血友病诊断和治疗的专家共识（2008）

· 236 目录 J Intern Med Concepts Pract 2009，Vo1．4，No．3 血友病诊断和治疗的专家 共识 · 临 床 指 南 · 血友病(hemophilia)是一组性联 隐性遗传的 出血疾病 ，其 临床上 分为血友病 A『凝血 因子Ⅷ (FⅧ )缺陷症1和血友病 B[ag~-&因子Ⅸ(FⅨ)缺陷症12型 ，分别由 FVIH和 FⅨ基 因突变所致。在 男性 人群中，血友病 A的发病率约为 1／5 000，血友病 B的发病率约为 1／25 000；所有血友病男性患者 中，血友病 A占80％~85％，血友病 B 占15％~20％。而女性血友病患者极其罕见。 临床上 ，血友病以关节、肌 肉、内脏和深部组织 自发性或轻微外伤后 出血难止为特征。该病患者 的心身健康终生受到疾病的摧残和折磨，其求学、就业、家庭、婚姻、经济来源和社会活动因病而受 到困扰和挫折 血友病患者属社会弱势群体，应受到家庭、社区、学校和单位等全社会的关爱和扶 持。作为医护人员，要“尽心、尽力、尽”地为患者及其家属排忧解难，应熟练掌握血友病的基础 知识和规范化诊治手段 ，以全心全意为患者服务 。 本《共识》包括血友病的规范化诊断、替代治疗、围手术期处理、抑制物的诊治、辅助治疗、预防 治疗、康复／物理治疗、护理和教育及凝血因子制品简介等内容。着重从我国实际情况出发，适当参 考国外资料，在诺和诺德血友病基金会的大力资助下，在世界血友病联盟(WFH)的热情指导下，由 国内部分血友病专家分工撰写、集体修订和反复定凿，最后达成共识，整理成册，仅供国内同行参考 使用。限于编者的水平和经验不足，文中难免有缺点或不妥之处，敬请读者在使用过程中提出宝贵 意见和建议，以便今后逐渐修改、充实和完善。着重，本《共识》不负法律责任。 中图分类号 ：R554．1 文献识别码 ：A 文章编号 ：1673—6087(2009)01一O 0 血友病的规范化诊断 血友病A的替代治疗 血友病 B的替代治疗 血友病围手术期的处理 血友病抑制物的诊治 放射性核素关节滑膜切除术 辅助治疗 预防治疗 康复／物理治疗 护理和教育 凝血因子制 品简介 编写人员 附录 1 世界血友病联盟(WFH)《血友病治 疗指南》(2005) 附录 2 血友病 A抑制物 的诊治 附录 3 含阿司匹林药物清单 血友病的规范化诊断 血友病 A／B的规范化诊断已建立了包括临床诊断、家 系调查、实验和基因等系列的技术平台。 一 、血友病患者的临床诊断 1．出血表现：出血是血友病患者的重要临床特征，以自 发性 、轻微外伤后 出血难止或创 伤 、手术后严重 出血多见 。 出血部位常见于负重的大关节(如膝 、肘 、踝 、腕 、髂、肩等) 和肌 肉／软组织 (腰方肌 、上肢肌 、下肢肌 等 )、内脏 (如腹腔 内 、腹膜后 、泌尿 、消化 、呼吸道等 )、皮肤 、黏膜 (如皮肤淤血 、 鼻出血、口腔出血、牙龈出血等)。致命性出血有颅内出血 、 神经系统出血、咽颈部出血和无准备的创伤、手术出血等。 2．临床分型 ：根据患者出血的严重程度及其血浆凝血 因子Ⅷ(FⅧ )活性 (FWI：C)／凝血 因子Ⅸ(FⅨ)活性(FⅨ：C)的 水平 ，国内将血友病 A／B分为 4型(见表 1)。 表 1 血友病 A／B的临床分型 二 、家系调查 血友病 MB是一组性联隐性遗传性出血病，其缺陷基因 位于X染色体上，由女性(母亲)携带 ，遗传给男性(儿子)发 病。故诊断血友病 MB时，必须进行家系调查 ，约有 213的患 内科理论与实践 2009年第 4卷第 3期 者有阳性家族史。典型的血友病 A／B家系调查结果见图 1。 Ⅱ Ⅲ 2 3 4 5 6 ■ ：男性患者 ；口：正常男性；(|．：女性携带者；o I一Ⅲ：代次；1～8：序列 图 1 血友病 A／B典 型家系调 查图 7 8 正常女性 三、实验检测 实验检测可为血友病 A／B患 者的诊断 、鉴别诊断 和替 代治疗提供客观依据，非常重要。 1．筛查试验 ：首选检查为活化 的部分凝血活酶时间 (AP1 )和血浆 凝血酶原 时间(PT)。APITI’延长 而 PT正常 ， 则提示 内源性凝血途径异常 。但 A r延长不能鉴别血友病 A和 B，患者其他检测 如血小板 (PLT)计数 、出血时间 (BT)、 凝血酶时间 ( ITI1)、纤维蛋 白原 ( )含量等均正常 。 2．确诊试验 ：测定血浆 FⅧ：C，辅 以 FⅧ抗 原(FⅧ：Ag)可 确诊血友病 A；测定血浆 FIX：C，辅以 FⅨ抗原(FIX：Ag)可确 诊血友病 B。若患者的 FⅧ：C／FⅨ：C或 Fvm：ag／FIX：Ag同时 减 低 ，提示 FⅧ／FIX蛋 白质 合成 和分 泌减 少 ：若其 FⅧ ：C／F Ⅸ：C减低而 FⅧ：Ag／FIX：Ag正常 ．则提示 FⅧ／FⅨ相应的分 子功能异常 3．