人工合成抗菌药

nullnull人工合成抗菌药物null人工合成抗菌药 喹诺酮类药物 􀀩磺胺类药物 􀀩其他合成抗菌药物一、磺胺类药物一、磺胺类药物（一）发展概述 发现 百浪多息（Prontosil) -杜马克（Domagk ）1932年发现 null磺胺类药物和甲氧苄啶 最早出现的人工合成抗菌药 甲氧苄啶的增效作用磺胺（Sulfanilamide) null 抗菌谱：广谱抑菌药物（多数G+、G-菌） 敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎菌、淋球 菌、流感嗜血杆菌、鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、布鲁、流感、 伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM） 无效：立克次体、螺旋体、支原体、病毒抗菌作用null抗菌机制磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能①增强抗菌作用 抑菌-杀菌 ②扩大抗菌谱 ③延缓耐药性null耐药性基因突变或质粒介导 合成过量PABA 二氢碟酸合成酶的改变 降低通透性 代谢途径改变，利用外源叶酸 同类有交叉耐药 异类无交叉耐药null体内过程 肠道易吸收类 迅速、完全 吸收 肠道难吸收类不易吸收 分布广泛，血浆蛋白结合率25-95%，血脑屏障， SD（血浆蛋白结合率低）为流脑首选。胎盘屏障，乳汁 肝脏代谢，游离氨基乙酰化，抗菌活性消失，在尿中的溶 解度较低，易在肾小管洗出结晶。 肾脏排泄null不良反应1.肾损害 代谢产物在尿中浓度较高，溶解度较低，易在尿中 沉积，并析出结晶。 防治措施：① 服等量NaHCO3，以增加溶解度 ② 多饮水，加速排泄 不良反应不良反应2.过敏反应，药疹、药热 ，偶见剥脱性皮炎和多形性红斑磺胺类。过敏者禁用。 不良反应不良反应3.血液系统反应 首先粒细胞减少、血小板↓，再障。 缺G-6-PD可致溶血性贫血 4.其它 有CNS反应，肝脏损害，消化系统 新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女慎用null常用药物及临床应用1.全身性感染 短效 磺胺异恶唑(SIZ) ，乙酰化率低，尿路感染 长效 磺胺多辛（SDM） 疟原虫 中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD — 防治流脑首选（脑膜炎球菌），诺卡菌病， 弓形虫病（与乙胺嘧啶合用），鼠疫，注意肾损害, 双嘧啶片 SMZ —伤寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染 与甲氧苄啶合用（5：1）：复方新诺明/百炎净null☻甲氧苄啶 抗菌谱：与SMZ相似 抗菌活性：比SMZ强20－100倍 体内过程：吸收好，分布广，脑脊液 不良反应：小 耐药性：单独应用易产生 ☻ 复方新诺明 协同抗菌作用：抗菌活性，抗菌谱，耐药性 应用：伤寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染常用药物及临床应用null2.肠道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SASP) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗溃疡性结肠炎 3.局部用药 磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰(SA) 无刺激性、穿透力强，治疗眼疾常用药物及临床应用null广谱抑菌药优点： 1、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑（SD）、鼠疫、伤寒。 与TMP合用（磺胺甲恶唑＋TMP 5:1) 3、疗效较好，使用方便（口服制剂），性质稳定， 便宜 缺点： 1、不良反应较多：肾损害，过敏 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性 一、概述 一、概述喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。【发展概况与分代】【发展概况与分代】 分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类)各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势 分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2null主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV 抗菌机制 DNA回旋酶的作用 DNA回旋酶的作用DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状 在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。 细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking activity) B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基——封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点切断后侧双链在前侧封闭切口DNA回旋酶正超螺旋DNA负超螺旋DNAQuinolones 喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点 问 题 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。 问 题 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？拓扑异构酶Ⅳ的作用拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连解环连拓扑异构酶IV拓扑异构酶Ⅳ的作用喹诺酮类药物的作用机制解环连×拓扑异构酶IV(—)Quinolones 喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。null耐药机制编码细菌DNA回旋酶、拓扑异构酶Ⅳ染色体突变 外膜结构改变，通透性降低 主动排出增加 与其它抗菌药物无明显交叉耐药null第三代 氟喹诺酮类诺氟沙星 (norfloxacin) 莫西沙星 (moxifloxacin) 环丙沙星 (ciprofloxacin) 加替沙星 (gatifloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 托氟沙星 (tosufloxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin)三、氟喹诺酮类的共性体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 用药注意三、氟喹诺酮类的共性【Pharmacokinetics】【Pharmacokinetics】1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、 Mg2+ 、Zn2+等 使F↓。 2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、 尿、胆汁、前列腺组织中浓度>血浓， 脑脊液、骨组 织、前列腺液中浓度<血浓。 3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄； 氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形肾排； 其他药物肝肾清除均很重要。