乙肝病毒自然史与治疗

nullnull复旦大学附属华山医院 翁心华乙型肝炎病毒感染的 自然史及其对治疗的启示全球HBV流行的影响全球HBV流行的影响WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov几乎全球一半的人口生活在HBV高流行区世界人口60亿20 亿人具有HBV感染的证据3–4 亿人慢性HBV感染25–40% 死于肝硬化和肝癌 每年100万人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌 HBV 流行分布的历史回顾HBV 流行分布的历史回顾慢性感染的流行率 8% – High 2–7% – Intermediate < 2% – Low感染发生的主要年龄儿童围产期和儿童成人既往感染的流行率40– 90% 16– 55% 4– 15%CDC, 1991资料陈旧 HBeAg（-）HBV 流行增多 高流行区人口迁移影响增大nullnull2002年和1992-1995年HBsAg流行率分地区和人群的比较(%)（Ⅲ）地区 城市 农村 合计 人群 疫苗接种 未接种疫苗2002年* 4.62 9.43 7.48 4.51 9.511992-1995年 8.08 10.49 9.72 下降幅度 42.82 10.10 23.04 * ≥ 3 岁人群梁晓峰,等. 中华流行病学杂志, 2005,26:655-658null我国乙型肝炎的流行情况乙型肝炎患病率约 1000/10万 与HBV感染有关的死亡率23/10万 其中肝癌13/10万 根据传染病和疾病检测网统计 急性肝炎年发病约270万 其中乙型肝炎占10％～30％ 乙型肝炎年发病率约22.5/10万～72.5/10万HBV感染的传播母婴传播：围生 (产) 期传播是母婴传播的主要方式 分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播(Ⅰ) 经破损的皮肤和黏膜传播： 未严格消毒的医疗器械、注射器(Ⅱ-2) 侵入性诊疗操作和手术(Ⅱ-2) 静脉内滥用毒品(Ⅰ) 修足、纹身、扎耳环孔(Ⅲ) 医务人员工作中的意外暴露(Ⅲ) 共用剃须刀和牙刷等(Ⅲ) 性接触传播：多个性伴侣者，HBV感染危险性增高(Ⅰ) 血和血制品：对献血员筛查HBsAg后显著降低HBV感染的传播Hepatitis B. World Health WHO Web site .http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25. 乙型肝炎病毒传播途径年龄组 感染途径 新生儿 母婴传播 (围产期) 家庭传播 (皮肤不完整)儿童期青春期/成人 性接触 注射吸毒的器具 职业暴露乙型肝炎病毒传播途径 所有年龄 危险注射 其他与卫生保健相关的因素 每年全球不安全注射对HBV等感染的影响每年全球不安全注射对HBV等感染的影响不安全注射所致感染人数 21,700,000 2,000,000 96,000占所有新感染% ~33 ~42 ~2疾病 HBV HCV HIVhttp://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs231/en/16,000,000,000 注射/年 ~ 33% 发展中国家不安全注射 null我国西部5省2000年安全注射情况调查人数 894 847一次性注射器 26.1％ 22.4％玻璃注射器 27.5％ 27.3％两者兼用 46.4％ 50.3％ 预防接种 临床治疗一人一针一管 33.3% 54.5% 50.0% 29.0% 43.5%一人一针 58.3％ 39.4％ 43.8% 67.8% 50.9%多人一针 8.4％ 6.1％ 6.2% 3.2% 5.6%煮沸消毒 19.4％ 19.4％ 18.8% 19.4% 19.2% 城市 农村1层 农村2层 农村3层 合计高压消毒 80.6％ 77.8％ 78.1% 77.4% 78.5%李慧, 等. 中国免疫, 2001,7:218-220 李艺星, 等. 中国计划免疫, 2002,8:341-343null不安全注射危害的实验证据注射后留在针尖上的第一滴液体，在39次中有17次 发现红细胞，红细胞由针尖处转移到注射器内的液体 中只要45秒。 注射10-7ml 1:10补体结合滴度的HBsAg血浆，可引 起隐性感染，并可能成为携带者；注射10-4ml 可引 起显性感染。 对静脉吸毒人群HBV感染研究结果显示：HBV感染 标志阳性率为88.24%；HBsAg携带率为40.81%。null 日常工作或生活接触，如同一办公室 工作(包括用计算机等办公用品)、握手、 拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用 厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染 HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播未被 证实。