鉴别试验 ：血友病 A须与血管性血友病(von Willebrand disease，vWD)和获得性血友病(acquired hemophilia，AH)相 鉴别 ，可按表 2所列试验鉴别两者。 表 2 血友病 A的鉴别诊断 实验 N：正常；t：延长； ：降低；vWF：A：vwF活性；FV~：Ab：FⅧ抗体； PFA一100：PLT功能分析仪膜孔闭合时间；vWF：vWD因子 4．FⅧ／FⅨ抑制物检测 ：临床上有反复应用血制品病史 且对血制 品治疗 无效 的血友病 A／B患 者 ，需高度怀 疑是否 出现 FⅧ／FIX抑 制物 。首选 进行 APqq"纠正试验 (见 图 2)， 若 结 果 呈 阳性 ．再 用 Bethesda法 或 改 良的 Bethesda法 (Nijmegen法)测定。 5．基因分析 (1)血友病 A：先测 FⅧ 内含子 22倒位 和 内含 子 1倒 位，可检出近50％的重型患者；遗传连锁分析检测 FⅧ基因 内、外 8个短串联重复序列(STR)位点，包括 DXS15、DXS52、 DXS9901、葡萄糖_6一磷 酸脱氢酶(G6PD)、DXS1073、DXS1 108、 F8civs 22、F8eivsl3及性别基因位点等，基本可得出正确诊 断。对上述检测尚不能诊断者 ，可直接测序以明确。 (2)血友病 B：遗传连锁分析检测 FIX基因外的6个 STR · 237· 位点 ，包括 DXS8094、DXS1211、DXS1192、DXS102、DXS8013、 DXS1227及性别基因位点 ，基本可确诊 。对上述检测 尚不能 诊断者，可直接测序以明确。 APTF延长 J 患者血浆加正常人血浆 ＼ APrrr正常(纠正) APTT延长(不纠正) l 7⋯ 凝血因子(FVIII／ 凝血因子(F VII／FIX)水 凝血因子(FVIn／FIX)水 FIX)缺乏 平在即刻测定时降低 平呈时间依赖性降低 J I 存在凝血因子(F VIFFIX) 存在凝血因子(FVI~／FIX) 抑制物或狼疮抗凝物(LA) 抑制物 图 2 AP1_r纠正试验 血友病 A的替代治疗 替代治疗是 目前唯一可有效治疗血友病 A患者出血的 方法。 一 、治疗原则 1．治疗时机 ：对患者越早开始治疗越好，最好在症状出 现 2 h内，不要等到体征出现才开始治疗。治疗越早，患者痛 苦越小，凝血因子制品所需剂量越少，康复越快 ，花费越低。 因此 ，应积极鼓励开展家庭治疗和 自我注射。以赢得宝贵的 治疗 时间。 2．临床 分 型 ：治疗 前 必 须 充分 了解 患 者 的临 床分 型 (见表 1)，分型是决定凝血因子制品用量的基础之一。①重 度出血 ，包括特殊部位出血 ，如中枢神经系统(颅内)和软气 道 (咽喉 、颈 部)出血 ；消 化道 、泌尿道 、呼吸 道出血 ；腹膜 内／ 腹膜后出血及眼底出血等。②中度出血，包括关节出血 、肌 肉出血、口腔出血、软组织血肿等。③轻度出血，包括皮肤淤 斑 、皮 下血 肿、鼻 出血等 。 3．FⅧ抑制物 (factorⅧ inhibitor)：了解患者有无 FⅧ抑 制物产生，需进行 AP1TI1纠正试验(见图2)和(或)FⅧ抑制物 检测(常用Bethesda法)。FⅧ抑制物滴度 <5生物活性单位 (BU)／mL者为低滴度型，常无出血或有轻度出血；FⅧ抑制 物滴度 i>5 BU／mL者为高滴度型，常有出血或严重出血。 4．血制品选择：首选应用重组人活化 FⅧ(rhFⅧ)制品或 血浆源性 FⅧ浓缩物(抗血友病球蛋白，AHG)；在无上述制品 时，可用冷沉淀或新鲜冷冻血浆(FFP)；患者有严重出血时， 可选用 rhFVIIa制品(诺其)。 5．实验检测：以 AP1TI’、FⅧ：C和 FⅧ抑制物测定作为调 节剂量、观察疗效和判断预后的客观指标。一般情况下，需 将患者血浆 FⅧ：C水平维持在止血水平(20％一30％)以上 ； AP1Tr维持在 50～60 S(参考 范 围 31～43 s)以下 ；FⅧ 抑制物 · 238 滴度维持在<5 BU／n1L。 二 、应用剂量 1．剂量确定因素 ：①患者 FⅧ：c的基础水平：②出血严 重程度；( 出血部位；④是否存在抑制物；⑤其他止、凝血机 制是否完善；⑥患者的血容量；⑦所用制品的效价；⑧凝血 因子的半减期等 。 2．按公式计算 ：在无 FⅧ抑制物时 ，每公斤体重 、每次输 注 1单位(U)的 FVIU制品，可使患者循 环血 液中 FⅧ (FⅧ：C) 水平提高 2％。 计算公式为：每次所需 FⅧ制品的单位(U)=患者体重 (kg)x(目标 FⅧ：C止血水平％一实测患者 FVflI：C水平％)×0．5。 举例 ：患者体 重 5O kg，目标 FⅧ ：C水平 为 5O％ ，实测 FⅧ：C水 平为 1％，所 需 FⅧ 制品 的剂量 (U)=50x(50—1)× 0．5=50~49~0．5=1 225 U／次。 3．