儿童糖尿病的强化治疗

19 ●专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 基金项目：首都医学发展科研基金（2009-1046） 通讯作者：巩纯秀 Email：chunxiugong@yahoo.com.cn 儿童糖尿病的强化治疗 吴迪，巩纯秀（首都医科大学附属北京儿童医院 内分泌科，北京 100045） 1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM） 是儿童期常见的慢性疾病，世界各地T1DM患儿 在显著增多，50%T1DM患者在15岁之前确诊。由 于儿童带病生存的时间长于成人糖尿病患者，长 期持续高血糖与微血管、大血管的并发症密切相 关，因此治疗的目标是达到最佳的血糖控制，以 延缓或防止血管并发症。儿童还必须保证正常的 生长发育和生活质量，为了维持血糖接近正常， 需要时时面对挑战。如何实现良好的血糖控制， 使之可行并行之有效是我们探索的主题，强化治 疗即为策略之一。 1 强化治疗的必要性和实效性 强化治疗这一名词始于糖尿病控制与并发 症试验（diabetes control and complications trial， DCCT）研究。自从1993年DCCT证明强化治疗能 减少糖尿病长期并发症之后，通过强化治疗长期 降低血糖已被全世界推广。DCCT试验及其后续的 糖尿病干预和并发症流行病学研究（epidemiology of diabetes intervention and complications study， EDIC）一项长达30年的调查表明[1]：糖尿病患者 增殖性视网膜病、肾病和心血管疾病等并发症的 发病率在强化治疗组分别为2l%、9%和9%，而在 对照组则分别为50%、25%和14%，证实通过强化 治疗可以带来良好的血糖控制，从而减少或延缓 T1DM患者并发症的发生。因此糖尿病患者实行强 化治疗很有必要。 DCCT（1983～1993年）把糖尿病患者分成 常规治疗组和强化治疗组。强化治疗的定义为： 胰岛素注射每日≥3次（multiple daily injection， M D I）或持续皮下输注胰岛素（ c o n t i n u o u s subcutaneous insulin infusion，CSII）治疗、每日 自我监测血糖（self-monitoring blood glucose， SMBG）至少≥4次，以及根据饮食、运动酌情 调整胰岛素剂量，在安全的前提下使血糖长期尽 可能达到或接近正常。而常规治疗组是接受每日 1～2次胰岛素注射，对血糖控制目标无特殊要求。 在1994年DCCT结束后，1375例参加DCCT 的患者（占1441例患者的96%）继续进入随后的 EDIC（1994～2005年）研究[1]，其中688例来自 于DCCT常规治疗组，687例来自于强化治疗组。 在EDIC研究之初即对来自于常规治疗组的患者 进行强化治疗的教育、糖化血红蛋白（HbA1c） 每3个月检查1次、每年进行1次并发症的筛查。 DCCT/EDIC共随访18.5年，曾经的DCCT常规治 疗组，HbA1c的平均水平为9.1%，只有4.3%的患者 HbA1c≤7.0%。他们在随后的EDIC中，经过强化 治疗，平均HbA1c降为7.7%，其中有13.1%的患者 HbA1c≤7.0%。而在曾经的DCCT强化治疗组，平 均HbA1c为7.4%，有44.3%的患者HbA1c≤7.0%。 DCCT结束后，EDIC的12年随访中，他们的HbA1c 平均水平为7.8%，有18.8%的患者HbA1c≤7.0%， 与先在DCCT常规治疗组后在EDIC研究中进行强 化治疗的患者相比无明显差异。说明强化治疗不 论早晚，只要有目标要求，都能够达到血糖控制 目标。