null有症状感染慢性感染感染年龄出生1-6月7-12月1-4岁其它年龄 儿童及成人100806040200不同年龄HBV感染的临床转归100806040200慢性化率症状性感染null感染时年龄是影响慢性化的主要因素(Ⅰ)围生(产)期感染的慢性化率 90% 婴幼儿时期感染的慢性化率 25％-30% 5岁以上儿童，成人 2%-5%Lai, et al. Lancet 2003; 362:2089急性自限性HBV感染 急性自限性HBV感染 急性感染HBV在经过4-10周的潜伏期之后，血液中易发现HBsAg 感染早期抗体IgM型 抗HBc 急性感染时病毒滴度非常高——时常达到109-1010/ml 流行病学研究同样表明，在急性HBV感染中，垂直传播及水平传播均常见。 非细胞毒性清除机制是成人急性感染病毒清除的主要机制 1%左右会出现暴发性肝炎，预后严重，生存率仅30％左右null 国人感染HBV起始于幼龄期 幼龄感染 成年感染90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 <1%暴发肝炎非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ） 40%肝硬化 95%清除病毒 5%慢性感染非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ） 15~20%肝硬化 Gow pj et al. BMJ 2001; 323:1164null急性自限性及慢性HBV感染中不同血清学 和分子标记物的变化过程慢性HBV感染的自然病程HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症慢性HBV感染的自然病程 免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期 再活动活动性慢性乙型肝炎 肝硬化HBsAg 活动性慢性乙型肝炎 肝硬化Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181null幼龄感染者多维持长时间免疫耐受 高水平病毒血症 高水平 HBeAg ALT/AST 持续正常肝组织学正常或轻微改变 至今不能改变免疫耐受状态 对当前的抗病毒治疗无应答 免 疫 耐 受 期 的 特 点null指血清HBsAg阳性 一年连续随访3次以上血清ALT均在正常范围 HBeAg阳性或阴性 HBV DNA阳性 HBV 携带者中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南免疫清除期的特点免疫清除期的特点出现乙肝急性发作往往预示进入免疫清除期，患者处于较活跃的免疫应答状态 肝炎急性发作的临床表现谱广，横跨无症状的急性发作，仅表现为ALT升高，直至出现失代偿或肝衰竭等重症表现 在慢性乙肝急性发作的病例中，肝脏活检常提示为小叶性坏死炎症改变，在肝内呈不均一分布，严重者可见桥样坏死 HBeAg血清转换：免疫清除期最有价值的事件HBeAg血清转换：免疫清除期最有价值的事件自发性血清转换的比例极低（一般<5%） 出现HBeAg血清转换的患者往往可获得持续性的缓解，而且预后较好。因此HBV DNA阴性合并HBeAg血清学转换常被视为HBeAg阳性患者抗病毒治疗的终点 研究显示，在出现HBeAg血清学转换前，常会发生暂时性的急性发作，提示存在HBV复制，以及表达HbcAg/HBeAg 的肝脏细胞正在进行“免疫清除”。炎症水平与抗病毒治疗时机炎症水平与抗病毒治疗时机ALT升高的水平可以反应免疫应答的强弱 ALT水平升高较显著的患者出现HBeAg血清转换的机率也会较高 在对肝炎发作时ALT水平升高超过2×ULN以及5×ULN的患者进行跟踪随访，发现ALT>5ULN的患者中，出现自发HBeAg血清转换的比率要远高于2ULN的患者 AFP升高超过100ng与出现桥样坏死也是患者出现HBeAg血清转换的预测因素HBeAg血清转换者仍存在病毒血症HBeAg血清转换者仍存在病毒血症至少70-85%的有抗HBe抗体的人群其血液循环中有可被检测到的病毒DNA，以103-105/ml这一范围较具代表性， 基于HBV病毒体较短的半衰期（大致为一天），这样的水平只有当存在持续不断的病毒复制时才能维持；基于这一原因，任何HBsAg检测阳性结果者都应该推测其有某种水平的持续性病毒血症。低（非）复制期的特点 低（非）复制期的特点 无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低 (非) 复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎 HBeAg阴性携带者是与众不同的一组病例。此类携带者的病毒DNA水平较低，ALT水平相对正常，预后也较好。