FⅧ制 品使用剂量 ：根据患者的出血程度和 FⅧ：C实 测水平 ，确定使用 FⅧ制品的剂量(见表 3)。特殊部位 出血 可将 FⅧ水平提高至>50％。 表 3 血友病 A患者 出血使用血 浆制品的剂量和疗程 三 、使用方法 由于 FⅧ 的代谢半减期 为 8～12 h．故血友病 A患者开 始时需每 8—12 h输注 1次，以后酌情延长间歇时间．直至出 血停止 、FⅧ：C水平恢 复至 出血前水平。FV$制品加入注射用 水 中 ，通过带有滤器的标 准输血器静脉输注 ：或按制品说明 书推荐的方法使用。 血友病 B的替代治疗 替代治疗是目前唯一有效地制止血友病 B患者出血的 方法。 一 、治疗原则 1．治疗时机和临床分型：同血友病 A的替代治疗。 2．FⅨ抑 制 物 ：患 者需 行 APTT纠正 试验 (见 图 2)和 (或)检测 FⅨ抑制物，常用 Nijmegen法。FⅨ抑制物滴度< 5 BU／mL者为低滴度型，常无出血或有轻度出血：FIX抑制 物滴度≥5 BU／mL者为高滴度型，常有出血或严重出血。 3．血制品选 择 ：治疗 首选 rhFIX制 品或血浆源性 FIX浓 缩物，在无上述制品时则可用凝血酶原复合物(PCC)：而在 无 PCC的情况下 ，亦可用 FFP代替 ，但效果欠佳 ．且患者可能 有超循环负荷的危 险。当患者 出现重度 出血时 ．也 可以选用 rhFⅦa制品(诺其)。 4．实验检测 ：以 AP1-r、FIX：C和 FⅨ抑制物(Nijmegen法 ) 测定作为调节剂量、观察疗效和判断预后的客观指标。一般 情况下，需将患者的血浆 FIX：C水平维持在止血水平(20％ 30％)以上 ；APrr维持在 50～60 S(参考范 围 31～43 s)以下 ． J Intern Med Concepts Pract 2009，Vo1．4，No．3 FⅨ抑制物滴度维持在<5 BU，mL。 二 、应用剂量 1．剂量确定因素：同血友病A的替代治疗。 2．按公式计算：在无 FIX抑制物时，每公斤体重 、每次输 注 1单位(U)的PCC，可使患者循环血液中 FⅨ(FⅨ：C)水平 提高 1％。 计算公式为：每次所需 PCC的单位(U)=患者体重(kg)× (目标 FⅨ：C止血水平％一实测患者 FⅨ：C水平％)×1．0。 举 例 ：患 者体重 50 kg，目标 FIX：C水平 为 50％，实 测 FIX：C水平 为 1％，所 需 FⅨ制品 的剂量 (U)=50x(50—1)× 1．0=50~49~1．0=2 450 U／次 。 3．FIX制品使用剂 量 ：根据 临床 出血程度 和 FIX：C实测 水平 ，决定使用 FⅨ制品的剂量 (见表 4)。特殊部位出血者 可将其 FⅨ：C水平提高至>50％ 。 表 4 血友病 B患者 出血使用血浆制 品的剂量和疗程 三 、使用方法 由于 FⅨ的代谢半减期为 18～24 h，故血友病 B患者开 始需每 12 h输注 1次 ，以后酌情延长间歇时间 ，直至出血停 止 ，FⅨ：C水平恢 复至出血前水平 。FⅨ制 品加入 注射 用水 中，通过带有滤器 的标 准输 血器静脉输注 ；或按制品说明书 推荐的方法使用。 血友病围手术期的处理 有适应证的血友病A／B患者均可接受各种外科手术治疗。 一 、手术原则 1．手术部位和范围：根据手术部位和范围，将手术分为 以下几种。①大型手术，如颅脑、扁桃体、消化道 、泌尿道、开 胸、剖腹、截肢、假瘤切除和关节置换等手术；②中型手术， 如关节矫形术、血肿清除术 、关节镜、阑尾手术、息肉摘除术 等；⑧小型手术 ，如拔牙、包皮环切术、大隐静脉剥离术 、表 皮切割伤 、轻度创伤 、插管术和穿刺术 等。手术过程中必须 严格做好外科止血 。 2．临床分 型、抑制物 、血浆 制品选择和实验检测与血友 病A／B的替代治疗：有抑制物的血友病患者暂缓择期手术。 此外，患者严重出血时也可选用rhFVIIa制品(诺其)治疗。 二 、应用剂量 1．剂量决定因素 ：同血友病 A的替代治疗 。 2．按公式计算：参考血友病 A／B的替代治疗．围手术期 视出血程度可随时增补剂量、使用次数和延长疗程。 3．制品使用剂 量 ：根据手术类 型和实测 FV$／FIX水平 决定使用制品的剂量(见表 5)。若患者出现并发症或其他意 外情况 ，可根据临床实际需要灵活调节所用制品的剂量。 三 、使用 方法 内科理论与实践 2009年第 4卷第 3期 表 5 血友病 A／B患者围手术期使用血浆制品的剂量和疗程 239 ” ：若为血友病B，可 1次／12 h输注；若为血友病 A，1次／8 h输注； ：若为血友病 B，可 1次／d输注；若为血友病A，1次／12 h输注 实验监测：检测AFrT和 FⅧ：C／FIX：C水平 由于FⅧ和FIX的代谢半减期分别为8～l2 h和 18～24 h， 故 血友病 A患 者开始时需每 8～12 h输 注 1次 ．