DCCT/EDIC进一步为强化治疗所带来的益 处提供客观依据。 DCCT/EDIC强化治疗提出了T1DM患者所 20 ●专题笔谈 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 期待的风景。与以往的常规治疗相比，可减少 50%的并发症，是糖尿病最有效的治疗。而且， “代谢记忆”可使强化治疗的效应进一步扩大。 除了DCCT/EDIC研究，Braun等[2]对105例儿童青 少年T1DM患者应用地特胰岛素治疗的观察，发 现用长效地特胰岛素（detemir）为基础胰岛素 的基础-餐时MDI代替常规治疗后，HbA1c显著下 降[（8.5±0.8）%︰（7.6±0.6）%]，夜间严重 低血糖明显减少（7.6/100患者年︰4.8/100患者 年），且清晨空腹血糖更为平稳。Toyoda[3]报告 了血液透析的2型糖尿病患者，将1日2次常规胰 岛素改为基础-餐时的强化治疗后[用甘精胰岛素 （glargine）作为基础胰岛素]，每日胰岛素总量 从（20.1±15.2）U/d降为（18.1±15.1）U/d，空 腹血糖显著降低，从（174.4±58.7）mg/dl降为 （126.2±27.7）mg/dl，而体重指数（body mass index，BMI）及HbA1c无明显变化。上述资料表 明，相对于常规治疗，强化治疗可以带来良好的 血糖控制、减少低血糖发生，并且减少胰岛素的 用量。 2 强化治疗的实施 强化治疗的胰岛素输注方式为CSII与MDI。 CSII因其能模拟人体胰岛素的生理分泌，理论上 是最理想的控制糖尿病的方法。它按照预设的胰 岛素输注程序进行工作，包括基础胰岛素用量， 餐前泵入大剂量等等。自20世纪80年代开始在儿 童青少年中使用胰岛素泵以来，胰岛素泵的治疗 为糖尿病患儿提供了一个改善血糖控制效果的手 段。与国外不同，出于经济方面的考虑，我国胰 岛素泵的使用最早是在住院糖尿病患儿的急性代 谢紊乱期的短期强化治疗，疗效明显优于传统的 每日2次或多次皮下注射方法。随着社会经济的发 展和人们意识的提高，越来越多的家长和患儿选 择长期使用CSII治疗。目前从胰岛素常规注射改 为胰岛素泵的最常见原因为：经常发生低血糖或 严重低血糖、黎明现象、血糖控制不佳、期待更 自如的生活及针头恐惧。另外，婴幼儿饮食相对 不固定不适应常规治疗，用胰岛素泵后对小婴幼 儿尤其可以减少因注射而产生的焦虑、并且减少 低血糖的反复发生。 虽然都是强化治疗的方法，但是两种方法是 否有差异，我们更推荐哪一种？Shalitin等[4]对用 胰岛素泵6年的观察显示，T1DM患者用胰岛素泵 6年来，HbA1c显著持久的位于较低水平，且在用 胰岛素泵期间，严重低血糖的发生率也是明显降 低的。且年龄越小、糖尿病病程越短、SMBG越 频繁，就能获得越低的HbA1c。用泵期间达到目 标血糖的人群是小年龄儿童最多，原因是幼儿家 长监管力度大而依从性良好。多个中心横断面的 调查显示，相对于MDI，胰岛素泵可以改善血糖 控制，同时伴发更少的低血糖事件。近期的一些 研究提示胰岛素泵与动态血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）的联合应用进一步降 低了HbA1c的血糖水平而没有增加低血糖的频率。 Bergenstal等[5]的一项多中心随机化研究显示血糖 控制不佳的儿童T1DM，在接受胰岛素泵与CGM 的联合治疗后，有接近半数的儿童达到了美国糖 尿病学会（American Diabetes Association，ADA） 根据年龄分层的HbA1c目标值。胰岛素泵与CGM的 联合使用优于分别两个独立系统的应用。Jakisch 等[6]的一项有关CSII与MDI为期3年的德国和奥地 利多中心配对研究（共434例患者）比较了MDI与 CSII在血糖控制、减少低血糖等方面的作用。