溶血性贫血

null溶血性贫血溶血性贫血 一、遗传性球形红细胞增多症 二、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 缺乏症 三、地中海贫血 一、遗传性球形红细胞增多症 病因和发病机制 病因和发病机制常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。 红细胞膜蛋白的基因突变：膜骨架蛋白（膜收缩蛋白，锚蛋白）单独或联合缺陷。 病理生理：①红细胞膜双层脂质不稳定以出芽形式形成囊状而丢失，红细胞变成球形；②红细胞膜阳离子通透增加，致细胞内钙离子浓度升高并沉积在红细胞膜上；③红细胞膜蛋白磷酸化功能下降，过氧化酶增加，与膜结合的血红蛋白增加，导致红细胞变形性下降。 临床现 临床表现 贫血 ：婴儿和儿童患者贫血的程度差异较大，大多为轻至中度贫血。。长期贫血可因骨髓代偿造血而致骨骼改变，但程度一般较地中海贫血轻。 黄疸：见于大部分患者，多为轻度，呈间歇性。 脾肿大：几乎所有患者有脾肿大，且随年龄增长而逐渐显著，溶血危象时肿大明显。未行脾切除的年长儿可并发色素性胆石症，10岁以下发生率为5%。null“溶血危象”: 常因感染、劳累或情绪紧张等因素诱发, 贫血和黄疸突然加重，伴有发热、寒战、呕吐，脾肿大显著并有疼痛。 “再生障碍危象”：以红系造血受抑为主的骨髓造血功能暂时性抑制，出现严重贫血，可有不同程度的白细胞和血小板减少。呈自限性过程，持续数天或1～2周缓解。 实验室检查 实验室检查 外周血象 贫血；网织红细胞升高；MCV和MCH多正常，MCHC可增加；白细胞及血小板多正常。外周血涂片可见胞体小、染色深、中心浅染区消失的球形红细胞增多，是本病的特征，约占红细胞数的0.2~0.4。 球形红细胞 球形红细胞 实验室检查 实验室检查红细胞渗透脆性试验 大多数病例红细胞渗透脆性增加，0.5%～0.75%盐水开始溶血，0.40%完全溶血。24小时孵育脆性试验则100%病例阳性。 溶血的证据如血清间接胆红素和游离血红蛋白增高，结合珠蛋白降低，尿中尿胆原增加。 红细胞自身溶血试验阳性，加入葡萄糖或ATP可以纠正。 骨髓象示红细胞系统明显增生，但有核红细胞形态无异常。治疗 治疗 防治感染，避免劳累和情绪紧张 新生儿黄疸要积极治疗 输注红细胞 根据贫血程度决定要否输 注 脾切除或大部分脾栓塞 对常染色体显性遗传病例能明显减轻症状，但不能根除先天缺陷。手术一般于5岁以后进行二、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症二、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 伴性不完全显性红细胞酶缺陷病。 G-6-PD基因定位于X染色体长臂2区8带（Xq28）氧化性药物（如伯氨喹啉） 发病机制 氧化性药物（如伯氨喹啉） 发病机制 G-6-PD缺乏时，使还原型三磷酸吡啶核苷（NADPH）减少，不能维持生理浓度的还原型谷胱甘肽（GSH），当氧化性药物作用于红细胞膜蛋白和酶蛋白的巯基时，即刻破坏了红细胞膜的完整性。NADPH减少后，使高铁血红蛋白（MH b）不能转变为氧合血红蛋白，MHb增加致红细胞内不可溶性变性珠蛋白小体（Heinz body）形成明显增加，红细胞膜变硬，通过脾脏时被破坏，导致溶血。 蚕豆诱发溶血的发病机制蚕豆诱发溶血的发病机制 蚕豆浸液中含有多巴、多巴胺、蚕豆嘧啶类、异脲咪等类似氧化剂物质，进入体内导致溶血 。 临床表现 临床表现 五种临床类型: 伯氨喹啉型药物性溶血性贫血 蚕豆病 新生儿黄疸 感染诱发的溶血 先天性非球形细胞性溶血性贫血 实验室检查 实验室检查 红细胞G-6-PD缺乏的筛选试验 高铁血红蛋白还原试验 正常还原率＞0.75；中间型为0.74～0.31；显著缺乏者＜0.30 荧光斑点试验 正常10分钟内出现荧光；中间型者10～30分钟出现荧光；严重缺乏者30分钟仍不出现荧光。 硝基四氮唑蓝（NBT）纸片法 正常滤纸片呈紫蓝色，中间型呈淡蓝色，显著缺乏者呈红色。 实验室检查 实验室检查红细胞G-6-PD活性测定 特异性的直接诊断方法，正常值随测定方法而不同： 世界卫生组织（WHO）推荐的Zinkham法:12.1±2.09IU/gHb。 国际血液学标准化委员会（SICSH）推荐的Clock与Mclean法: 8.34±1.59IU/gHb。 NBT定量法 :13.1～30.0BNT单位。 G-6-PD /6-PGD比值测定 :成人1.0～1.67，脐带血1.1～2.3，低于此值为G6PD缺乏。 