而血友病 B 患者则需每 12 h输 注 1次 ，以后酌 情延长 ，直 至出血停 止 、 创 面愈合 和 FⅧ：C／FIX：C水平达术前 水平 。制 品加入注 射 用 水中 ，通 过带 有滤器的标准输 血器静脉 输注 ：或按制 品说 明书推荐 的方法使用 。 血友病抑制物的诊治 10％～20％的血友病 A患者和 1％一3％的血友病 B患者， 在其病程 中可出现相应的 Fvm／FⅨ抑制物 ，2种 抑制物属 同 种免疫抗体 ，此 时需 作出准确 的诊 断和合理 的处 理。 一 、 出现抑制物 的诊 断 1．1临床表现 ：重型血友病 A／B患者长期反复使用血液 制品 ，突发 临床 出血加重 ．且对常规替代治疗无效。 2．实验诊 断 ：主要检测 FVHI／FIX抑制物 。由于 Bethesda 法对低滴度抑制物不甚敏感 ．故建议采用 N~megen法，以提 高检测的灵敏度和准确度 ；同时，也需检测 LA，以排除 LA 的存在。 3．抑制 物分 型 ：低滴 度抑制物指抑制物滴度<5 BU／mL， FⅧ：C水平>5％，患者临床可无 出血或仅有轻 度 出血 。高滴 度抑制物指抑制物滴度≥5 BU／mL，Fvm：C水平<5％，患者临 床有出血或严重出血。 4．鉴别诊断：尤其需排除AH。AH多由自身免疫抗体引 起，患者无血友病过去史和家族史 ，男女均可发病 ，且多见 于中老年人 ，可有原发性和继发性之分 。 二 、抑制物 的治疗 1．治疗原则：①临床无出血或有轻度出血的低滴度抑 制物患者 ．可不应用凝血 因子制品 ，有 条件 时可用 l一去 氨基一 8一D一精氨酸加压素(DDAVP)治疗 ；但需应用免疫抑制剂以 阻止抑制 物的产 生或加重 ．并进 行 临床观 察和实 验监 测 。 ②临床有明显活动性出血 、伴高滴度抑制物的患者 ，需用凝 血因子制品止血 ．并用 免疫抑制剂 以阻止抑 制物的产生 或 加重。③对抑制物呈高滴度或高反应性者，在 rhFⅧ和 PCC 治疗无效时，可考虑使用 rhFVIIa制品(诺其)。 2．血浆制品选择：①血友病 A患者出现抑制物时，首选 使用血浆源性人 AHG或 PCC，有条件者可选用 rhFⅧ制品； ②血友病 B患者出现抑制物时 ，首选使用 PCC，有条件者可 选活化 PCC(APCC)或 FIX浓缩物等制 品。 3．应用剂量：①使用 rhFVIIa制品(诺其)时，一般使用剂 量 为每 次 9O～120~g／kg，加入 注射用 水 中 ，静脉 滴注 ，持续 20～30 rain，每 2～3 h滴注 1次，连用 2—3次。②血友病 A患 者出现抑制物时，使用 rhFⅧ／FⅧ浓缩物或PPC，一般按每中 和 1 BU的抑制 物 ，需用每次 20 U／kg的剂量计算 ；或首次 以 60～120 U／kg输注 ，以后每次 以 30～60 U／kg的量 ，每 12 h 输注 1次 ，直 至患者的 FⅧ：C>5％ 或抑制物滴度<5 BU／mL。 ③血友病 B患者出现抑制物时，使用 FIX浓缩物 rhFIX制 品或 PCC，使 用剂量 和方法 与血友病 A患者 出现 抑制物 时 相 同。 4．免疫抑制物的应用 ：①醋酸泼尼松(也可用地塞米 松 、甲泼尼龙或氢化可 的松 )1．0～1．5 mg／(kg·d)．同时用环磷 酰胺 (CTX)100—150 mg／d；②静脉注射丙种球蛋白(IVIg) 0．4 g／(kg·d)，连用 5 d；③选用血浆置换、环孢素 A(CsA)、他 克莫司或利妥昔单抗(商品名：美罗华)等。 5．实验 监测 ：定期 监测患者 AP1 、FⅧ：C／FIX：C及其 抑制物滴度．应维持其抑制物滴度<5 BU／mL、FV$：C／FIX：C 水平>5％。若患者的抑制物滴度<5 BU／mL，但临床出血仍明 显，尚需酌情继续使用凝血因子制品，以增加免疫耐受。 放射性核素关节滑膜切除术 向血 友病 患 者 的关 节 腔 内注射 适 量放 射性 核 素 胶体 [ 磷(P)、 金(Au)、 依(Y)或 铼(Re)】等，后者释放 p和 (或 )^y射线 引起关 节滑膜 、滑膜 下静 脉丛 和滑膜下结缔组织 发生纤维化，部分滑膜静脉闭塞，从而减少其关节出血。 一 、适 应证 主要 适用于慢性关 节滑膜炎伴 反复关节 出血 的血友病 A／B患者。①关节出血频率>3次／年；②关节功能尚好且无明 显影像学改变；③关节滑膜尚无明显受累；④年龄不定，一 般 以 3～15岁为宜 。 二 、治疗方法 1．术前 准备 ：术 前需 拍摄 靶 关 节正 、侧 位 X 片 ，以 了 解患者的关节损伤情况。最好于术前一剂性注射所缺乏的 凝血因子制品；若不注射。务必严密观察注射后是否有 出 血症 状 。 2．注射步骤：①患者取仰卧位或坐位，选定穿刺点，局 部消毒、铺巾、局麻；②抽尽关节腔积血，注射核素胶体(如 2P 胶体)，成人剂量为膝、髂关节 1．0 mCi，踝 、肘关节 0．