HIV感染或艾滋病的免疫治疗

述 评 H IV感染或艾滋病的免疫治疗中国医科大学附属盛京医院感染科 ( 110004) 窦晓光 1 丁 洋 [关键词 ] 人类免疫缺陷病毒 艾滋病 感染 免疫重建 细胞介导免疫 1教授, 博士研究生导师, 中华医学会肝病学会常委, 中华医学 会传染病与寄生虫学会辽宁分会副主任委员 1 引 言 艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征 ( acquired immune deficiency syndrome, A IDS ), 是 H IV所引 起的致命性慢性传染病。自 1978年在美国纽约发 现第 1例艾滋病患者以来, 本病在世界范围内迅速 传播、蔓延, 至今已经在 189个国家中流行。在我 国, 于 1986年发现首例艾滋病患者。据估计, 目 前我国 H IV感染者可能已经达 104万例, 而且每 年递增的速度高于 30% , H IV感染或艾滋病的防 治任务非常艰巨。H IV感染以性传播为主要途径, 其次为血液传播。根据 H IV基因差异, H IV可分 为 H IV-1型和 H IV-2型, 其中以 H IV-1型为主要流 行株 (本文中如无特别说明, H IV即指 H IV-1)。 H IV进入人体后, 经过无症状期后进入艾滋病病 期, 主要攻击目标为 CD4+ T细胞, 致使机体的细 胞免疫功能缺陷, 随之继发各种严重的机会性感染 和肿瘤。以往的研究认为这种免疫功能的丧失是不 可逆转的, 但由于高效抗逆转录病毒治疗 ( high ly active antiretroviral therapy, HAART ) 的出现和推 广, 彻底改变了 H IV感染的进程。越来越多的研 究表明, 经 HAART治疗后 H IV感染或艾滋病患者 的免疫力可以恢复并能够对抗机会性感染。免疫治 疗是指利用免疫学原理, 针对疾病的发生机制, 人 为地调整机体的免疫功能, 达到治疗目的所采取的 措施。随着对艾滋病发病机制和免疫病理的深入研 究, 一些新的治疗策略和手段纷纷涌现。近年来, 在人体和灵长类动物进行的临床试验结果表明, 细 胞介导免疫 ( ce l-lmediated immun ity, CM I) 的治疗 可以抑制病毒复制、延缓疾病进展且可以使患者的 免疫功能得到重建。因此, 在国外出现了疫苗加抗 病毒治疗、细胞因子加抗病毒治疗、间断免疫刺激 等多种 CM I治疗新方法, 目的是诱导产生 H IV特 异性 T细胞反应, 这将在治疗 H IV感染或艾滋病 中起到非常重要的作用。本文就目前的 H IV感染 或艾滋病的免疫治疗进展作一简述, 以供临床参 考。 2 高效抗逆转录病毒治疗对艾滋病或 H IV感染患者免疫重建的局限性 H IV感染或艾滋病的基本治疗原则为抗病毒及 恢复免疫功能, 最终达到免疫重建。免疫重建的含 义是指 H IV感染或艾滋病患者经抗病毒治疗后, H IV所引起的免疫异常得以恢复至正常或接近正常 水平。具体为: ¹ CD4+ T细胞水平恢复正常; º CD4 + T细胞对记忆抗原刺激的反应能力恢复; » 患者体内异常的免疫激素恢复正常, 即由 CD4+、 CD8 + T细胞表达的免疫激活标志物水平恢复正常。 HAART指应用 3种或 3种以上的抗 H IV药物 联合治疗, 可持久地抑制血浆中的病毒至监测不到 的水平, 明显改善 H IV感染或艾滋病患者的疾病 进展和预后。现已 HAART可以部分恢复 H IV 感染或艾滋病患者的免疫功能。但 HAART治疗对 H IV感染或艾滋病患者的免疫重建有其局限性: ¹ HAART不能使所有艾滋病患者的免疫功能重建; º HAART不能重建抗 H IV的 CD4+ T细胞特异性 免疫反应, 这意味着患者需长期维持用药, 一旦停 药, 病情立即复发; » HARRT的不良反应较大, 可诱发病毒耐药株的产生。因此, 临床上需对接受 HAART的 H IV感染或艾滋病患者补充各种免疫分 子 (免疫球蛋白、细胞因子 ) , 提高机体的免疫功 能, 抵抗 H IV的入侵。 3 H IV感染或艾滋病的免疫治疗 CM I有广义和狭义之分, 广义的 CM I指除 T 细胞介导的特异性免疫外, 还包括巨噬细胞、树突 状细胞、自然杀伤细胞等的免疫作用。