实验室检查 实验室检查 变性珠蛋白小体生成试验: 溶血时阳性细胞＞0.05；溶血停止时呈阴性。不稳定血红蛋白病患者此试验亦可为阳性。 诊断 诊断 阳性家族史 过去已确诊 本次有急性溶血特征 食蚕豆或服药物史，或新生儿黄疸，或自幼即出现原因未明的慢性溶血者 实验室检查治疗 治疗 急性溶血者，应去除诱因。 溶血期应供给足够水份，注意纠正电解质失衡，口服碳酸氢钠，使尿液保持碱性，以防止血红蛋白在肾小管内沉积。监测肾功能 贫血较轻者不需要输血，严重贫血时，可输G-6-PD正常的红细胞。 新生儿黄疸可用蓝光治疗，个别严重者应考虑换血疗法，以防止胆红素脑病的发生。预防 预防 G-6-PD缺陷高发地区，应进行群体G-6-PD缺乏症的普查 已知为G-6-PDu缺乏者应避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物 加强对各种感染的预防 三 地中海贫血 三 地中海贫血 遗传性溶血性贫血的一组疾病 共同特点:珠蛋白基因的缺陷使一种或几种珠蛋白肽链合成减少或不能合成，导致血红蛋白的组成成分改变 病因和发病机制 病因和发病机制 正常人血红蛋白（Hb）中的珠蛋白含四种肽链，即α、β、γ和δ。形成三种血红蛋白，即HbA(α2β2), HbA2 (α2δ2) 和 HbF（α2γ2） 当遗传缺陷时，珠蛋白基因缺失或点突变后，珠蛋白肽链合成障碍，从而出现慢性溶血性贫血。 β地中海贫血β地中海贫血β珠蛋白基因簇位于第11号染色体短臂1区2节（11p1.2） 染色体上的二个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有一个突变点者称为杂合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合子。 β地中海贫血的临床类型β地中海贫血的临床类型 重型 轻型 中间型(1)重型β地中海贫血的分子与临床(1)重型β地中海贫血的分子与临床纯合子或双重杂合子状态。 β链生成完全或几乎完全受到抑制,含有β链的HbA合成减少或消失，而多余的α链则与γ链结合而成为HbF(α2γ2)。(1)重型β地中海贫血的分子与临床(1)重型β地中海贫血的分子与临床 生后3～12个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。 特殊面容:头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽。于1岁后逐渐出现。 患儿常并发支气管炎或肺炎(1)重型β地中海贫血的分子与临床(1)重型β地中海贫血的分子与临床当并发含铁血黄素沉着症时，心肌、肝、胰腺、脑垂体等出现相应的症状，其中最严重的是心力衰竭，是导致患儿死亡的重要原因之一。 本病如不治疗，多于5岁前死亡。 (1)重型β地中海贫血的分子与临床(1)重型β地中海贫血的分子与临床 外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周氏小体等；网织红细胞正常或增高。 重型β地中海贫血的外周血象 重型β地中海贫血的外周血象 (1)重型β地中海贫血的分子与临床(1)重型β地中海贫血的分子与临床 骨髓象 : 红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。 重型β地中海贫血骨髓象(x100)重型β地中海贫血骨髓象(x100)重型β地中海贫血骨髓象(x1000)重型β地中海贫血骨髓象(x1000)(1)重型β地中海贫血的分子与临床(1)重型β地中海贫血的分子与临床 红细胞渗透脆性明显减低。 HbF含量明显增高，大多＞0.40，这是诊断重型β地贫的重要依据。 颅骨X线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。 (2)轻型β地中海贫血的分子与临床(2)轻型β地中海贫血的分子与临床杂合子状态 β链的合成仅轻度减少。 患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度肿大。病程经过良好，能存活至老年。 (2)轻型β地中海贫血的分子与临床(2)轻型β地中海贫血的分子与临床实验室检查： 成熟红细胞有轻度形态改变; 红细胞渗透脆性正常或减低; 血红蛋白电泳显示HbA2含量增高(0.035～0.060)，这是本型的特点。HbF含量正常。 