贝伐珠单抗

抗肿瘤治疗新策略：抗血管生成联合抗细胞增殖 发布日期：2011-08-25 19:14 文章来源：医师报 记2010 CSCO肿瘤血管靶向治疗专题论坛 近年来，随着人们对肿瘤微环境认识的深入、血管依赖性理论的发展以及针对血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物的研制成功，抗血管生成逐渐成为抗肿瘤治疗的基本组成部分，贝伐珠单抗（安维汀）等抗血管生成药物联合传统抗细胞增殖药物也已成为国际抗肿瘤治疗的核心策略之一。临床证实，贝伐珠单抗联合传统化疗治疗可为转移性结直肠癌（mCRC）、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、转移性乳腺癌（mBC）等患者带来显著的生存获益。 今年9月18日在北京召开的CSCO年会肿瘤血管靶向治疗专题论坛上，加州大学洛杉矶分校Kabbinavar教授、江苏省人民医院束永前教授、北京大学肿瘤医院李洁教授、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授、第二军医大学附属长海医院王雅杰教授、上海交通大学附属上海市胸科医院韩宝惠教授、中山大学附属肿瘤医院张力教授等七位专家从贝伐珠单抗的抗肿瘤机制、各种肿瘤中的临床研究和使用情况以及安全性管理等多个方面详细介绍了抗血管生成治疗肿瘤的最新进展。 此次CSCO学术年会肿瘤血管靶向治疗专题论坛，为全国肿瘤专业医师提供了了解最新抗血管生成理论和临床应用的平台。抗血管生成加抗细胞增殖联合突破了以往单一抗细胞增殖治疗的瓶颈，是肿瘤治疗领域一个全新的突破，具有里程碑式的意义。抗血管生成不仅为肿瘤治疗提供了一个全新的方案，也为今后肿瘤治疗的研究和发展指明了方向，具有重要的借鉴意义。 抗血管生成药物的抗肿瘤机制 美国加州大学洛杉矶分校Kabbinavar教授详细地介绍了抗血管生成药物的抗肿瘤机制。他指出，自Folkman提出了肿瘤生长的血管依赖性理论后，传统抗细胞增殖的肿瘤治疗策略正在发生改变，并逐步建立了新的治疗策略：治疗肿瘤时不仅针对肿瘤细胞，更要针对肿瘤血管生成，全方位地进行治疗，最大限度地控制和杀灭肿瘤。 VEGF是肿瘤血管生成中最重要的调控因子，也是肿瘤发展和转移的重要因素。贝伐珠单抗是一种针对VEGF的重组人源化单克隆抗体。与仅作用于肿瘤细胞增殖的化疗药物不同，贝伐珠单抗通过与VEGF特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多重作用：第一，使现有的肿瘤血管退化；第二，使存活的肿瘤血管正常化，有利于化疗药物分布；第三，抑制肿瘤新生和再生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。 抗血管生成药物在各种肿瘤中的应用 转移性结直肠癌和晚期胃癌 对于抗血管生成药物在转移性结直肠癌中的应用，Kabbinavar教授指出，国外多项临床研究已证实，在mCRC一线和二线治疗中，贝伐珠单抗联合化疗均可提高客观缓解率，显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且不论KRAS状态如何，患者均有生存获益。 AVF2107g研究显示，与单纯化疗（氟脲嘧啶/亚叶酸钙静脉推注联合伊立替康，IFL方案）相比，化疗（IFL方案）联合贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者可显著提高其客观缓解率（45% vs 35% , P＜0.01）, 以及显著延长PFS（10.6个月vs. 6.2个月，P＜0.001）和OS（20.3个月vs. 15.6个月，P＜0.001）。 李洁教授结合ARTIST研究结果以及最新版的《NCCN结直肠癌临床实践指南（2010版）》详细分析了两例应用贝伐珠单抗治疗显著获益的转移性结直肠癌病例。李洁教授指出，在中国mCRC人群中，ARTIST研究首次证实了贝伐珠单抗的临床获益。该研究结果显示，化疗（mIFL）联合贝伐珠单抗组的中位PFS较单纯化疗组显著延长（8.3个月 vs. 4.2个月，P＜0.001），中位OS（18.7个月 vs. 13.4个月，P=0.014）和ORR（35.3% vs. 17.2%，P=0.013）亦均有显著改善。李洁教授还指出，根据最新版《NCCN结直肠癌临床实践指南(2010版)》的推荐，对于转移性结直肠癌患者，可选择贝伐珠单抗联合多种化疗方案：对于既往未接受过治疗的mCRC患者，如适合接受高强度的治疗的，可选择FOLFOX±贝伐珠单抗、XELOX± 贝伐珠单抗、FOLFIRI±贝伐珠单抗、5-FU/LV±贝伐珠单抗等方案，而不适合接受高强度治疗的，可选择卡培他滨±贝伐珠单抗、输注5-FU±贝伐珠单抗等方案。 束永前教授介绍了贝伐珠单抗在晚期胃癌中的应用。他指出，AVAGAST研究证实了贝伐珠单抗联合化疗（卡培他滨/顺铂，XP）可提高ORR，改善 PFS，但OS无获益。该研究共入组774例患者。结果显示，在XP方案的基础上加入贝伐珠单抗，安全性和耐受性较好，ORR增加了9%（38% vs. 29.5%，P=0.0121），PFS显著延长了（6.7 vs. 5.3个月，P=0.0037）。