头孢克肟的合成工艺研究

. 357 . 收稿日期：2009-10-10 作者简介：付德才，男，生于1963年，教授，主要从事药物合成与教学。E-mail: DC6310@sina.com 中国抗生素杂志2010年5月第35卷第5期 头孢克肟的合成工艺研究 付德才 刘立英 李志伟 徐成博 (河北科技大学，化学与制药工程学院，石家庄 050018) 摘要：目的 优化头孢克肟的合成工艺。方法 以7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸与2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(z)-(叔丁氧羰基)甲氧] 亚氨]-乙酸苯并噻唑硫酯为起始原料经酰胺化、水解反应得目标化合物。结果 目标化合物经红外光谱和核磁共振氢谱确证化 学结构，总收率80%，纯度99.2%。结论 该制备过程操作简单，收率高，易于实现工业化。 关键词：头孢克肟；7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸；酰胺化；水解 中图分类号：R978.1+1 文献标识码：A Study on the synthesis of cefi xime Fu De-cai , Liu Li-ying, Li Zhi-wei and Xu Cheng-bo (College of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei Science and Technology University, Shijiazhuang 050018) Abstract Objective To improve the manufacturing process of cefi xime. Methods Cefi xime was synthesized by reaction of 7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid with 2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-[[(Z)- (tert-butoxy Carbonyl)methoxy]imino] acetic acid-2- S-mercap to benzothiazole ester via amidation and hydrolysis. Results The chemical structure of the target compound was cofi rmed by IR and 1H-NMR. The total yield was 80%, and purity was 99.2%(HPLC). Conclusion A more reasonable operational path for the manufacturing process of cefi xime was provided by this expriment. Key words Cefi xime; 7-amino-3-vinylcepalosperianic acid; Amidaton; Hydrolysis 头孢克肟(cefixime，1)化学名(6R，7R)-7-[[(2Z)- (2-氨基噻唑-4-基)[(羧基甲氧基)亚胺基]乙酰胺基]-3- 乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2- 羧酸，是第三代口服头孢菌类抗生素；具有抗菌谱 广、半衰期长、高效低毒等特点，是临床上广泛使 用的抗感染药物。头孢克肟具有与第三代头孢注射 剂同样的抗菌谱，可用于第三代头孢注射剂的转换 治疗。 文献报道1的合成路线主要有2条：1、以甲基 为侧链酸羧基保护基，经活化后与7-氨基-3-乙烯基 头孢烷酸经酰胺化、碱性水解脱除甲基保护基得到 1[1-4]；2、用叔丁基保护侧链酸的羧基，制备其活性 硫酯，再与7-AVCA酰胺化、酸性水解脱除叔丁基 制备1[5-8]。β-内酰胺环在碱性条件下易于水解，第一 条制备路线的水解操作过程需严格控制，否则会影 响1的收率和质量。笔者对第二条合成路线进行了探 索。参考文献[8]，以化合物2、3为原料经酰胺化反应 得头孢克肟叔丁酯(4)，然后用甲酸、甲磺酸水解叔 丁基得5，精制后制得1。并对文献合成工艺进行了 改进，在5的结晶过程中加入甲基叔丁基醚，5的收 率可提高到92.5%(文献报道的收率为78%)；精制5得 到1，总收率80%，含水量10.4%、纯度99.5%、 比旋 光度-80°，熔点219-221℃，灰分0.4%，产品质量达 到药典。