轻型β地中海贫血外周血象(x100) 轻型β地中海贫血外周血象(x100) 轻型β地中海贫血外周血象(x1000) 轻型β地中海贫血外周血象(x1000)(2)中间型β地中海贫血的分子与临床(2)中间型β地中海贫血的分子与临床双重杂合子和某些地贫变异型的纯合子或双重杂合子状态， 病理生理改变介于重型和轻型之间。 (2)中间型β地中海贫血的分子与临床(2)中间型β地中海贫血的分子与临床幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度肿大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。 实验室检查： 外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF含量约为0.40～0.80， HbA2含量正常或增高。α地中海贫血α地中海贫血α珠蛋白基因簇位于第16号染色体短臂末端 （16p13.3）。 每条染色体各有2个α珠蛋白基因，一对染色体共有4个α珠蛋白基因。 一条染色体上的一个α基因缺失或缺陷，则α链的合成部分受抑制，称为α+地贫。 每一条染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，则无α链合成，称为α0地贫。α地中海贫血的临床分型α地中海贫血的临床分型 静止型 轻型 中间型 重型 null α地中海贫血的临床分型 与分子机制静止型α地中海贫血静止型α地中海贫血α+地贫杂合子状态，即仅有一个α基因缺失或缺陷，α链的合成略为减少。 患者无症状。红细胞形态正常，出生时脐带血中Hb Bart’s 含量为0.01～0.02，但3个月后即消失。 轻型α地中海贫血轻型α地中海贫血α+地贫纯合子或α0地贫杂合子状态，即2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相当数量的α链合成。 患者无症状。红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等；红细胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2和 HbF含量正常或稍低。患儿脐血Hb Bart’s含量为0.034～0.140，于生后6个月时完全消失。 中间型α地中海贫血中间型α地中海贫血α0和α+地贫的双重杂合子状态,3个α珠蛋白基因缺失或缺陷。 患者仅能合成少量α链,其多余的β链即合成HbH(β4)。HbH对氧亲合力较高，又是一种不稳定血红蛋白，容易在红细胞内变性沉淀而形成包涵体，又称血红蛋白H病。中间型α地中海贫血中间型α地中海贫血患儿出生时无明显症状；婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾肿大、轻度黄疸；年龄较大患者可出现类似重型β地贫的特殊面容。 合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。 中间型α地中海贫血中间型α地中海贫血实验室检查： 外周血象和骨髓象的改变类似重型β地贫；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时血液中含有约0.25 Hb Bart’s及少量HbH；随年龄增长，HbH逐渐取代Hb Bart’s，其含量约为0.024～0.44。包涵体生成试验阳性。 重型α地中海贫血重型α地中海贫血α0地贫的纯合子状态,4个α珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全无α链生成。 含有α链的HbA、HbA2和HbF的合成均减少。患者在胎儿期即发生大量γ链合成γ4(Hb Bart’s)。Hb Bart’s对氧的亲合力极高，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。 重型α地中海贫血重型α地中海贫血又称Hb Bart’s胎儿水肿综合征。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆。 实验室检查： 外周血成熟红细胞形态改变如重型β地贫，有核红细胞和网织红细胞明显增高。血红蛋白中几乎全是Hb Bart’s或同时有少量HbH，无HbA、HbA2和HbF。 治疗 治疗 轻型地贫无需特殊治疗。 中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。