【Antibacterial Action】 important【Antibacterial Action】 important 抗菌性质：广谱杀菌 抗 菌 谱： 对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用； 对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好 对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。【Clinical Uses】 important【Clinical Uses】 important1.泌尿生殖道感染: （1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、 前列腺炎等 均有效； （2）淋病：首选环丙-、氧氟-、β内酰胺类 （3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星 【Clinical Uses】 important2.呼吸系统感染： (1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素； (2)支原体、衣原体、军团菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。 (3)结核病和非典型分枝杆菌感染： 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。【Clinical Uses】 important【Clinical Uses】 important3.肠道感染及伤寒： 菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松 4.流脑鼻咽部带菌者的根除治疗。 5.除诺氟沙星外，均可用于：铜绿所致骨与关节感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。【Clinical Uses】 important【Adverse Reaction】 important【Adverse Reaction】 important1.胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。 2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用 机制： Quinolones抑制GABA与受体结合。 Quinolones抑制茶碱类代谢。 NSAID使Quinolones对GABA抑制增强【Adverse Reaction】 important3.皮肤反应及光敏反应： 28%（司氟、氟罗、洛美 最多见；莫西-无，左氧氟-极低）。 表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。 机制：（1）过敏反应； （2）光敏性与产生1O2有关。 【Adverse Reaction】 important【Adverse Reaction】 important4.软骨损害： （1）幼龄动物负重关节软骨损害。 （2）儿童用药后出现关节肿痛。 （培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无）； 5.其他： 肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。【Adverse Reaction】 important全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物 药物 上市时间 上市国家 撤市原因 替马沙星 1992 美国 溶血性贫血、 低血糖、肾衰 格帕沙星 1997 德国 Q-T间期延长 曲伐沙星 1998 美国 肝脏毒性 阿拉沙星 1998 美国 肝脏毒性 加替沙星 1999 美国 血糖紊乱全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物【Caution】 important不宜常规用于<18岁青少年儿童、孕妇、授乳妇 禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者 慎与茶碱类、NSAID合用 或 避免合用。非甾体镇痛抗炎药与喹诺酮类合用，加剧中枢神经系统毒性反应，可诱发惊厥；喹诺酮类可抑制茶碱和咖啡因代谢，必要时应作茶碱浓度监测。 与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h 用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-)【Caution】 importantnull四、常用氟喹诺酮类药物的特点 诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星)第一个用于临床的氟喹诺酮类药； 口服 F 较低，t1/2为3-4h； 主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染 和 淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染； 对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。环丙沙星(ciprofloxacin, 环丙氟哌酸,悉得欢)环丙沙星(ciprofloxacin, 环丙氟哌酸,悉得欢)体外抗菌活性最强（对G-菌）； 对铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌 抗菌活性高； 对氨基糖苷类/第3代头孢耐药菌仍敏感。 对多数厌氧菌不敏感。氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,奥氟星,泰利必妥)氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,奥氟星,泰利必妥)胆汁中浓度高(为血浓的7倍)，尿中原形70%； 对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌 有效。 左氧氟沙星(levofloxacin,利复星) 第三代中安全性、有效性最优； 抗菌活性是氧氟-2倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌 有较强杀灭作用，对MRSA有活性。 洛美沙星(lomefloxacin,多龙,洛美灵)体内 抗G-、G+ 菌、结核菌 活性较强； 对多数厌氧菌的活性 < 氧氟沙星； 光敏反应多见,有报道对小鼠引起光致皮肤癌。洛美沙星(lomefloxacin,多龙,洛美灵) 氟罗沙星(fleroxacin) (多氟哌酸,沃尔得)广谱、高效、长效（t1/2>10h)； 体内抗菌活性较高， 体外活性略<环丙沙星。 光敏反应多见。 氟罗沙星(fleroxacin) (多氟哌酸,沃尔得)null其他合成类抗菌药物甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）抗菌谱：厌氧菌，破伤风梭菌，滴虫，阿米巴原虫 机制：抑制DNA的合成，促进DNA的降解 应用： 厌氧菌感染（G+、G-）：腹腔、盆腔、牙 痛、牙周脓肿、鼻窦炎、骨髓炎，破伤风， 伪膜性肠炎等 肠内外阿米巴： 滴虫： 贾第鞭毛虫病 ：null呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin） 治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强 呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone） 口服不吸收，治疗肠炎和痢疾 呋喃西林 外用治疗创伤和皮肤感染null