ALT水平持续异常与病毒DNA水平升高的HBeAg阴性携带者被称之为HBeAg阴性的慢性乙肝，是当前广泛收到重视，应该予以治疗的一个亚组 非活动性HBsAg携带 非活动性HBsAg携带血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性 HBV DNA阴性或低于检测低限 一年连续随访3次以上血清ALT均在正常范围 如进行病理检查，肝脏炎症坏死程度Knodell计分或其他的半定量计分系统应小于4分或轻微。 相对稳定，约25%病情重新激活REF：中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南 慢性乙肝的结局 慢性乙肝的结局null影响肝硬化发生的因素(Ⅰ)人口特征 男：女，2.2~18倍 临床特征 5年后肝硬化的发生，F1，0 F2，6％ F3，17％ HBVDNA负荷 病毒载量高 HBeAg持续阳性 ALT水平高或反复波动 嗜酒使肝硬化危险性增加6倍 合并HDV、HCV、HIV感染 合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位数) 合并HIV感染，肝硬化危险性增加4.2倍Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Rosina F, et al. Gastroenterology, 1999,117:161-166 Colin JF, et al. et al. Hepatology, 1999,29:1306-1310 BrunettoMR, et al. J Hepatol, 2002,36:263-270 Mazzella G, et al. J Hepatol, 1996,24:141-147 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426null影响肝癌发生的因素(I)男：女，3~6倍 年龄 肝脏炎症和纤维化 100人年肝癌的发生，无症状携带，0.1 无肝硬化未治疗慢乙肝，1.0 未治疗亚洲代偿肝硬化，3 ~ 8 HBeAg阳性 HBVDNA持续阳性和负荷 HBV DNA 阳性：HBV DNA阴性，2.63倍 持续的肝脏炎症，ALT增高、波动 合并HDV、HCV、HIV感染 合并HDV感染，肝癌发生危险性增加3倍 嗜酒 黄曲霉素Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Benvegnu L, et al. Cancer, 1994,74:2442-2448 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895null影响肝硬化失代偿的因素(Ⅱ-2)年龄 肝功能 白蛋白 胆红素 门静脉高压 血小板 脾肿大 HBV感染状态 5年存活率，HBeAg阳性， 79％ HBeAg阴性/HBVDNA阳性，86％ HBeAg阴性/HBVDNA阴性，97％ HBVDNA阳性：HBVDNA阴性 失代偿发生率， 4倍 死亡发生率， 5.9倍Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-666 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895 Evans AA, et al. J Infect Dis, 1997,176:845-850HBV 负荷在预测肝脏疾病中的作用HBV 负荷在预测肝脏疾病中的作用Chen G, et al. AASLD 2004. Abstract 996.nullHBV DNA高负荷促进了肝硬化的发生§ N=3,774; p value for log-rank test, <0.001Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press)null随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加 nullHBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关（无HCC）HBV DNA < 105cps/mL RR=1.5 (0.2–11.8)HBV DNA (-)HBV DNA ≥ 105cps/mL RR=13.4 (1.9–97.1)Chen G et al. 55th AASLD Boston, Nov 2004; Poster 13621.000.960.920.880.840.800123456789101112存活时间 (年)存活率（％）null标志物阴性 (按血库筛查) HBsAg -, 抗-HBc + HBsAg +, HBeAg -, ALT 正常 HBsAg +, HBe-血清转换 (自然或治疗后转换) HBsAg +, HBeAg +, ALT  HBsAg +, HBeAg -, ALT 10110210310410510610710810910101011HBV