第22章抗心肌缺血药

null 抗心肌缺血药 学习要点： 1.了解心肌供氧和耗氧的因素和心绞痛发生的机制； 2.掌握抗心绞痛药物的作用点、作用机制、适应症和应用注意问题。 抗心肌缺血药 学习要点： 1.了解心肌供氧和耗氧的因素和心绞痛发生的机制； 2.掌握抗心绞痛药物的作用点、作用机制、适应症和应用注意问题。null 心绞痛类型： 1 ． 劳累性心绞痛 2．  自发性心绞痛 3．  混合性心绞痛 药物治疗心绞痛的目的： 1．控制症状，↓心肌损害 2．预防发作 决定心肌供O2与需O2的因素决定心肌供O2与需O2的因素心舒张期长短血管外压力null缺血性心脏病： 供O2↓/需O2↑ O2的供需失去平衡→心绞痛或心肌梗死 供O2↓ 需O2↑ 冠A粥样硬化 心力↑ 冠A痉挛 心率↑ 冠A血栓形成 （运动、情绪改变） 临床上以“三项乘积”或“二项乘积”评估 心肌耗氧量 心绞痛 心绞痛   抗心肌缺血药的抗心绞痛机制抗心肌缺血药的抗心绞痛机制1. 增加心肌供O2 舒张冠A 解除冠A痉挛 ↓心前后负荷→↓心室舒张末期压力→心内膜下区血流↑ ↓心率→↑冠A血流灌注时间 抑制或消除血栓的生成 2.减少心肌耗氧2.减少心肌耗氧扩张血管,减轻心脏负荷 – 小静脉扩张—心脏前负荷↓—心室壁张力↓ – 小动脉扩张—外周阻力↓—心脏后负荷↓ 抑制心肌收缩力,减慢心率 3. 改善心肌代谢 降低细胞内Ca2+浓度，保护线粒体功能，降低非酯化脂肪酸，促进脂代谢转化为糖代谢，纠正心肌代谢紊乱。 3. 改善心肌代谢 降低细胞内Ca2+浓度，保护线粒体功能，降低非酯化脂肪酸，促进脂代谢转化为糖代谢，纠正心肌代谢紊乱。 抗心绞痛药物分类： 抗心绞痛药物分类： 1.硝酸酯及亚硝酸酯类：如硝酸甘油等。 2.β受体阻断药：如普萘洛尔等。 3.钙拮抗剂：如硝苯吡啶、硫氮卓酮、心可定等。 硝酸酯和亚硝酸类 硝酸酯和亚硝酸类硝酸甘油(Nitroglycerin) 药理作用： 基本作用：直接松弛各种平滑肌 松弛血管平滑肌最显著，所松弛的节段 与剂量有关 null低剂量则显著抑制血小板的聚集 nullCGMP↑ 松弛血管机制： Nitroglycerin ↓SH NO或SNO（亚硝巯基） ↓+ 鸟苷酸环化酶 ↓+ 抑血小板 Ca2+内流↓ Ca2+外流↑ 激活蛋白激酶 血管平滑肌胞内Ca2+ ↓ 血管舒张 null舒张V→回心血量↓→心室舒张末期压力↓ 心室 心室容积↓ 壁张 抗心绞痛机制： 1．↓心肌耗O2： 心室射血时间↓ 力↓ 舒张阻力血管→外周总阻力↓→BP↓ （较大剂量） null2．舒张冠A，↑心肌供血供O2： （1）选择性舒张冠A输送血管，并舒张 狭窄血管，利于血液流入狭窄远心端 舒张非缺血区输送血管→利于血经 侧枝分流向缺血区 （2）↓心前负荷→↓心室舒张末期压力→ 利于血从心外膜下区流向心内膜下 区 null（3）剌激侧枝血管的生成，舒张侧枝 血管 （4）心肌耗O2↓继发非缺血区血管阻 力↑，迫使血流从非缺血区流到 缺血区 （5）预防/逆转冠A收缩和痉挛 nullnull注意：血管舒张→BP↓→反射性兴奋心脏→心肌收缩力↑、心率↑→耗O2↑→部份抵消其有益作用 体内过程： 口服生物利用度仅8% ∴不宜口服给药；舌下含服起效快(1-2min)，但作用持续短(30min),常作急救用 null应用： 1．各型心绞痛： 速效、高效、方便、经济、能迅速控制发作，↑运动耐量，改善缺血心电图，↓运动时心律失常的发生 一般舌下含0.3～0.6mg或喷雾剂每次0.4mg，必要时５min再给一次 预防：贴膜片剂或其他长效硝酸酯类 与β受体阻断药合用可提高疗效null2．急性心肌梗塞： ↓心肌损伤，缩小梗塞范围 急性心肌梗死者需静脉给药的指征： 1．  长时间或反复胸痛 2．    BP高（>150/100mmHg） 3．    左室功能不全 4．    乳头肌功能失调者 3.心功能不全 null 失效原因： 1. 产生耐受性：↑剂量 2. 变质失效：改用它药 3. 病情恶化：积极治疗 4. 用法不当：含化剂不能PO，PO剂不能 含化 5. 