5 mCi； 儿童剂量减半；③注入地塞米松 2 mg加生理盐水 2～4 mL； ④以绷带加压包扎，轻轻活动关节数次；⑤5 min后行关节 · 240· 显像．观察核素胶分布情况。 三 、术后注意事项 患肢制动48 72 h，以减少出血和核素胶的外漏；若关 节有出血 。可酌情补充凝血因子制 品。 辅助治疗 辅助治疗也是血友病治疗链 中的一个重要环 节 ，可酌 情选用 以下措施 。 一 、急性 出血的辅助治疗措施 1．RICE：即同时执行休息 (rest)、冷 敷 (ice)、压迫 (compression)和抬高(elevation)等 4项基本措施。 2．局部止血 ：用明胶海绵 、纤维蛋 白凝胶 、凝血 酶等填塞 鼻腔、敷贴出血创面、拔牙后 出血等：也可行外科缝合止血。 二 、治疗急性出血的止血药物 1．DDAVP[商品名 ：弥凝(Stimate)1：适用于轻型血友病 A患者及携带者 出血 时，也 可用于治疗抑制 物滴度<5 BU／ mL、FV$：C水平>5％的血友病 A患者的轻度 出血 ，但对血友 病 B患者的出血无效。使用方法为 ①静脉滴注法，0-3 g／ (kg·d) DDAVP中加入生理盐水 50 mL，静脉滴注或在20～ 30 min内缓慢静脉注射。②鼻腔喷雾法，DDAVP 300 Ixg／ 次 ，1次，d。该药物的不 良反应有面色潮 红 、心动过 速 、水钠 潴留等。故老年人应慎用，而 2岁以下幼儿禁用。 2．抗纤溶药物 ：尤其适用于口腔 、鼻腔、消化道等黏膜 出血或拔牙后 出血者 ，多与凝 血因子制品合 用。但泌尿道 出 血者禁用，且应避免与 PCC／APCC等凝血 因子制品合用 。使 用剂量为①氨甲环酸(AMCHA)口服 ，0．25 g，次 ，1～3次，d。 ②6．氨基己酸(EACA)静脉滴注，首次5 g，以后 1 g／h，连 用 8 h，最 大剂 量应<20 g，d；儿童 每次 50～100 mg／kg，每 8 h 1次，最大剂量应<5 g，d。(~)AMCHA溶液 10 g含嗽，每6 h 使用 1次，用于拔牙、口腔出血等。 三、治疗急性出血的其他用药 1．止痛 药物 ：止痛可选用 乙酰氨基酚 (商品名 ：百服宁) 和吗啡类 (可待因 )等药物 ；但禁用阿 司匹林 类 、非 甾类 、吲 哚美辛 (商品名 ：消炎痛)等 ，详见附录 3。 2．肾上腺皮质激素：可减轻患者出血引起的疼痛和炎症 反应 ，适 用于无激素禁忌证 的I=1腔 出血 、拔牙 出血 、鼻出血 、 关节／肌肉出血 、泌尿道出血等 ，使用时间以 5—10 d为宜。 预防治疗 预防治疗通过定期预防性输注凝血因子制品，使患者 体 内凝血因子(FⅧ：C／FIX：C)水平长期维持在 0．O1 U／mL(1％) 以上，以防止或减少出血的发生 ，使重型患者尽可能保持相 对健康状态。 一 、预防治疗方式 1．临时预防(单剂预防)法：在血友病患者进行较剧烈活 动前 ，一次性注射凝血因子制品 ，以防止活动引起的出血。 2．短期预 防法 ：指在一段时期 内(4—8周 )，持续 每周注 J Intem Med Concepts Praet 2009，Vo1．4，No．3 射凝血因子制品2 3次，以防止患者出血加重或延缓关节 并发症 的发生。 3．长期预防(持续预防)法：自确诊 日起，坚持长期使用 凝血因子制品作为预防，以保证患者处于接近正常人的健 康水平。 二 、预防治疗时机 1．初级预 防：指婴幼儿 在确诊后第 1～2次出血时 ，即开 始实施预防治疗。 2．次级预防：指患者有 明显 的关节出血／关节损害后 ．才 开始预 防治疗。 三、预防治疗方案 对于血友病患者的预防治疗方案 ，目前 尚无公认 的意 见。而血友病患者的预防治疗多适用于发达 国家 ，在发展 中 国家难 以实施 。 1．血友病 A ：欧洲方案 FⅧ制品每次 25—40 U，kg，至少 3次／周 。加拿大方案每次 50 U／kg，1次／周 ；或每次 30 U／kg， 2次／周；或每次 25 U／kg，3次／周 。中剂量方案每次 15~25 U／kg， 2～3次／周 。低剂量方案每次 10～20 U／kg，2~3次，周。 2．血友病 B：FⅧ制品每次 25—40 U／kg，1～2次／周 。 四、预防治疗 的利 弊 1．利益 ：可减轻患者的痛苦 ，减少其出血频率 。减缓关 节畸形。 2．弊端 ：增加 了患者抑制物产生概率 ，血浆源性制品有 增加输血传染病危险，且增加了经费负担。 总之，血友病患者必须树立终身自我保护的意识。严防 创伤 、手术和感染 、发热等 ，以确保身心健康和安全。 康复／物理治疗 物理和运动疗法对改善和恢复血友病关节、肌肉、肢体 功能失常有重要作用 ，建议推广使用。 一 、早期功能恢复 在患者出血停止后 ，立 即开始早期功能恢复锻炼。 1．关节活动度训练：以主动活动或主动一辅助活动为主。 开始 时每 日2～3组 ，每组活动 5～10次 ；以后逐渐增加 ，直至 关节活动恢复至正常或恢复至 出血前状态 。 