DNA (copies/mL)<10%疾病谱与血清HBV DNA 水平慢性HBV感染肝癌的发病率 (Ⅱ-2)慢性HBV感染肝癌的发病率 (Ⅱ-2)HBsAg HBeAg ALT Relative Risk -- -- 正常 1 (23/71,105 person-yr) -- -- 升高 5.4 + -- 正常 10.3 + -- 升高 29.3 + + 正常 61.3 + + 升高 109Yang et al NEJM, 2002; 347:168-74nullHBV 病毒载量决定了肝癌的发生Chen, et al. EASL 2005 ParisHBV负荷决定了肝癌的死亡率Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362HBV负荷决定了肝癌的死亡率DNA Low < 105 cps/mL RR=1.8 (0.5-5.8)HBV DNA ≥ 105 cps/mL RR=9.9 (3.2-31.0)HBV DNA < 103 cps/mL 生存分布函数生存时间 (年)基于基线HBV病毒载量的HCC死亡率null 总亲属数 总死亡人数 HCC 其他肿瘤 其他肝脏 其他疾病无肝炎病毒感染 8662(56.2%) 151(1.7%) 19(12.6%) 48(31.8%) 4(2.6%) 80(53.0%)HBV感染组 5830(37.0%) 196(3.4%) 95(48.7%)* 32(16.2%) 27(13.7%)* 42(21.3%)肝癌的发生中，HBV感染比家族史更重要(Ⅱ-3)台湾地区：历时8年对肝癌患者三代直系亲属的调查，15410人* 与无肝炎病毒感染组相比，p<0.05Tai DI, et al. J Gastroenterol Hepatol 2002,17:682-689null84Niederau et al. N Eng J Med 1996病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**According to the proportional hazards modelIFNα治疗后取得HBeAg 血清转换 对临床结局的影响nullIFNα 对HBeAg（-）慢性乙肝患者 获得持续应答后的远期益处Adapted from Papatheodoridis et al 2001年年4681012142IFN治疗，持续应答 (SR) 未治疗 IFN治疗，非持续应答 SR与未SR相比，P=0.027 SR者与未SR者相比，P=0.019 SR与未SR相比，P=0.048 SR者比未治疗者相比，P=0.0124681012142存活患者的比例无并发症患者的比例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.2nullIFN降低了乙型肝炎肝硬化患者肝癌的发生Camma C, et al. J Hepatol. 2001;34:593.对照组有效治疗组有效Z = -3.50 2P=0.00047危险性差异, 95% 可信限–0.500.20.30.1–0.1–0.2–0.4–0.3null拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展(I)疾病进展患者的比例 月安慰剂 (n=215)ITT 人群拉米夫定(n=436)p=0.001拉米夫定安慰剂P=0.00121%9%Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. nullLiaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 慢性乙肝自然史的研究对治疗的指导意义慢性乙肝自然史的研究对治疗的指导意义治疗的首要目标应是降低HBV的复制，从而减轻坏死炎症反应，进而组织纤维化的进展，降低肝癌的发生，延长生存期。 治疗应答可分为三个阶段治疗应答可分为三个阶段第一阶段，HBV复制得到抑制（表现为HBV DNA的降低）；肝脏坏死炎症翻译减轻，纤维化稳定，甚至出现逆转，但仍存在再活动的危险。 第二阶段，若是能达到并维持足够的抗病毒作用（HBV DNA 水平<100,000 copies/mL），并且获得有效的免疫应答，受感染的肝细胞得到清除，则可能出现HBe 血清转换；患者出现再活动的风险较低； 第三阶段，若HBV 的复制得到完全的抑制（表现为用敏感的方法也检测不出血清HBV DNA），获得稳定的HBe血清转换，HBsAg可能出现阴转（出现或不出现HbsAg血清转换），肝脏坏死炎症病变完全消失，患者无再乙肝再活动的风险。 95％的患者停留在治疗的第一或者第二阶段。免疫清除期启动抗病毒治疗是最佳时机 免疫清除期启动抗病毒治疗是最佳时机 免疫清除期启动抗病毒治疗是最佳时机 免疫清除期启动抗病毒治疗是最佳时机 总 结总 结乙肝的自然史呈多样性 合理的治疗策略必须从慢性乙肝的类型以及疾病所处的阶段来个体化制定治疗。