反应方程式见图1。 文章编号：1001-8689（2010）05-0357-02 . 358 . 头孢克肟的合成工艺研究 付德才等 1 实验部分 1.1 主要的试剂和仪器 试剂 头孢克肟侧链酸活性硫酯(自制，含量 98.7%)，7-AVCA(山东鲁抗医药股份有限公司，含 量98.1%)，乙腈，三乙胺，乙酸乙酯，甲酸，甲磺 酸，氨水，氢氧化钠(均为AR)。 仪器 RT-3数字熔点仪，Varian500MHz核磁共 振仪，JJ-1100精密增力电动搅拌器，AP-300全自 动数字旋光仪，FTS-135型傅立叶红外光谱仪，LC- 10A高效液相色谱仪。 1.2 实验过程 1.2.1 头孢克肟叔丁酯(4) 在250mL四口瓶中加入乙酸乙酯100mL，搅拌 下加入2(5g，22.12mmoL)，三乙胺(6mL)，3(11.9g， 26.44mmol)和水(4mL)，于室温下搅拌至反应完全 (TLC监测)，约需16h。向反应瓶中加水100mL，用 4mol/L盐酸调pH至2.0-2.5，搅拌10min；分液，水 相用乙酸乙酯40mL萃取，合并有机相。有机相中加 入去离子水100mL，用20%氢氧化钠溶液调pH至7.0- 7.5，分液。水相中加入乙酸乙酯100mL ，用4mol/L 盐酸调pH 至2.0-2.5，分液，用乙酸乙酯40mL萃取水 相；合并有机相，减压浓缩近干，剩余物可直接用 于下一步反应。 1.2.2 头孢克肟甲磺酸盐复合物(5) 向上步所得物中加入乙腈70mL，搅拌30min 后，加入甲酸2.5mL、甲磺酸6mL，于30-35℃下搅 拌反应3h(TLC监测)，反应完全后，降温至-5℃； 加入甲基叔丁基醚70mL，保温搅拌2h，过滤，用 乙酸乙酯(10mL×2)洗涤，得化合物5，淡黄色结晶 性粉末12.3g，收率92.5%。IRv max (KBr)cm-1：3292, 1769, 1717, 1664, 1206; 1HNMR(500MHz, DMSO- d6)δ(ppm)：9.48(d,1H,-COOH), 7.28(d, 2H, -NH2), 6.94(s, Thiazole 5-H), 6.93(d, 1H, -CH=CH 2 ), 5.81(d, 1H, -CONH-CH-), 5.61(d, 1H, -CH=CHH), 5.23(d,1H, -CH=CHH), 5.11(d, 1H, 6-CH-), 4.73(s, 2H, -CH 2 -), 3.82(1H, -CH 2 -), 3.62～3.82（ABq,2H, -SCH 2 -）2.57 （s,3H, CH 3 SO 3 ）。 1.2.3 头孢克肟三水合物(1) 将化合物5(12.3g，18.55mmol)悬浮于100mL水 中，用4%氨水调pH至6.8-7.2，加入活性炭1g和保 险粉0.5g，室温下搅拌脱色1h。过滤，用10mL水洗 涤滤饼，与滤液合并；升温至30-35℃，用4N盐酸 调pH至2.0-2.5，继续搅拌1h，降温至0-5℃，慢速 搅拌2h，过滤，用水(20mL×2)洗涤滤饼，35℃真空 干燥，得目标化合物1，类白色结晶性粉末8.8g。 收率为86.5%，含水量10.4%，纯度99.5%(HPLC)， 旋光度-80°，熔点219-221℃，灰分0.4%。质量符 合药典要求。IRv max (KBr)cm-1：3206, 1771, 1669, 1386, 1051；1HNMR(500MHz, CDCl3-d6)δ(ppm)： N SH2N C N O C O OCMe3 S S NN S H2N O COOH N SH2N C N O C O C O C O H N N S COOH O N SH2N C N O C O OH C O H N N S COOH O 甲酸-甲磺酸 乙腈 三乙胺-水 乙酸乙酯 N SH2N C N O C O OH C O H N N S COOH O 3H2O 2 3 4 5 1 OCMe3 CH3SO3H H2O 图1 头孢克肟的合成 Fig. 1 The synthetic route of cefi xime （下转387页） . 387 .中国抗生素杂志2010年5月第35卷第5期 spectrumβ-lactamase CTX-M-15 and of its structurally related β-lactamase CTX-M-3[J].J Antimicrob Chemother, 2002, 50(6):1031-1034. 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