狭义的 CM I, 仅指 T细胞介导的免疫。基于 H IV感染对免 疫系统的损害主要是造成 CD4+ T细胞数量减少以 及 CD4+ T细胞和 CD8+ T细胞比例失调, 目前正 在使用或研制的 CM I包括应用 H IV疫苗、免疫诱 导剂和细胞因子进行间断免疫刺激治疗。 634 新医学 2008年 10月第 39卷第 10期 311 H IV疫苗 目前的 H IV疫苗研究主要针对 H IV-1型病毒。 在持续感染 H IV的过程中, 具有抗病毒功能的 T 细胞功能会逐渐受损, 尽管其原因尚未清楚, 但一 些临床试验的结果已表明, H IV疫苗治疗可使 H IV 感染或艾滋病患者的 T细胞功能得到一定程度的 恢复。美国学者 Mogg等 [ 1]对在美国进行的多项 /抗病毒-免疫 0 治疗的临床试验结果显示 HAART 治疗过程中, 间断注射 H IV疫苗, 可以明显提高 患者的 CM I反应, 增强抗病毒的能力, 促进免疫 重建。 31111 合成肽疫苗 该类疫苗是利用 H IV外膜糖 蛋白 gp120第 3可变区的免疫原性, 用人工方法将 该片断连接于其他大分子上而合成的疫苗。该疫苗 能诱导和加强细胞毒性 T细胞 ( cytotox icT lympho- cy te, CTL) 的免疫反应, 增强 H IV感染或艾滋病 患者的细胞免疫应答。法国 Gahery等 [ 2]报道 24例 艾滋病患者在 HAART治疗的第 0、3、和 6周注射 含有 6种合成肽的 H IV疫苗, 观察 CD4+ T细胞的 增生和 CD8+ T细胞产生干扰素-C的情况。结果, 注射 3次后, 74%的患者 CD4+ T细胞数量明显增 多, 并可诱导产生特异性 CD4+ T细胞, 70%的患 者 CD8+ T细胞数量明显增多, 并可诱导出特异性 CD8 + T细胞, 且干扰素-C水平明显升高。 31112 重组蛋白亚单位疫苗 细菌、酵母和真核 细胞等可高效表达并纯化 H IV病毒抗原蛋白。重 组蛋白亚单位疫苗正是利用该抗原蛋白免疫人体, 产生针对 H IV病毒的免疫反应。但其基本不能引 起机体产生细胞免疫, 而且诱导产生的中和抗体普 遍较弱。研究人员正对天然 H IV膜蛋白进行改造, 使其能产生比较强的中和抗体, 目前该试验还处于 临床Ó期阶段。 31113 重组载体疫苗 H IV重组载体疫苗是将 H IV重要抗原插入其他病毒或细菌基因组中, 并导 入人体使其表达, 从而诱导人体产生对表达产物及 载体的免疫应答。丹麦正在研制的改良安卡拉株牛 痘病毒载体疫苗为治疗性疫苗, Ñ、 Ò期的临床试 验表明其对 H IV感染者是安全的, 并且能在感染 者体内诱导免疫反应, 进一步的临床试验正在观察 其对 H IV感染的治疗效果。 31114 DNA疫苗 H IV DNA疫苗是将重组 H IV 核心病毒序列的蛋白基因注射到体内, 使其在体内 表达而诱导产生免疫反应。近年 Lor i等 [ 3] 采用 Derm av ir皮肤贴剂治疗 H IV感染或艾滋病患者, 取得了一定的疗效。 Dermav ir皮肤贴剂含有 H IV 抗原质粒的小微粒, 可渗透到患者皮肤中, 并进入 到内皮中的朗格汉斯细胞内, 朗格汉斯细胞成熟后 转变成树突细胞, 树突细胞可以有效地将 DNA编 码的抗原传递给 T 细胞, 产生细胞免疫反应。临 床前研究和Ñ期临床试验结果显示, H IV感染或艾 滋病患者可以很好地耐受 D ermav ir皮肤贴剂, 且 安全性高。今后还要加上分子佐剂, 会提高其疗 效。目前该方法已进入 Ó期临床试验阶段, 研究结 果显示该法可以明显提高 HAART患者的疗效和促 进其免疫重建。 312 联合用药 31211 联用细胞因子和 H IV疫苗 英国学者 H ar- dy等 [ 4]开展了 HAART联合白介素-2和治疗性疫苗 的Ñ期临床试验。具体的方法是 36例患者先用 HAART治疗 17周, 然后随机分为 4组, A组继续 HAART治疗; B组加用白介素-2, 每日 2次, 共 5 d, 每隔 4周重复 1次, 共 3个周期; C组, 予 白介素-2 (用法同 B组 ), 同时加用 H IV疫苗, 每 3个月 1次; D组加 H IV疫苗 (用法同 C组 )。