结 果显示CSII在对血糖控制及减少低血糖、糖尿病 酮症酸中毒（DKA）发生率等方面优于MDI，且 胰岛素用量更少。 CSII的短期研究结果是肯定的，但是长期效 果如何呢？多项研究表明，从MDI变为CSII，最 初几个月，HbA1c快速下降，之后有个反弹，最 终二者HbA1c基本相同 [6,7]。DCCT/EDIC研究也证 实了此点。Nimri等[8]的一项回顾性配对研究中， HbA1c≥10%的T1DM患者，从MDI改为CSII后， HbA1c下降了1.7%，而HbA1c≤7%组，HbA1c下降 不明显。他们发现对于血糖控制良好的患者，从 MDI改为CSII主要是减少了低血糖的发生，增加了 生活舒适度。而对于血糖控制不佳的T1DM患者， 改为胰岛素泵后主要是改善了血糖。 除了关注疗效，临床医生还需要考虑到患者 21 ●专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 的费用效益。在美国，2007年有1740亿美元用于 糖尿病患者的治疗，其中580亿美元是用于糖尿病 并发症的治疗[9]。胰岛素泵是良好的治疗手段，但 如果缺乏医疗保险，对于大多数家庭而言负担不 起。尽管胰岛素泵治疗的直接花费要多于MDI， 但在一些卫生经济学研究中提示，到了成人， CSII的费用效益比率可能会比MDI更好。因为血糖 控制良好，将减少并发症的发生，从而减少看病 费用。到目前为止，对于儿童青少年尚缺乏客观 的指标评价应用胰岛素泵所带来的费用效益比。 CSII的使用在技术上也有一定的要求。CSII的 安装、胰岛素基础率及餐前大剂量的设置和调节 等等，都需要糖尿病患儿或家长有一定的知识水 平及主观能动性，愿意主动接受这一外在的、迷 你的“生命支持装置”。胰岛素泵治疗的成功与 否具有高选择性：高质量和高主观能动性的患者 用CSII后容易达到目标血糖。总之，对于强化治 疗的方法选择MDI还是CSII，二者各有优势。 3 强化治疗良好结果的根本，在于改善行为的综 合管理 由于DCCT试验对于胰岛素治疗作用有一个 明确的要求，使很多人误认为胰岛素的作用远远 大于包括糖尿病教育在内的糖尿病治疗的其他方 面。现在很多人存在一个错误的理念，即强化治 疗等同于MDI或CSII，而很少有人注意到糖尿病教 育所起到的作用。而且随着胰岛素类似物及一系 列输注装置的出现，患者和医生们很容易接受这 种高端的药物或设备所带来的益处，从而更为关 注胰岛素的治疗作用而忽视慢性疾病的教育、行 为及心理支持所起到的作用[10]。 在儿童青少年糖尿病的治疗中，不能单独 过分地强调强化治疗中胰岛素的作用以及仪器注 射装置的作用而忽略其他方面，如目标血糖的设 定、糖尿病教育等等，这是对强化治疗的曲解。 反而在临床实践中，强化治疗的核心应该是强化 目标血糖，即通过多次注射或者胰岛素泵治疗达 到目标血糖。在DCCT中，糖尿病医生与患者接 触极为密切，有时甚至胜似亲人。这种频繁的接 触包括至少每月1次的面谈、每周1次的通话等， 如果发现血糖异常，更要加强沟通以利于血糖控 制，但当试验结束后，因为密切接触所带来的促 进血糖控制的效应也随即消失了[11]。 DCCT共包括195例高度选择的儿童青少年 T1DM患者，其中92例接受强化治疗。这92例患 者试验前经过了严格筛选，并排除了依从性差的 患者。这一点值得关注，即使这种高度选择的青 少年患者，HbA1c的平均值仅为8.06%，低于目标 值。DCCT的患者具有高度选择性，很少有研究来 评估非选择性儿童青少年T1DM长期治疗的疗效。 在2003年，Wysocki等[12]报道了142例年轻的糖尿 病患者，随机分成常规治疗组（每日2次胰岛素 注射）和强化治疗组，进行18个月的观察研究。 两组患者都设定治疗目标并且尽全力给予健康支 持，糖尿病患者每周至少与糖尿病医生通话1次汇 报血糖控制情况，每月还需与糖尿病医生面对面 地交谈。