2．肌肉功能训练：以肌肉等长收缩和轻柔的牵伸训练 为主。①等长收缩训练 ，针对股四头肌、肱三头肌和伸髋肌 等大肌群；基本方法为训练肌群在可耐受的最大负荷下的 等长收缩 ，持续 6 s、休息 20 S，再如前重复 ，1组共 10次 ， 每天 1 2组。②牵伸训练，针对前臂肌群、胭绳肌、腓肠肌 和屈髋肌(髂腰肌)；基本方法为 自我牵伸活动或辅助牵伸 训练。 3．早期物理治疗 ：关节积血／肌肉血肿者早期可采用物 理治疗 ．目的是促进关节积血和肌肉血肿的吸收。可采用低 频率脉冲磁场、低频交变磁场、紫外线照射、水疗法等方法。 二、骨关节系统并发症的物理治疗 1．慢性滑膜 炎 ：采取低频率脉 冲磁场 、低频交 变磁 场 、 水疗等方法。此外，尚可进行个体化的肌力训练和本体感觉 内科理论与实践 2009年第 4卷第 3期 训 练。 2．关节挛缩：①关节牵引，低负荷持续牵引效果优于高 负荷牵引；②系列石膏管对纠正中等度关节挛缩有一定效 果，每周更换 1次；③关节活动度训练等。 3．血友病性关节炎 ：以滑膜增生 和软骨破坏为特征 。采 取措施如下①关节活动度训练；②非负重状态下的抗阻训 练和闭链式抗阻训练等；③水疗；④低／中频电疗和磁疗等。 三 、注意事项 上述早期功能恢复和早期物理治疗所采取的措施以患 者能耐受 为原则 ．过度 训练会造成 出血或损 伤 ；对 于重型血 友病患者 ，建议 事先进行凝 血因子制 品输注 ，以防出血发 生。康复／物理治疗请在康复专家指导下坚持执行。 护理和教育 血友病患者特别需要 家庭 、社 区、学校 、医院 、单位 和全 社会的关爱 。护 士为患者提供持 续有益 的身心护理 和生活 指导 ，在患者治疗 中发挥着重要作用 。 一 、提供疾病信息和开展护理治疗 1．提供 疾病信息 ：接诊时 ，护 士要有 目的地 搜集血友 病 患者的病情信息 。包括患者病情的缓急、出血程度 、出血部 位、疼痛情况 、生命体征状况、患者及其家属心理状态 、患者 个 性特征 、情绪反应及其家庭 、社会 背景 等。 2．执行 “RICE”：上 肢关 节出血使用 吊带 ，下肢关节 出血 使用拐杖 、夹板 、石膏扎 、轮椅等；毛 巾裹冰块敷于出血部 位 ．每次 10 15 min，每 隔 2 h敷 1次 ；弹力绷带包 扎 出血 部 位 ，以压迫止血 ；抬高患肢 ，每次 1—2 h，每天多次 。 3．护理观察：①患者终身禁止肌肉注射；②静脉注射应 保护血管，穿刺点需压迫 10～15 min；③随时观察患者出血 情 况 ．特别注 意隐性出血 、重要脏器 (颅 内、软气道 、内脏 )出 血 ；④注意患者头痛、呕吐、神志、呼吸等情况。 二 、心理教育 在 血友病患者不 同的人生时期 ，有 目的地 进行针对性 强 的心理健康教育非常重要 。可用下列措施 。 1．开展宣教活动 ：有条件 的医院／中心 ，可开设血友病 宣 教活动．对患者 、家属宣教血友病的基本知识和自我保护意 识 ，教授家庭治疗和自我注射方法；鼓励患者树立坚强信心 和战胜 疾病的决心 ，构 建医务人员一患者 和患 者．患者相互 沟 通 、交流 的平 台 ；开 展“血 友病 之家 ”和“网络 沟通 ”等 联谊 活动。 2．编写科普知识资料：介绍血友病患者的自我保健 、家 庭治疗、社会关爱，出血的诱 因、出血的危险、出血的后果 、 出血的防治、康复措施 、禁用药物、携带者和产前诊断 、优生 优育遗传咨询等。 3．其他 ：有条件时 ，可聘请心理 医师开展血友病 患者心 理咨询活动等 。 三 、综 合关 爱措施 综合关爱需 由患者 、家庭 、医师 、护 士 、社 区 、志愿者 、社 会和政府等多方面共同协作 ，对血友病患者提供身心保健 241· 和生活指导服务。其任务有①评估和治疗，评估患者出血程 度和类型 ，制定治疗和康复措施，呼吁家庭和社会关爱等 ； ②宣传和教育 ，普及血友病防治知识 ，制定家庭、社区和社 会、国家的教育等；③倡导和呼吁生产安全、血液制品 安全及全社会对患者及其家庭的综合关怀，提倡个人和学 校、雇主和职工共同参与 ；④协调和扶持 ，协调社会方方面 面，提供对血友病诊断、治疗 、预防、康复 、心理等全方位的 扶持和帮助 。 凝血因子制品简介 制止血友病 患者的 出血 ，目前唯一有 效的方法是输 注 相 应的凝血 因子 制品 ．以下 简要介绍几种 常用 的凝血 因子 制 品。 一 、常用制品 1．AHG：由新鲜 血 浆 (FP)或 FFP分 离 、纯 化 而得 ，含 FⅧ 约 l5 40 U／mL，国内已有 自制 中纯度制品提供 。适用范 围为①血友病 A患者的各种出血／手术；②血友病 A患者的 预防治疗；③血友病A抑制物／AH；@vWD；⑤其他缺少 FⅧ 的获得性 出血 ．如弥散性血管内凝 血(DIC)等 。 2．