同 时发现死亡率亦明显减低（P＜0.001）[20]。Lazar 等对141例接受心脏外科手术的糖尿病患者研究发 现，强化胰岛素治疗组术后两年内的死亡率以及 再发心脏缺血和术后感染率均有所下降[21]。2型糖 尿病心肌梗死后的胰岛素治疗研究（DIGAMI研 究）中，620例糖尿病患者随机分为胰岛素治疗组 和对照组。胰岛素组接受持续胰岛素治疗至少24 小时，并且持续3个月以上，长期随访（1.6～5.6 年，平均3.4年）发现胰岛素治疗组全因死亡率降 低（33%︰44%）[22]。但随后的DIGAMI 2研究并 未能重复上述结果。 强化胰岛素治疗最大的不良反应是低血糖， 在重症患者中，血糖低于4.7 mmol/L即有害[23]。 Graham等研究发现在ICU糖尿病患者的血糖低于 7.2 mmol/L时死亡率增加（P=0.004）[11]。同时， 有2项涵盖了29项RCT研究和26项研究的荟萃分析 显示强化胰岛素治疗使低血糖风险提高了5～6倍[24]。 3 指南中建议的血糖控制目标 尽 管 一 些 研 究 证 据 及 临 床 观 察 互 有 矛盾，但是美国糖尿病学会（ A m e r i c a n Diabetes Associa t ion，ADA）、美国内分泌 医师协会（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）以及其他专业机构仍然 在指南中推荐合并应激性高血糖的重症患者使用 强化胰岛素治疗。2009年6月，AACE和ADA联合 发表了关于住院患者血糖控制的共识声明，建议 17 ●专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 大多数危重患者当血糖＞10.0 mmol/L时开始胰岛 素治疗，一旦开始胰岛素治疗，血糖控制目标应 该在7.8～10.0 mmol/L（140～180 mg/dl）之间。 血糖＜6.1 mmol/L是不被推荐的。使用胰岛素时的 策略是安全、有效并且应尽量避免低血糖的发生[18]。 在胰岛素治疗过程中应尽量避免低血糖的发 生，而防止发生低血糖的重要环节除了要密切观 察患者的症状和体征外，严密监测血糖是极其重 要的。可以通过指血、动脉血或静脉血来监测血 糖。一般情况下，动脉血糖浓度比末梢血糖浓度 高约0.3 mmol/L，比静脉血高约0.6 mmol/L，生 化检测的是血浆血糖水平。但目前临床上广泛使 用的是末梢血糖的监测。美国食品和药物管理局 （Food and Drug Administration，FDA）要求血糖 仪的误差低于20%。如果血糖＞11.1 mmol/L或＜ 5.5 mmol/L，建议每30分钟监测1次血糖；如果血 糖在5.6～11.1 mmol/L，每小时监测血糖。对于使 用静脉胰岛素治疗的患者，应30分钟～2小时监测 血糖。血糖调节应根据血糖动态监测的结果，成 比例调整胰岛素剂量，如血糖高于目标血糖，指 南建议对于ICU患者使用静脉胰岛素，持续胰岛素 输注是最有效的方法。可单次静脉推注结合静脉 泵入胰岛素控制血糖；如同时输注含糖液体，应 按一定比例另外单独泵入胰岛素；营养支持治疗 时，另外予以输液泵控制营养液的输注速度，尽 量维持恒定的肠外或者肠内营养输注速度。对于 接受糖皮质激素治疗的患者，应至少监测血糖48 小时。此外，在选择床旁血糖监测仪器时应该注 意其测定原理是否会受到缺氧、血细胞比容变化 或一些非蔗糖扩容剂的影响。仔细了解血糖仪测 试原理，认真全面地了解每个方法影响因素才能 做出正确选择。 高血糖对机体是有害的，故应对重症患者 进行血糖控制，但低血糖同样有害。将血糖控制 在理想水平，血糖监测的准确性将直接影响到血 糖控制的严格执行。因此对于重症糖尿病患 者，我们应强调个体化血糖治疗，需要制定一个 合适的血糖控制目标，提高医护人员对高血糖与 低血糖的认识，严密监测患者的血糖波动情况， 及时调整治疗方案，最终改善患者的预后。 参考文献 [1] D u n g a n K M , B r a i t h w a i t e S S , P r e i s e r J C . 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CMAJ, 2009, 180(8):821-827. 收稿日期：2012-03-09 ·信息窗· 中华医学会糖尿病学分会2012年学术活动 中华医学会糖尿病学分会计划在2012年举办如下学术会议： 1. 中华医学会糖尿病学分会第十六次全国学术会议 时间：2012年12月5～8日 地点：成都 网址：www.diab.net.cn/cds2012 2. 中华医学会糖尿病学分会第三届中青年医师论坛 时间：2012年8月3～4日 地点：安徽屯溪 网址：www.diab.net.cn/forum 3. 中华医学会糖尿病学分会糖尿病教育管理研讨会暨2012国际糖尿病教育管理论坛 时间：2012年8月9～11日 地点：成都 网址：www.jylt.tnbzy.com/2012 4. 第三届肥胖与糖尿病论坛 时间：2012年3月22～24日 地点：江苏同里 5. 第六届糖尿病教育护士培训班 时间：2012年5月17～20日 地点：甘肃兰州 6. 中华医学会糖尿病学分会糖尿病肾病和微血管病变学组会议 时间：2012年6月 地点：上海 7. 中华医学会糖尿病学分会糖尿病流行病学研讨会 时间：2012年7月 地点：厦门 8. 中华医学会糖尿病学分会再生医学学组会议 时间：2012年7月14日 地点：江苏常州 9. 第二届西部糖尿病论坛 时间：2012年8月24～26日 地点：敦煌 10. 中华医学会糖尿病学分会第四届全国1型糖尿病学组会议 时间：2012年9月15～16日 地点：贵阳 11. 2012中国糖尿病足及相关疾病高峰论坛 时间：2012年10月11～13日 地点：广州 12. 第四届血糖监测国际论坛 时间：2012年12月8～9日 地点：成都（暂定）