少部份患者（10%）无效 6. 口腔粘膜干燥 7. 误诊 null注意： 1．置密闭棕色瓶，存效期6个月 2．失效：（1）无疗效 （2）无头胀感 （3）舌下无麻剌感或烧灼感 3．发作前数min用药效果最好 4．患者取半卧位效果更佳，但可能头晕 5．出现诱因应预防给药 null不良反应： 血管舒张所致不良反应 长期大剂量可致高铁血红蛋白血症 null快速耐药性： 持续给药24~48h即可产生耐药性，短时停药即可恢复 短效制剂一般少出现耐药性，如舌下给药2~3次/天×2周，疗效不↓ 禁忌症： 脑颅外伤、脑出血、严重贫血、低BP、低血容量、过敏（禁）；眼内压↑（慎） 耐药机制耐药机制1． 血管平滑肌SH消耗过多 2． BP↓→反射性引起交感N、肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋→Na、水潴留 3． 鸟苷酸环化酶活性↓ 4． 细胞外水分进入血管腔 5． 受体往下调节：高亲和力受体↓ null 对策 1． 治疗从小剂量开始 2．采用间竭疗法 3．补充SH供体：如N-乙酰半胱氨酸或蛋氨酸 4． 避免大量、无间竭地使用缓释剂 5． 联合用药 6．食用肉类、蛋白可提供丰富SH基 null硝酸异山梨醇酯 （Isosorbide Dinitrate） 特点： 起效较慢，较弱，较持久   5-单硝酸异山梨醇酯 （Isosorbide-5-mononitrate） 疗效与硝酸异山梨醇酯相似 β受体阻断药 β受体阻断药普萘洛尔(Propranolol) 药理作用 降低心肌耗氧量：通过阻滞β受体，减慢心率，减弱收缩力，减少心肌耗氧量。 null改善心肌代谢：改善缺血区对葡萄糖的摄取，保护线粒体的结构和功能，维持ATP和能量供应；促进氧和血红蛋白的分离。 改善缺血区心肌供血：HR减慢，舒张期延长，同时心肌耗氧量降低，使非缺血区阻力增大，迫使血液流向缺血区。 临床用途临床用途 主要用于劳累性心绞痛的治疗，但慎用于自发性心绞痛。 硝酸甘油和β受体阻断药合用抗心绞痛更好。硝酸甘油和β受体阻断药 合用抗心绞痛硝酸甘油和β受体阻断药 合用抗心绞痛1.抗心绞痛作用协同 2.互相弥补不足 心率 心室壁张力 冠脉阻力 硝酸甘油 ↑ ↓ ↓ β受体阻断药 ↓ ↑ ↑ 3.降低血压作用相加，应予注意！ 不良反应不良反应 心动过缓、低血压及诱发或加重心力衰竭。 对心内传导阻滞和支气管哮喘一般禁用。注意事项注意事项变异型心绞痛不宜应用 宜从小剂量开始：个体差异大 停药有反跳 久用可致血脂升高 心动过缓、低血压、心力衰竭、心传导阻滞、支气管哮喘一般禁用。 钙拮抗药 钙拮抗药常用药物： 硝苯地平（Nifedipine 心痛定） 维拉帕米（Kdrapamil 异搏定） 地尔硫卓（Diltiazem）抗心绞痛作用抗心绞痛作用阻断L-型电压依赖性Ca2+通道引起下述效应： 1．舒张外周阻力血管→↓心脏后负荷→↓心室壁张力与心室射血时间↓（硝苯地平最强） 2．抑制心脏收缩性、↓心率→心肌耗O2 （硝苯地平无此作用）null3．舒张冠A→↑心肌供O2，增加侧枝循环 4. 保护心肌作用：缺血时细胞内钙超负荷，线粒体肿胀失去氧化磷酸化的功能。阻止Ca2+内流，减缓Ca2+超负荷所致细胞损伤。 5. 抑制血小板聚集：阻止Ca2+内流，降低血小板内Ca2+浓度，抑制血小板聚集。 应用应用1．抗心绞痛：对各型心绞痛有效，对自发性型心绞痛疗效尤佳（首选） 2．急性心肌梗塞：用地尔硫卓，可缩小梗塞范围，↓死亡率 注意：硝苯地平可致反射性心脏兴奋，治疗心绞痛时，应与β-受体阻断药合用小结小结 抗心绞痛药的合并应用 抗心绞痛药的合并应用上用一种药物控制心绞痛，但如效 果欠佳者应合并用药 由于不同类型药物的作用机制不同，合 并用药可↑疗效，互相抵消不良反应。思考题思考题硝酸甘油抗心绞痛机制是什么?它有哪些不良反应?如何避免其耐受性的产生? β受体阻断药抗心绞痛机制是什么? 硝酸甘油与普萘洛尔合用于治疗心绞痛有何优点?为什么?（从其作用原理解释合用疗效↑，不良影响互相抵消）