rhFVl制 品 ：由基 因工 程技 术 制备 所 得 ，含 FⅧ 约> 4 000 U／mg蛋 白，国内尚无该 自制产 品，但有从 国外 进 口的 产 品提供 。适用范 围同 AHG。 3．冷沉淀 (cryoprecipitate)：FFP在 2～4℃下解冻离 心后 所得 的 白色絮状 物 ，含 FⅧ (每袋 8O～120 U)、vWF、FⅫ 、Fg 和纤黏蛋白 (Fn)等血浆成分。适用范围为①血友病A；② vWD；③FⅫ 缺乏症；④低(无)Fg血症；⑤Fn缺乏症；⑥其 他 ，如 DIC、肝病出血等。 4．PCC：由 FP分离纯化而得 ，含 FⅡ、FVg、FIX和 FX这 4个凝血因子。目前国内已有 自制制品提供。其适用范围为 ①遗传性 FII、FVII、FIX、FX缺乏症 ；②严重肝病／肝移植围 手术期出血；③依赖维生素K凝血因子缺乏症，如华法林抗 凝药过量 、阻塞性黄疸 、新生儿出血、消化不 良／肠道灭菌综合 征和农药、灭鼠药中毒等；@DIC等；⑤FⅧ／FⅨ抑制物等。 5．FIX浓 缩物，rhFⅨ制 品 ：分别 由 FP基 因工 程技术制备 所得。国内尚无 自制制品提供 ，也无 国外进 1：3制品。其适用范 围为①血友病B出血，手术；②血友病B抑制物；③严重肝病／ 肝移植围手术出血；④获得性 FⅨ缺乏，如 DIC等。 6．rhFVga制品(诺其)：由基因工程技术制备而得，国内 已有其进口制品提供。适用范围为①有抑制物的血友病 A／B 患者的出血；②血友病 A／B患者难以控制的严重出血；③外 科手术或创伤难以控制的出血；④肝叶切除／肝移植出血； ⑤脑／蛛网膜下腔出血；⑥消化道出血和泌尿道出血；⑦产科 大出血；⑧抗凝药／溶栓药过量出血；⑨重度PLT减少和PLT 功能障碍性出血等。 7．FFP：由 FP冷冻制备 ，含除 PLT和组织因子(TF)以 外的所有血浆凝血因子。国内各地已有其制品提供。适用范 围为①遗传性凝血因子缺乏症；②肝病出血／肝移植出血； ③大量输血所致的凝血病；④抗凝血酶缺乏症；⑤治疗性 242 · 血浆置换；⑥抗凝药／溶栓药过量出血；⑦DIC；⑧补充血容 量等 。 二 、注意事项 1．输注凝血 因子制品 的传播病 ：除基 因工程 所制备 的 凝血 因子制品外．其他源 自血浆 的凝血因子浓缩物都存 在输 血传染病的危险。常见的有丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎 病毒(HBV)和获得性免疫缺陷病毒(HIV)等。 2．输注凝血因子制品的并发症：①常见有过敏反应，严 重者需紧急处理 ；( 多次 、长期输注 FⅧ／FⅨ制 品，可产 生 F Ⅷ，FⅨ抑制物；③凝血因子制品，特别是PCC在合用抗纤溶 药或肾功不全时可增加患者血栓形成的发生率；④输注大 剂 量制品 ，尤其 是 FFP／血浆 ，可增加患者 的心脏负荷 ，导致 其心功能不全；⑤同时或先后输注大剂量凝血因子制品会 导致凝血功能失衡 ．导致输血凝血病。 (整理者：王鸿利 ，王学锋 ) 2008年 9月 编写人员(按姓氏笔划为序 ) 丁秋 兰 王学锋 王鸿利 孙 竞 华宝来 吴竞生 陈丽霞 杨仁 池 张心声 钟 小 红 赵 永强 上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海交通大学医学院附属瑞金医院 南方医科大学附属南方医院 中国医学科学院北京协和医院 安徽医科大学附属省立医院 中国医学科学院北京协和医院 中国医学科学院血液学研究所血液病医院 山东省血液中心 南方医科大学附属南方医院 中国医学科学院北京协和医院 附录 1 世界血友病联盟 (WFH)推荐《血友病防治指南》(2005) 发达国家凝血因子制品使用的推荐剂量及持续时间 关节 40～60 肌肉 40～60 1～2，效果 不 40～6O 明 显 时可 延 长 2～3．效果 不 4O～6O 明 显 时可 延 长 1～2．效果 不 明显 时 可延 长 2N3．效果不 明显 时 可延 长 髂腰肌 首剂 80～100 1~2 80～100 1~2 J Intern Med Concepts Pract 2009，Vo1．4，No．3 维持剂量 30～60 3～5．物 理 治 30～60 疗 时防 治 时 间需延长 中枢神经系统／头部 首剂 80～100 1~7 维持剂量 5O 8～2l 喉和颈部 首剂 80～100 1~7 维持剂量 5O 8～14 消化道 首剂 80～100 1-6 维持剂量 50 7～14 肾脏 50 3～5 深部损伤 50 5～7 大手术 术前 80～100 术后 60～80 1～3 40 6O 4 6 30~50 7～14 60~80 50 60~80 30 60~80 30 40 40 60~80 40-60 30～5O 20~40 3～5．