null 适当补充叶酸和维生素E 输血和去铁治疗 脾切除 造血干细胞移植 基因活化治疗 输血和去铁治疗 是重型地贫的主要治疗方法输血和去铁治疗 是重型地贫的主要治疗方法 红细胞输注 先反复输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120～150 g/L；然后每隔2～4周输注浓缩红细胞10～15ml/kg，使血红蛋白含量维持在90～105g/L以上。铁螯合剂 去铁胺(deferoxamine)铁螯合剂 去铁胺(deferoxamine) 规则输注红细胞1年或10～20单位后进行铁负荷评估，于SF＞1000μg /L，开始应用铁螯合剂。 去铁胺每日25～50mg/kg，每晚1次连续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴8～12小时；每周5～7天，长期应用。或加入红细胞悬液中缓慢输注。 去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。 维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用，剂量为200mg/日。 脾切除术 脾切除术对血红蛋白H病和中间型β地贫的疗效较好，对重型β地贫效果差。 可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应症。 造血干细胞移植造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法。如有HLA相配的造血干细胞供者，应作为治疗重型β地贫的首选方法。 基因活化治疗 基因活化治疗应用化学药物可增加γ基因表达或减少α基因表达，以改善β地贫的症状 已用于临床的药物有羟基脲、5-氮杂胞苷(5-AZC)、阿糖胞苷、马利兰、异烟肼等， 预防 预防 人群普查、遗传咨询、婚前指导 夫妇双方均为同一类轻型地贫者应接受产前诊断，以避免胎儿水肿综合征或重型β地贫患者出生，是目前预防本病行之有效的方法。 急性白血病 急性白血病null白血病(leukemia) 是我国最常见的小儿恶性肿瘤。 我国＜10岁小儿白血病的发生率为3/10万～4/10万 急性白血病占90%～95%，慢性白血病仅占3%～5%。 病因 病因 病毒感染 逆转录病毒(retrovirus,又称人类T细胞白血病病毒，HTLV)。 物理和化学因素 电离辐射,苯及其衍生物、氯霉素、保泰松、乙双吗啉和细胞毒药物等。 遗传素质 发病机制 发病机制 原癌基因的转化 抑癌基因畸变 细胞凋亡受抑 分类 分类 急性淋巴细胞白血病(急淋，ALL), 占小儿白血病的70%～85%。 急性非淋巴细胞白血病(急非淋，ANLL) 分型 分型 形态学(M) 免疫学(I) 细胞遗传学(C) 即MIC分型，以指导治疗和提示预后。急性淋巴细胞白血病（ALL） 的形态学分型急性淋巴细胞白血病（ALL） 的形态学分型 即 (FAB分型) 根据原淋巴细胞形态学的不同，分为3种类型： ①L1型：②L2型：③L3型：上述3型中以L1型多见，占80%以上；L3型最少，占4%以下。ALL的免疫学分型ALL的免疫学分型 T系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)：约占小儿ALL的10%-15%。CD1、CD3、CD5、CD8、和TdT(末端脱氧核糖核酸转换酶)阳性。 B系急性淋巴细胞白血病(B-ALL)：约占小儿ALL的80%-90%。此型又分为3种亚型：①早期前B细胞型(early Pre B-ALL)：HLA-DR，CD79a ，CD19和(或)CyCD22(胞浆CD22)阳性；SmIg．CyIg阴性。②前B细胞型(Pre B-ALL)：Cy Ig阳性；Sm Ig阴性；其他B系及HLA-DR阳性。③成熟B细胞型(B-ALL) Sm Ig阳性；Cy Ig阴性；其他B系标记及HLA-DR阳性。 伴有髓系标志的ALL(My+-ALL)：具有淋巴系的形态学特征，以淋巴系特异抗原为主但伴有个别、次要的髓系特异抗原标志，如CD13、CD33、CD14等阳性。ALL的细胞遗传学分型ALL的细胞遗传学分型染色体数目异常，如≤45条的低二倍体，或≥47条的高二倍体 染色体核型异常，如12号和21号染色体易位，即t(12;21)/ AMLI-TEL（ETV6-CBFA2）融合基因；9号和22号染色体易位，即t（9：22）/BCR-ABL融合基因；或t（4：11）/MLL—AF4融合基因等。