所 有患者的疗程均为 65周。结果表明, 无论是加用 白介素-2, 还是白介素-2联合 H IV疫苗均可诱导 出特异性 H IV T细胞反应, 并可见这种特异性反应 与白介素-4的产生呈负相关, 而单纯接受 HAART 治疗这组的患者则无此反应。 31212 联用免疫增强剂和 H IV疫苗 K ilby等 [ 5] 领导了 1个抗病毒-免疫全球多中心部分双盲、随 机Ò期临床试验。在 19个 H IV治疗中心中, 将 81 例患者随机分成 4组, 分别采用安慰剂、H IV疫 苗、白介素-2加安慰剂、H IV疫苗加白介素-2, 每 8周给药 1次, 同时给予 HAART治疗, 50周后停 药观察病毒载量和 CD4+ T细胞计数。初步结果以 显示, H IV疫苗组以及 H IV疫苗加白介素-2组的 病毒学反弹较低, 但未见到诱导出特异性的 CD4+ T细胞反应。 4 小 结 以往临床上曾进行过多种免疫疗法, 包括被动 输入特异的 H IV抗体或细胞、细胞因子或应用调 节免疫的疗法等, 但均由于不能从根本上控制 H IV 的大量和迅速复制而未获得理想的疗效。近年来, 抗病毒-免疫联合疗法如疫苗加抗病毒治疗、细胞 因子加抗病毒治疗或间断刺激免疫的新探索取得了 635新医学 2008年 10月第 39卷第 10期 较好的效果, 但多数尚在临床试验中, 有待于进一 步扩大临床病例数并经疗效验证后才能正式应用于 临床治疗。 [参考文献 ] [ 1 ] MOGG R, MEHROTRA D V1 Analys is of an tiretrov iral immuno- th erapy trialsw ith poten tially non-norma land incom p lete longitud-i nal d ata[ J] 1 S tatM ed, 2007, 26 ( 3) : 484-4971 [ 2] GAHERY H, DANIEL N, CHARMETEAU B, et al1 N ew CD4+ and CD8+ T cell responses indu ced in chron ica lly H IV type-1-in- fected p at ien ts after imm unizationsw ith an H IV type 1 lipopept ide vaccine[ J]1 AIDS R esH um R etroviruses, 2006, 22 ( 7 ) : 684- 6941 [ 3] LOR I F, CALAROTA S A, LISZIEW ICZ J1 Nanochem is try-based imm unoth erapy for H IV-1 [ J ] 1 Curr M ed Chem, 2007, 14 ( 18 ): 1911-19191 [ 4] HARDY G A, IMAM I N, NELSON M R, et al1 A phase Ñ , random ized study of comb in ed IL-2 and therap eut ic imm un isation w ith an tiretrov ira l th erapy[ J ] 1 J Imm une B ased Ther Vaccin es, 2007, 11 ( 5 ): 61 [ 5] K ILBY J M, BUCY R P, M ILDVAN D, et al1 A random ized, part ially b linded phase 2 trial of an tiretrov ira l therapy, H IV-speci-f ic immun izat ions, and in terleuk in-2 cycles to promote eff icient control of v iral rep licat ion ( ACTG A5024 ) [ J] 1 J In fect D is, 2006, 194 ( 12 ): 1672-16761 (收稿日期: 2008- 04- 28) (编辑: 林燕薇 ) 实践荟萃 高脂血症性急性胰腺炎 1例 河北滦南县医院内科 ( 063500) 刘晓丽 何宝兰 患者男, 48岁。