OS从10个月增加到12.1个月（P=0.1002），虽然没有统计学差异，主要因为研究中不同地区的患者在疾病进展后接受二线治疗的比例明显不同可能影响了OS。 晚期非小细胞肺癌 对于贝伐珠单抗在晚期NSCLC中的应用，韩宝惠教授在中指出，对于EGFR突变阴性或未知的晚期非鳞型NSCLC患者，由于其具有作用机制明确、临床试验确证获益、适用人群广泛、安全性可管理以及临床应用广泛等特点，贝伐珠单抗的抗血管生成治疗成为了NSCLC的一线治疗新。 韩教授指出，Ⅲ期临床研究E4599和AVAiL证实了贝伐珠单抗联合 PC（紫杉醇/卡铂）/ GC （吉西他滨/卡铂）方案的 OS / PFS 获益。E4599研究表明，PC+贝伐珠单抗（15 mg/kg）治疗的中位OS显著优于单用PC治疗（12.3个月vs 10.3个月，P＜0.003），前者PFS亦显著优于后者（6.2个月vs.4.5个月，P＜0.001）。AVAiL研究显示，安慰剂+GC、贝伐珠单抗（15mg/kg）+GC、贝伐珠单抗（7.5 mg/kg）+GC治疗的中位PFS分别为6.1个月、6.5个月和6.7个月，不同剂量贝伐珠单抗组均优于安慰剂组（P分别为0.0301和 0.0026）。此外，贝伐珠单抗（15 mg/kg）+GC和贝伐珠单抗（7.5 mg/kg）+GC治疗组的OS分别为13.4个月和13.6个月。而Ⅳ期临床研究SAiL 和 ARIES进一步在临床实践中确证了抗血管生成对晚期非鳞型NSCLC治疗的生存获益。SAiL 研究显示，中位至疾病进展时间（TTP）为7.8个月，中位OS为14.6个月，ORR和DR分别为51.5%和88.7%。亚组分析显示，贝伐珠单抗+ 卡铂双药、贝伐珠单抗+顺铂双药、贝伐珠单抗+非铂双药以及贝伐珠单抗+单药化疗的TTP分别为7.6个月、7.8个月、7.8个月和7.0个月，中位 OS分别为14.3个月、14.7个月、8.1个月和9.4 个月。ARIES研究则显示，所有患者中位PFS为6.6个月，中位OS为13.3个月。 张力教授则从受益－风险比的角度分析了如何进一步选择合适的患者和进行适当地管理副反应以实现贝伐珠单抗在NSCLC 中的最佳应用。张教授指出，根据个体化治疗的原则，选择合适的患者可以获得生存获益的最大化以及副反应发生风险的最小化。目前的临床研究表明：腺癌患者接受贝伐珠单抗联合化疗的获益最多；对适合接受贝伐珠单抗联合化疗的患者进行选择可显著降低严重肺出血发生率；脑转移并非晚期NSCLC患者接受贝伐珠单抗联合化疗的禁忌证；肿瘤基线影像学特征不影响贝伐珠单抗的疗效或安全性；肿瘤侵犯大血管是贝伐珠单抗治疗的禁忌证。因此，临床上应用贝伐珠单抗治疗应注意上述问题。 同时，张教授还指出，根据个体化治疗的原则，适当的副反应管理可以获得副反应发生风险的最小化。高血压和蛋白尿是常见的贝伐珠单抗治疗相关的副反应，其中高血压（3/4级）发生率为10%~15%，蛋白尿的发生率为0~1%。而如进行适当的管理，在贝伐珠单抗治疗中高血压和蛋白尿的发生风险可降至最低。 转移性乳腺癌 徐兵河教授介绍了转移性乳腺癌治疗的新策略，他指出：贝伐珠单抗联合化疗被认为是mBC的标准治疗策略之一，可明显改善HER2阴性的mBC患者的PFS。 王雅杰教授详细阐述了贝伐珠单抗联合化疗治疗mBC的三项大型随机对照Ⅲ期临床研究（E2100、AVADO、RIBBON-1），指出这三项研究都证实了：贝伐珠单抗可显著延长mBC患者PFS，显著提高其缓解率，且患者耐受性良好，奠定了贝伐珠单抗在mBC一线治疗中的重要地位。 E2100和AVADO研究证实：贝伐珠单抗联合紫杉类药物（紫杉醇和多西他赛）一线治疗mBC可改善患者PFS。E2100研究比较了紫杉醇每周给药方案联合贝伐珠单抗与单用紫杉醇一线治疗局部复发或转移性乳腺癌的疗效。结果显示，贝伐珠单抗联合紫杉醇组PFS延长了1倍以上（11.3个月vs. 5.8个月，P＜0.0001），客观缓解率提高了1倍（50% vs. 22%，P＜0.0001），1年生存率也得到了显著提高（81.4% vs. 74%，P=0.017），患者耐受性良好。AVADO研究入组了736例HER2阴性局部复发乳腺癌（LRBC）或mBC患者，分为贝伐珠单抗7.5 mg/kg联合多西他赛、贝伐珠单抗15 mg/kg联合多西他赛和安慰剂联合多西他赛组。结果显示，15 mg/kg贝伐珠单抗组PFS获益显著（10.0个月vs.8.1个月，P=0.0002），且7.5 mg/kg贝伐珠单抗组PFS亦有获益（9.0个 vs. 8.1个月，P=0.0450）。15 mg/kg贝伐珠单抗组客观缓解率和1年生存率有显著提高，7.5 mg/kg贝伐珠单抗组客观缓解率亦有显著提高。 RIBBON-1研究证实了贝伐珠单抗联合非紫杉类化疗方案同样获益。研究共入组了1237例先前未接受过治疗的mBC患者。结果显示，贝伐珠单抗联合卡培他滨可显著延长PFS（8.6个月 vs. 5.7个月，P=0.0002），贝伐珠单抗联合蒽环类为基础的方案或紫杉类药物也同样显著延长了PFS（9.2个月 vs. 8.0个月，P＜0.0001）。