除每年4次常规检查外，还有糖尿病心 理医生及营养师随时指导。结果两组中所有患者 的HbA1c都明显改进，在基线期自律性最差的患者 HbA1c改善最明显。 由此引出的问题是：在糖尿病强化治疗中 究竟哪一环节最重要？是胰岛素治疗还是糖尿病 教育和支持？笔者认为在自律性差的患者身上仅 仅将胰岛素的治疗方法复杂化是达不到预期目的 的，而加强糖尿病教育、改善患者行为及心理支 持等方面的治疗反而能促进血糖控制。 尽管DCCT之后儿童青少年T1DM患者应用 MDI及CSII大大增加了，但很多儿童仍然接受每日 2次的非预混型胰岛素注射。实践经验及横断面的 资料显示，随着注射次数的增加，HbA1c并没有明 显的改善。在DCCT之后的Joslin糖尿病中心及2个 意大利中心的研究资料显示，每日胰岛素注射次 数与HbA1c无明显关系 [13,14]。其后一项来自Florida 的研究结果也是如此[15]。而丹麦儿童青少年糖尿 病中心的登记资料显示，每日2次胰岛素注射，血 糖控制要优于每日3～4次血糖控制[16]。当然这不 除外因为血糖控制不佳而增加胰岛素注射次数的 可能。最近来自21个国际多中心的Hvidoere儿童糖 尿病研究[17]显示，青少年每日2次非预混型的胰岛 22 ●专题笔谈 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 素注射，HbA1c平均水平为7.9%，基础-餐时胰岛 素注射组的HbA1c平均水平为8.2%，胰岛素泵治疗 组为8.1%，三者相比前者最低。也有一些纵向研 究观察从每日2次改为MDI的效果。Hvidoere团队 报告了儿童青少年糖尿病为期3年多中心的纵向观察 [18]，在基线MDI的患者数为42%，而试验结束时增 加到71%，1日2次常规注射人数从58%降为29%， HbA1c从8.7%变成8.9%，并且单独分析了从1日2 次改为MDI的亚组人群，HbA1c无明显变化，而 BMI及严重低血糖频率显著增加。北京儿童医院 内分泌科（内部资料，尚未发表）：2004～2009 年长期门诊随诊的使用胰岛素泵达1年以上的患 儿28例，其中男孩12例，女孩16例。比较了胰 岛素泵治疗前后的HbA1c水平，显示两者差异无 统计学意义（8.18±1.38）%︰（8.43±1.51）% （P=0.40）。 以上这些资料提示CSII及MDI在儿童青少年 糖尿病治疗中的重要性但不是惟一的因素。所有 的胰岛素治疗方式都存在潜在的不利因素，胰岛 素泵也不例外。美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）记录显示，过去的10 年中，随着胰岛素泵应用的增加，胰岛素泵所带 来的不良事件成倍增加，而青少年的风险最高[19]。 总之，强化治疗，强化的是治疗理念和目 标。方法可以多种多样，根据患者实际情况去选 择方法是最实际的。我们建议强化治疗的基础首 先建立在对患者的教育及目标设置上，对于儿童 青少年患者而言，糖尿病治疗一定以教育为中 心，综合管理为主要内容，以患者认知度的提升 为目的，而不是盲目夸大单纯药物治疗的作用。 糖尿病最终是否获得理想治疗取决于“五驾马 车”的概念和行动运用成功与否[20-22]。良好的血糖 控制是通过每日严格的自我血糖监测、一日多次 胰岛素注射或胰岛素泵、规律监测HbA1c、积极地 锻炼、良好的饮食控制、定期复查及对糖尿病教 育的良好依从性而获得的。强化治疗的目的是使 血糖达到最理想状态，减少并发症，提高生活质 量。 参考文献 [1] DCCT/EDIC Research Group, Nathan DM, Zinman B, et al. 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