因腹痛 3 d、发热 2 d于 2007-03-07入 院。患者于 3 d前无明显诱因出现上腹部隐痛, 1 d后又出 现右下腹部隐痛、发热, 体温 371 5~ 3812e 。当地医院诊 断为急性阑尾炎, 予静脉滴注头孢噻肟钠及对症治疗 2 d, 病情无好转而入我院。患者发病前无暴饮暴食、过度饮酒 等。无胆石症、肿瘤、药物和病毒感染病史。有高血压 5 年、 2型糖尿病及高脂血症病史 3年, 长期口服降压灵、 二甲双胍、格列齐特、辛伐他汀等药物。体格检查: 体温 3813e , 脉搏 86次 /分, 呼吸 20次 /分, 血压 140 /90 mm- Hg ( 10 mmH g = 11 33 kPa)。体形肥胖, 神志清晰, 精神 差, 自主体位。双肺呼吸音清, 未闻及干、湿啰音。心率 86次 /分, 心律整齐, 未闻及病理性杂音。腹部平坦, 无 肌紧张, 上腹部及右中、下腹部轻度压痛, 无反跳痛 , 墨 菲征 ( - )。肝、脾肋下未触及。肠鸣音正常。实验室及 辅助检查: 血常规示血红蛋白、红细胞及血小板正常 , 白 细胞 18 @ 109 /L, 中性粒细胞 0185, 淋巴细胞 01 15。尿常 规示尿糖 ( 7 )、蛋白 ( - )、酮体 ( - )。总胆固醇 8 mm o l/ L, 甘油三酯 17 mm o l/L, LDL-C 415 mm o l/L。血淀粉酶 800 U /L (正常值 800~ 1 800 U /L ), 尿淀粉酶 600 U /L (正 常值 800~ 3 000 U /L )。血糖 19 mm o l/L。心电图、X线胸 片、立位腹部平片无异常。初步诊断: ¹ 阑尾炎? º 2型 糖尿病; » 高脂血症。予抗感染药物、胰岛素、调脂药物 治疗 2 d后病情仍无好转, 腹部仍然疼痛。进一步复查血 淀粉酶 820 U /L, 尿淀粉酶 700 U /L, 甘油三酯 16 mmo l/L, 血糖 17 mm o l/L。腹部 CT示胰腺炎改变。考虑为高脂血症 性急性胰腺炎。予抗感染治疗, 同时予禁食、持续胃肠减 压、营养支持、补充血容量、纠正水电解质平衡紊乱, 静 脉滴注奥美拉唑, 予生长抑素和降糖、调脂药物。20 d后 病情控制, 腹部疼痛消失, 复查甘油三酯 615 mm o l/L, 血 糖 10 mmo l/L, 好转出院。 高脂血症性急性胰腺炎是指由高脂血症引起的胰腺炎, 又称高甘油三酯血症性急性胰腺炎, 其诊断依据为 : ¹ 有 急性胰腺炎的临床表现, 如腹痛、恶心或呕吐等; º 发病 后血清甘油三酯水平超过 1113 mmo l/L; » 具有胰腺炎的 影像学证据 (如 CT、超声 ); ¼进行急性胰腺炎病因的鉴 别诊断, 排除其它致病因素如患者有嗜酒、胆道结石, 肿 瘤、缺血、Oddi括约肌功能障碍、药物和病毒感染等; ½ 血、尿淀粉酶可正常或升高 [ 1, 2]。高脂血症性急性胰腺炎 如未能早诊断、早治疗 , 有可能出现休克、MODS等并发 症, 严重时可危及生命 [ 2]。该患者无暴饮暴食、过度饮酒 等诱因, 临床症状、体征均不典型, 接诊医生只是注意到 患者血脂及血糖升高, 先入为主地认为其是高脂血症、糖 尿病, 没有将腹痛与两者联系综合判断, 只是按照高血脂 症、糖尿病治疗, 治疗无效时、行腹部 CT检查才最终确 诊。因此, 对于血脂、血糖异常, 合并腹部疼痛的患者, 要考虑高脂血症性急性胰腺炎, 及时行必要的影像学检查 以协助诊断, 其治疗可采用内科保守治疗, 在治疗急性胰 腺炎的基础上, 可予口服调脂药物, 合并糖尿病者予降糖 药物。严重者可采用血浆置换、血清过滤和血脂吸附等治 疗方法。 [参考文献 ] [ 1] 吴河水, 张磊, 王春友, 等 1高脂血症性胰腺炎的诊治: 附 46例分 析 [ J] 1中国普通外科杂志, 2006, 15 ( 11) : 813-8151 [ 2] 徐家裕 1急性胰腺炎的病因与病理学研究进展 ) )) 消化系统疾病 ( 11) [ J] 1新医学, 2002, 33 ( 7) : 440-4421 (收稿日期: 2008- 06- 10) (编辑: 刘穗云 ) 636 新医学 2008年 10月第 39卷第 10期