物 理治 疗 时防 治时 间需延长 1~7 8~21 1～7 8～14 1～6 7～14 3~5 5~7 l～3 4~6 7～14 发展 中国家凝血因子制品使用的推荐剂量及持续时间 关节 10～20 肌肉 l0～20 髂腰肌 首剂 20～40 维持剂量 lO～20 中枢神经系统，头部 首剂 50～80 维持剂量 30～50 20-40 喉和颈部 首剂 维持剂量 消化道 首剂 维持剂量 肾脏 深部损伤 大手术 术前 术后 30~50 10~20 30-50 10-20 20-40 20~40 60~80 30~40 20~40 10～2O 1～2．效果不 明显时需延 长 2～3．效果不 明显时需延 长 10~20 10~20 1～2 15~30 3～5．物理治 1O～2O 疗时防治时 间需延长 l～3 4~7 8~14(或 211 1～3 4~7 1～3 4～7 3～5 5~7 l～3 4~6 7~14 50~80 30-50 20~40 30-50 10-20 30～50 10-20 15-30 15~30 50～70 30~40 20~30 10～2O l一2．效果不 明显时需延 长 2～3．效果不 明显时需延 长 l～2 3~5，物理治 疗时防治时 间需延长 1～3 4~7 8～14(或 211 1-3 4~7 1～3 4-7 3～5 5～7 l～3 4~6 7～14 内科理论与实践 2009年第 4卷第 3期 附录 2 血友病 A抑制物的诊治 (摘要 ) 一 、 血友病 A抑制物的诊断 FⅧ 抑制 物是 一由患者 体内产生的同种抗体 ，该抗体可 引起血浆 FⅧ水平降低和临床出血加重。 1．临床表现 ：出血症状突然加重 ，频率增加，或对以往 治疗措施无效。 2．实验室检查：①筛选试验可示PLT数量和功能、Pr、 Irr和 Fg正常，A r延长。②混合试验可示延长的 APrr不 能被等量 的正常 血浆纠正 ，且 随温育 时间的延长呈 进行性 延长(FⅧ水平下降)，证实存在时间依赖的抑制物。③FⅧ抑 制物滴度测定 (Bethesda法)对低滴度抑制物不敏感；推荐用 N~megen法 ．将患者 血浆与缓 冲后的正常人 血浆共 同温育 243 · 以保证体系pH值稳定 ，并将缓冲后的正常血浆与乏 FⅧ血 浆作对照，提高检测的准确度和灵敏度。④排除 LA，患者可 有各种依赖磷脂 的试 验如 PIJT中和试验 、稀释 的蝰 蛇毒 试 验 (dRVVT)、组 织凝 血活酶 抑制试 验 、高岭 土凝 血时 间 (KCT)等延 长 ，且不能 即刻 被正常血 浆纠正 ；而 补充外源 磷 脂后能缩短或纠正。 二 、血友病 A抑制物的治疗 1．控制出血：具体步骤见图 1。 2．抑制抗体 ：第 1方案为 ，泼尼松龙 1 mg／(kg·d)×3 周 加 IVIg 1 g／(kg·d)x2 d，加 或不 加 CTX 100~150 mg／d。 第 2方案为 ，泼尼松龙加或不加 IVIg，加 CTX／硫唑嘌呤 (6一TP)100~150 mg／d；IVIgCsA 2~5 mg／(kg·d)。第 3方案 为 ，氨 甲蝶 呤 (MTX)加 长春 新 碱 (VCR)／利 妥 昔 单 抗 (抗 CD20)等 。 低滴度抑制物 (≤5BU)患者出血 f 轻微出血 J DDAVP 3 g／kg，10~／d 或r FVW’或hFⅧ 50 U／kg (30~60U／kg，1~／12 h) J 如无禁忌加抗纤溶药 l I l r FV$ ~hrVW 100 U／kg，随后 10 U／(kg·h)或50～100 U／kg， 1次／12 h～1次，8 h，使血浆FⅧ达0．5 U／mL l 如无禁忌加抗纤溶药 J 如持续出血 l ／ 。 高反应型 (>5 BU)加低滴度抑制物 (≤5 BU) ／ ＼ 轻微出血 严重出血 J l rFVlla 90 ~kg，1次／2 h， 或PCC 50～100 U／kg，1次， 12 h，至出血停止，或200 U／(kg·d1加抗纤溶药 第l天 rFⅦa 90 ~kg，1次／2 h， 3～4次，以后延长间隔，至出血 停止或PCC 50～100 U／kg，1次／ 12 h，或PCC 200U／(kg·d)加抗 纤溶药 进人高反应组 ——— 、 。 高反应型 (>5BU)加高滴度抑制物 (≥5 BU) ／ ＼ 轻微出血 严重出血 J J rFVlla’90¨gkg，1次／2 h× 2～3次至 出血停止PcC 50～ 100U&g，1次／12 h，3～4次 加抗纤溶药 。～ ＼ 、～ 如无效 J 第1天 rFWa 90 g／ks，1次／2 h， 以后延长间隔，至出血停止，或 PCC<100 U／(kg次)；<2oo U／(kg。d) 加抗纤溶 ．／ 血浆置换或 体外免疫吸附 ：条件允许时首选制剂；剂量仅供参考，可根据病情决定 图 1 血友病 A抑制物 的治疗 附录3 含阿司匹林药物清单 J Intern Med Concepts Praet 2009，Vo1．4，No．3 (本文编辑：成乃昌)