ALL的临床分型ALL的临床分型高危型急性淋巴细胞白血病(HR-ALL) 中危型急性淋巴细胞白血病（MR-ALL) 标危型急性淋巴细胞白血病(SR-ALL)：不具备上述任何一项危险因素。(HR-ALL)标准(HR-ALL)标准 具备下述1项或多项危险因素者。①＜12个月的婴儿白血病；②诊断时外周血白细胞计数≥100X109/L；③染色体核型为t(9;22)/BCR-ABL融合基因；t（4：11）/MLL-AF4融合基因；④泼尼松试验不良效应者(泼尼松每日60mg/m2诱导7天，第8天外周血白血病细胞＞1×109/L)；⑤初治诱导缓解治疗失败（标准化疗6周未获完全缓解）。MR-ALL标准：MR-ALL标准： 具备以下任何1项或多项者，①年龄≥10岁；②诊断时外周血白细胞计数≥50X109/L；③诊断时已发生中枢神经系统白血病或睾丸白血病；④免疫学表型为T细胞白血病；⑤染色体数目为≤45的低二倍体,或t（12：21），t（9：22）核型以外的其他异常染色体核型，或t（4：11）以外的其他MLL基因重排。SR-ALL标准：SR-ALL标准： 不具备上述任何一项危险因素。 急性非淋巴细胞白血病（ANLL） 的形态学分型急性非淋巴细胞白血病（ANLL） 的形态学分型原粒细胞白血病未分化型(M1) 原粒细胞白血病部分分化型(M2) 颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M3) 粒-单核细胞白血病(M4) 单核细胞白血病(M5) 红白血病(M6) 急性巨核细胞白血病(M7)ANLL的细胞遗传学ANLL的细胞遗传学 染色体数目异常以亚二倍体为主，超二倍体较少 t（9：11）/MLL-AF9融合基因（常见于M5）；t（11：19）/ENL-MLL融合基因；t（8：21）/AML-ETO融合基因（M2b的特异标记）；t（15：17）/PML-RARa融合基因（M3的特异标记）；inv16（多见于M4EO）等。ANLL的临床分型ANLL的临床分型低危AML（LR-AML）：指M3，M2b，M4EO及其他伴inv16者。 高危AML（HR-AML）：包括①诊断时年龄≤1岁；②诊断时WBC≥100X109/L；③染色体核型-7；④MDS-AML；⑤标准方案一个疗程不缓解。 中危AML（MR-AML）：非低危，又不具备高危因素者。 急性白血病的临床表现 急性白血病的临床表现 较急起病的面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻衄或齿龈出血等 发热 贫血 出血 白血病细胞浸润引起的症状和体征 急性白血病的实验室检查 急性白血病的实验室检查 外周血象 大多为正细胞正血色素性贫血。白细胞数增高者约占50%以上，白细胞分类示原始细胞和幼稚细胞占多数。血小板减少。 急性白血病的实验室检查急性白血病的实验室检查骨髓象 骨髓检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。典型的骨髓象为该类型白血病的原始及幼稚细胞极度增生；幼红细胞和巨核细胞减少。急性白血病的治疗 急性白血病的治疗 治疗原则是：早期诊断、早期治疗； 应严格区分白血病类型，按照类型选用不同的化疗方案和相应的药物剂量； 采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针。 持续完全缓解2.5～3年者停止治疗。急性白血病的支持疗法 急性白血病的支持疗法 防治感染 成分输血 集落刺激因子 高尿酸血症的防治 口腔卫生 急性白血病的化学药物治疗（化疗）急性白血病的化学药物治疗（化疗） 目的是杀灭白血病细胞，解除白血病细胞浸润引起的症状，使病情缓解、并巩固治疗效果减少耐药，以至治愈。ALL的化疗 ALL的化疗 诱导治疗 巩固治疗 预防髓外白血病 早期强化治疗或再诱导治疗 维持治疗和加强治疗 ANLL的化疗ANLL的化疗诱导治疗 缓解后治疗 造血干细胞移植（HSCT）造血干细胞移植（HSCT） 联合化疗是目前根治大多数ALL和部分ANLL的首选方法。 HSCT的适应证 ①高危型（HR）ALL-第1次完全缓解（CR1），中危型（MR）ALL或标危型（SR）ALL化疗期间CR2； ②HR或MR-ANLL CR1 ；复发ANLL CR2； ③ M3治疗1年后融合基因仍持续阳性者。急性白血病的预后急性白血病的预后急性淋巴细胞白血病的5年无病生存率达70%～80%以上 急性非淋巴细胞白血病的5年无病生存率约40%～60%。